INK4
INK4 es una familia de inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CKI). Los miembros de esta familia ( p16 INK4a , p15 INK4b , p18 INK4c , p19 INK4d ) son inhibidores de CDK4 (de ahí su nombre IN hibidores de CD K4 ) y de CDK6 . La otra familia de CKI, las proteínas CIP / KIP, son capaces de inhibir todas las CDK.. La expresión forzada de las proteínas INK4 puede conducir a la detención de G1 al promover la redistribución de las proteínas Cip / Kip y bloquear la actividad de la ciclina E-CDK2. En el ciclo de las células, hay una reordenación de proteínas Cip / Kip entre CDK4 / 5 y CDK2 a medida que las células progresan a través de G1. [1] Su función, la inhibición de CDK4 / 6, es bloquear la progresión del ciclo celular más allá del punto de restricción G 1 . [2] Además, las proteínas INK4 desempeñan funciones en la senescencia celular , la apoptosis y la reparación del ADN . [3]
Las proteínas INK4 son muy similares en términos de estructura y función, con hasta un 85% de similitud de aminoácidos. [1] Contienen múltiples repeticiones de ankyrin . [3]
El locus INK4a / ARF / INK4b codifica tres genes (p15INK4b, ARF y p16INK4a) en un tramo de 35 kilobase del genoma humano. P15INK4b tiene un marco de lectura diferente que está físicamente separado de p16INK4a y ARF. P16INK4a y ARF tienen diferentes primeros exones que se empalman en el mismo segundo y tercer exón. Si bien esos segundo y tercer exones son compartidos por p16INK4a y ARF, las proteínas están codificadas en diferentes marcos de lectura, lo que significa que p16INK4a y ARF no son isoformas, ni comparten ninguna homología de aminoácidos. [1]
Se encontró que los polimorfismos del homólogo p15INK4b / p16INK4a se segregaban con la susceptibilidad al melanoma en el Xiphophorus, lo que indica que las proteínas INK4 han estado involucradas en la supresión tumoral durante más de 350 millones de años. Además, el antiguo sistema basado en INK4 se ha visto reforzado por la evolución de la reciente incorporación de la respuesta anticancerígena basada en ARF. [1]
Las proteínas INK4 son inhibidores del ciclo celular. Cuando se unen a CDK4 y CDK6, inducen un cambio alostérico que conduce a la formación de complejos CDK-INK4 en lugar de complejos CDK-ciclina. Esto conduce a una inhibición de la fosforilación del retinoblastoma (Rb) aguas abajo. Por tanto, la expresión de p15INK4b o p16INK4A mantiene hipofosforiladas las proteínas de la familia Rb. Esto permite que el Rb hipofosforilado reprima la transcripción de genes de la fase S que provocan la detención del ciclo celular en la fase G1. [5]
P16 se forma a partir de cuatro motivos de repetición de anquirina (AR) que exhiben una conformación de hélice-vuelta-hélice, excepto que la primera hélice en el segundo AR consta de cuatro residuos. [6] La regulación de P16 implica el control epigenético y múltiples factores de transcripción. PRC1, PRC2, YY1 e Id1 desempeñan un papel en la supresión de la expresión de p16INK4A y los factores de transcripción CTCF, Sp1 y ET activan la transcripción de p16INK4A. [7] En experimentos de knockout, se encontró que los ratones que carecían solo de p16INK4a eran más propensos a los cánceres espontáneos. Se descubrió que los ratones que carecen de p16INK4a y ARF son incluso más propensos a los tumores que los ratones que carecen solo de p16INK4a. [1]
