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Para otros usos, ver adyuvante .

En inmunología , un adyuvante es una sustancia que aumenta y / o modula la respuesta inmune a una vacuna . [1] La palabra "adyuvante" proviene de la palabra latina adiuvare , que significa ayudar o ayudar. "Un adyuvante inmunológico se define como cualquier sustancia que actúa para acelerar, prolongar o mejorar las respuestas inmunitarias específicas de antígeno cuando se usa en combinación con antígenos específicos de la vacuna ". [2]

En los primeros días de la fabricación de la vacuna, se asumió correctamente que las variaciones significativas en la eficacia de diferentes lotes de la misma vacuna estaban causadas por la contaminación de los recipientes de reacción. Sin embargo, pronto se descubrió que una limpieza más escrupulosa en realidad parecía reducir la eficacia de las vacunas, y algunos contaminantes en realidad mejoraban la respuesta inmunitaria.

Hay muchos adyuvantes conocidos de uso generalizado, que incluyen sales, aceites y virosomas de aluminio . [3]

Resumen [ editar ]

Los adyuvantes en inmunología se utilizan a menudo para modificar o aumentar los efectos de una vacuna estimulando el sistema inmunológico para que responda a la vacuna de forma más vigorosa y proporcionando así una mayor inmunidad a una enfermedad en particular . Los adyuvantes realizan esta tarea imitando conjuntos específicos de moléculas conservadas evolutivamente , los llamados patrones moleculares asociados a patógenos , que incluyen liposomas , lipopolisacáridos , jaulas moleculares para antígenos , componentes de las paredes celulares bacterianas y ácidos nucleicos endocitosados como el ARN bicatenario., ARN bicatenario , ADN monocatenario y ADN que contiene dinucleótidos CpG no metilado . [4] Debido a que los sistemas inmunes han evolucionado para reconocer estos restos antigénicos específicos , la presencia de un adyuvante junto con la vacuna puede aumentar en gran medida la respuesta inmune innata al antígeno al aumentar las actividades de las células dendríticas , linfocitos y macrófagos al imitar un Infección natural . [5] [6]

Tipos [ editar ]

  • Compuestos inorgánicos: alumbre de potasio , hidróxido de aluminio , fosfato de aluminio , [7] hidróxido de fosfato de calcio
  • Aceites: aceite de parafina , [7] propóleo (solo en estudios preclínicos ), [8] Adyuvante 65 (basado en aceite de maní . [9] Adyuvante 65 se probó en vacunas contra la influenza en la década de 1970, pero nunca se comercializó. [10] )
  • Productos bacterianos: bacterias muertas de la especie Bordetella pertussis , Mycobacterium bovis , [ cita requerida ] toxoides [7]
  • Saponinas vegetales de Quillaja (ver Quil A ), [7] soja , Polygala senega
  • Citocinas: IL-1 , IL-2 , IL-12
  • Combinaciones: adyuvante completo de Freund, adyuvante incompleto de Freund [7]
  • Otras sustancias orgánicas: escualeno [7]

Adyuvantes inorgánicos [ editar ]

Sales de aluminio [ editar ]

Hay muchos adyuvantes, algunos de los cuales son inorgánicos , que tienen el potencial de aumentar la inmunogenicidad . [11] [12] El alumbre fue la primera sal de aluminio utilizada para este propósito, pero ha sido reemplazada casi por completo por hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio para las vacunas comerciales. [13] Las sales de aluminio son los adyuvantes más utilizados en las vacunas humanas. Su actividad adyuvante se describió en 1926. [14]

El mecanismo preciso de las sales de aluminio sigue sin estar claro, pero se han obtenido algunos conocimientos. Anteriormente se pensaba que funcionaban como sistemas de administración al generar depósitos que atrapan los antígenos en el lugar de la inyección, proporcionando una liberación lenta que continúa estimulando el sistema inmunológico. [15] Sin embargo, los estudios han demostrado que la extirpación quirúrgica de estos depósitos no tuvo ningún impacto en la magnitud de la respuesta de IgG1 . [dieciséis]

El alumbre puede hacer que las células dendríticas y otras células inmunitarias secreten interleucina 1 beta (IL-1β), una señal inmunitaria que promueve la producción de anticuerpos. El alumbre se adhiere a la membrana plasmática de la célula y reordena ciertos lípidos allí. Estimuladas a la acción, las células dendríticas recogen el antígeno y se apresuran a los ganglios linfáticos, donde se adhieren firmemente a una célula T auxiliar.y presumiblemente inducir una respuesta inmune. Un segundo mecanismo depende de que el alumbre mate a las células inmunitarias en el lugar de la inyección, aunque los investigadores no están seguros de cómo el alumbre destruye estas células. Se ha especulado que las células moribundas liberan ADN que sirve como alarma inmunológica. Algunos estudios encontraron que el ADN de las células que mueren les hace adherirse más fuertemente a las células T auxiliares que finalmente conduce a un aumento de la liberación de anticuerpos por las células B . Independientemente del mecanismo, el alumbre no es un adyuvante perfecto porque no funciona con todos los antígenos (por ejemplo, malaria y tuberculosis). [17]

Adyuvantes orgánicos [ editar ]

El adyuvante completo de Freund es una solución de Mycobacterium tuberculosis inactivado en aceite mineral desarrollado en 1930. No es lo suficientemente seguro para uso humano. Una versión sin las bacterias, que es solo aceite en agua, se conoce como adyuvante incompleto de Freund. Ayuda a las vacunas a liberar antígenos durante más tiempo. A pesar de los efectos secundarios, su beneficio potencial ha dado lugar a algunos ensayos clínicos. [14]

El escualeno es un compuesto orgánico de origen natural que se utiliza en vacunas para humanos y animales. El escualeno es un aceite, formado por átomos de carbono e hidrógeno, producido por las plantas y está presente en muchos alimentos. El escualeno también es producido por el hígado humano como precursor del colesterol y está presente en el sebo humano . [18] MF59 es una emulsión de aceite en agua de adyuvante de escualeno que se utiliza en algunas vacunas humanas. Se han administrado más de 22 millones de dosis de una vacuna con escualeno sin problemas de seguridad. [19] AS03 es otro adyuvante que contiene escualeno. [20]

El extracto vegetal QS-21 es un liposoma compuesto por saponinas vegetales de Quillaja saponaria , el árbol de la corteza del jabón. [21] Es parte de la vacuna Shingrix aprobada en 2017. [22]

El monofosforil lípido A (MPL), una versión desintoxicada del lipopolisacárido de Salmonella minnesota , interactúa con el receptor TLR4 para mejorar la respuesta inmunitaria. También es parte de la vacuna Shingrix. [22] [14]

Respuesta inmune adaptativa [ editar ]

Para comprender los vínculos entre la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa para ayudar a fundamentar una función adyuvante en la mejora de la respuesta inmune adaptativa al antígeno específico de una vacuna, se deben considerar los siguientes puntos:

  • Las células de respuesta inmune innata, como las células dendríticas, engullen a los patógenos a través de un proceso llamado fagocitosis .
  • Las células dendríticas luego migran a los ganglios linfáticos donde las células T (células inmunitarias adaptativas) esperan señales para desencadenar su activación. [23]
  • En los ganglios linfáticos, las células dentríticas trituran el patógeno engullido y luego expresan los recortes de patógenos como antígeno en la superficie celular acoplándolos a un receptor especial conocido como complejo principal de histocompatibilidad .
  • Las células T pueden reconocer estos recortes y experimentar una transformación celular que da como resultado su propia activación. [24]
  • Las células T γδ poseen características tanto de la respuesta inmunitaria innata como de la adaptativa.
  • Los macrófagos también pueden activar las células T en un enfoque similar (pero no lo hacen de forma natural).

Este proceso llevado a cabo tanto por las células dendríticas como por los macrófagos se denomina presentación de antígeno y representa un vínculo físico entre las respuestas inmunes innatas y adaptativas.

Tras la activación, los mastocitos liberan heparina e histamina para aumentar eficazmente el tráfico y sellar el sitio de infección para permitir que las células inmunes de ambos sistemas limpien el área de patógenos. Además, los mastocitos también liberan quimiocinas que dan como resultado la quimiotaxis positiva de otras células inmunes de las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas al área infectada. [25] [26]

Debido a la variedad de mecanismos y vínculos entre la respuesta inmune innata y adaptativa, una respuesta inmune innata mejorada con adyuvantes da como resultado una respuesta inmune adaptativa mejorada. Específicamente, los adyuvantes pueden ejercer sus efectos potenciadores del sistema inmunológico de acuerdo con cinco actividades inmuno-funcionales. [27]

  • En primer lugar, los adyuvantes pueden ayudar en la translocación de antígenos a los ganglios linfáticos , donde pueden ser reconocidos por células T . En última instancia, esto conducirá a una mayor actividad de las células T que dará como resultado una mayor eliminación de patógenos en todo el organismo .
  • En segundo lugar, los adyuvantes pueden proporcionar protección física a los antígenos, lo que otorga al antígeno una liberación prolongada. Esto significa que el organismo estará expuesto al antígeno durante más tiempo, lo que hará que el sistema inmunológico sea más robusto, ya que utiliza el tiempo adicional regulando positivamente la producción de células B y T necesarias para una mayor memoria inmunológica en la respuesta inmune adaptativa.
  • En tercer lugar, los adyuvantes pueden ayudar a aumentar la capacidad de provocar reacciones locales en el lugar de la inyección (durante la vacunación), induciendo una mayor liberación de señales de peligro por las células liberadoras de quimiocinas , como las células T auxiliares y los mastocitos .
  • En cuarto lugar, pueden inducir la liberación de citocinas inflamatorias que ayudan no solo a reclutar células B y T en los sitios de infección, sino también a aumentar los eventos transcripcionales que conducen a un aumento neto de las células inmunitarias en su conjunto.
  • Finalmente, se cree que los adyuvantes aumentan la respuesta inmune innata al antígeno al interactuar con los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en o dentro de las células accesorias.

Receptores de peaje [ editar ]

La capacidad del sistema inmune para reconocer moléculas que son compartidos ampliamente por patógenos es, en parte, debido a la presencia de receptores inmunes llamado receptores toll-like (TLRs) que se expresan en las membranas de leucocitos , incluyendo células dendríticas , macrófagos , naturales células asesinas , células de la inmunidad adaptativa (linfocitos T y B) y células no inmunes ( epiteliales y células endoteliales , y fibroblastos ). [28]

La unión de ligandos  , ya sea en forma de adyuvante utilizado en las vacunas o en forma de restos invasivos durante tiempos de infección natural, TLR marca los eventos moleculares clave que finalmente conducen a respuestas inmunes innatas y al desarrollo de inmunidad adquirida específica de antígeno. [29] [30]

A partir de 2016, varios ligandos de TLR estaban en desarrollo clínico o se estaban probando en modelos animales como posibles adyuvantes. [31]

Complicaciones médicas [ editar ]

Humanos [ editar ]

Las sales de aluminio utilizadas en muchas vacunas humanas son consideradas seguras por la Administración de Alimentos y Medicamentos , [32] Aunque hay estudios que sugieren el papel del aluminio, especialmente los complejos antígeno-aluminio altamente biodisponibles inyectados cuando se usan como adyuvantes, en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer , [33 ] la mayoría de los investigadores no apoyan una conexión causal con el aluminio. [34] Los adyuvantes pueden hacer que las vacunas sean demasiado reactogénicas , lo que a menudo conduce a fiebre . A menudo, este es un resultado esperado después de la vacunación y generalmente se controla en bebés con medicamentos de venta libre si es necesario.

Se observó un mayor número de casos de narcolepsia (un trastorno crónico del sueño) en niños y adolescentes en los países escandinavos y otros países europeos después de las vacunas para hacer frente a la pandemia de “gripe porcina” H1N1 en 2009 . La narcolepsia se ha asociado previamente con HLA -subtipo DQB1 * 602, lo que ha llevado a la predicción de que es un proceso autoinmune. Después de una serie de investigaciones epidemiológicas, los investigadores encontraron que la mayor incidencia se correlacionó con el uso de la vacuna contra la influenza con adyuvante AS03 ( Pandemrix ). Las personas vacunadas con Pandemrix tienen un riesgo casi doce veces mayor de desarrollar la enfermedad. [35] [36]El adyuvante de la vacuna contenía vitamina E que no era más que la ingesta dietética normal de un día. La vitamina E aumenta los fragmentos específicos de hipocretina que se unen a DQB1 * 602 en experimentos de cultivo celular, lo que lleva a la hipótesis de que puede surgir autoinmunidad en individuos genéticamente susceptibles, [37] pero no hay datos clínicos que apoyen esta hipótesis. El tercer ingrediente AS03 es polisorbato 80 . [20] El polisorbato  80 también se encuentra en las vacunas COVID-19 de Oxford-AstraZeneca y Johnson & Johnson . [38] [39]

Animales [ editar ]

Los adyuvantes de aluminio han causado la muerte de las neuronas motoras en ratones [40] cuando se inyectan directamente en la columna en la nuca, y se ha informado que las suspensiones de aceite y agua aumentan el riesgo de enfermedad autoinmune en ratones. [41] El escualeno ha causado artritis reumatoide en ratas que ya son propensas a la artritis. [42]

En los gatos, el sarcoma asociado a la vacuna (EVA) se presenta a una tasa de 1 a 10 por cada diez mil inyecciones. En 1993, se estableció una relación causal entre VAS y la administración de vacunas antirrábicas y FeLV con adyuvante de aluminio a través de métodos epidemiológicos , y en 1996 se formó el Grupo de trabajo sobre sarcoma felino asociado a vacunas para abordar el problema. [43] Sin embargo, la evidencia entra en conflicto sobre si los tipos de vacunas, los fabricantes o los factores se han asociado con los sarcomas. [44]

Controversia [ editar ]

Señalización TLR [ editar ]

A partir de 2006 , la premisa de que la señalización de TLR actúa como el nodo clave en las respuestas inflamatorias mediadas por antígenos ha sido cuestionada ya que los investigadores han observado respuestas inflamatorias mediadas por antígenos en leucocitos en ausencia de señalización de TLR. [4] [45] Un investigador descubrió que en ausencia de MyD88 y Trif ( proteínas adaptadoras esenciales en la señalización de TLR), aún podían inducir respuestas inflamatorias, aumentar la activación de las células T y generar una mayor abundancia de células B utilizando adyuvantes convencionales ( alum, Adyuvante completo de Freund, adyuvante incompleto de Freund y dicorinomicolato de monofosforil-lípido A / trehalosa ( adyuvante de Ribi )). [4]

Estas observaciones sugieren que aunque la activación de TLR puede conducir a aumentos en las respuestas de anticuerpos, la activación de TLR no es necesaria para inducir respuestas innatas y adaptativas mejoradas a los antígenos.

La investigación de los mecanismos que subyacen a la señalización de TLR ha sido importante para comprender por qué los adyuvantes utilizados durante las vacunaciones son tan importantes para aumentar las respuestas inmunitarias adaptativas a antígenos específicos . Sin embargo, con el conocimiento de que la activación de TLR no es necesaria para los efectos de mejora inmunológica causados ​​por los adyuvantes comunes, podemos concluir que existen, con toda probabilidad, otros receptores además de los TLR que aún no se han caracterizado, lo que abre la puerta a futuras investigaciones. .

Seguridad [ editar ]

Los informes posteriores a la primera Guerra del Golfo relacionaron los adyuvantes de la vacuna contra el ántrax [46] con el síndrome de la Guerra del Golfo en las tropas estadounidenses y británicas. [47] El Departamento de Defensa de Estados Unidos negó rotundamente las afirmaciones.

Al discutir la seguridad del escualeno como adyuvante en 2006, la Organización Mundial de la Salud declaró que "será necesario realizar un seguimiento para detectar cualquier evento adverso relacionado con la vacuna". [48] La OMS no ha publicado ningún seguimiento de este tipo.

Posteriormente, el Centro Nacional Estadounidense de Información Biotecnológica publicó un artículo en el que analizaba la seguridad comparativa de los adyuvantes de vacunas que afirmaba que "el mayor desafío restante en el campo de los adyuvantes es descifrar la posible relación entre los adyuvantes y las reacciones adversas raras de las vacunas, como la narcolepsia, macrofágicas miofascitis o enfermedad de Alzheimer ". [49]

En 2011, el inmunólogo israelí Yehuda Shoenfeld planteó la hipótesis de que los adyuvantes podrían inducir cualquiera de varios síntomas autoinmunitarios / inflamatorios en una pequeña minoría de individuos. La proposición sigue sin probarse.

Ver también [ editar ]

  • Beta glucano
  • Inmunomodulador
  • Inmunoestimulante
  • Adyuvante farmacéutico

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Terapia adyuvante
  • Investigación animal
  • Base de datos de Vaxjo