La interleucina-23 es una citocina heterodimérica compuesta por una subunidad IL12B ( IL-12p40 ) (que se comparte con IL12 ) y la subunidad IL23A ( IL-23p19 ). [1] IL-23 es parte de la familia de citocinas IL-12. [2] Se ha identificado un receptor funcional para IL-23 (el receptor de IL-23 ) y está compuesto por IL-12R β1 e IL-23R . [3] La adnectina-2 se une a IL-23 y compite con IL-23 / IL-23R. [4]El ARNm de IL-23R tiene una longitud de 2,8 kB e incluye 12 exones. La proteína traducida contiene 629 aminoácidos, que es una proteína de penetración de tipo I que incluye péptido señal, un dominio similar a fibronectina III N-terminal y una parte intracelular contiene 3 dominios potenciales de fosforilación de tirosina. [5] Hay 24 variantes de empalme de IL-23R en linfocitos activados por mitógenos. [6] IL-23R tiene algunos polimorfismos de un solo nucleótido en el dominio de unión a IL-23, por lo que puede haber diferencias en la activación de Th17. [7]También existe una variante de IL-23R que tiene una parte extracelular y se conoce como IL-23R soluble. Esta forma puede competir con la forma de membrana para unirse a IL-23 y puede haber diferencias en la activación de la respuesta inmune Th17 y la regulación de la inflamación y la función inmune. [8]
IL12B | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | IL12B | |||||
Alt. simbolos | CLMF2, NKSF2, p40 | |||||
Gen NCBI | 3593 | |||||
HGNC | 5970 | |||||
OMIM | 161561 | |||||
PDB | 1F42 | |||||
RefSeq | NM_002187 | |||||
UniProt | P29460 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 5 q31.1-33.1 | |||||
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interleucina 23, subunidad alfa p19 | |
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Identificadores | |
Símbolo | IL23A |
Gen NCBI | 51561 |
HGNC | 15488 |
RefSeq | NM_016584 |
Otros datos | |
Lugar | Chr. 12 q13.13 |
Descubrimiento
La IL-23 fue descrita por primera vez por Robert Kastelein y sus colegas en el instituto de investigación DNAX utilizando una combinación de enfoques de inmunología computacional , bioquímica y celular . [1]
Función
IL-23 es una citocina inflamatoria . Se ha demostrado que la IL-23 es una citoquina clave para el mantenimiento y la expansión de Th17 . Th17 están polarizados por IL-6 y TGF-β que activan el factor de transcripción Th17 RORγt . IL-23 estabiliza RORγt y, por lo tanto, permite que Th17 funcione correctamente y libere sus citocinas efectoras como IL-17 , IL-21 , IL-22 y GM-CSF que median la protección contra parásitos extracelulares (hongos y bacterias) y participan en la inmunidad de barrera. . [9] Se describieron efectos similares a los que tiene la IL-23 en las células Th17 en las células linfoides innatas de tipo 3 que secretan activamente citocinas Th17 tras la estimulación de IL-23. [10] Las células NK también expresan el receptor de IL-23. Responden con una mayor secreción de IFN-γ y una mayor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos . IL-23 también induce la proliferación de células T de memoria CD4 (no células vírgenes). [11] Junto con los efectos proinflamatorios mencionados, la IL-23 promueve la angiogénesis . [12]
La IL-23 es secretada principalmente por células dendríticas activadas , macrófagos o monocitos . Las células linfoides innatas y también las células T gamma delta también producen IL-23. [2] Las células B producen IL-23 a través de la señalización BCR. [13] La secreción es estimulada por un estímulo antigénico reconocido por un receptor de reconocimiento de patrones . [14] El desequilibrio y aumento de IL-23 se asocia con enfermedades autoinmunes y cancerosas . Por tanto, es un objetivo de la investigación terapéutica. [9] La IL-23 expresada por las células dendríticas es además inducida por la linfopoyetina del estroma tímico, una citocina proalérgica expresada por los queratinocitos que se encuentra elevada en las lesiones psoriásicas. Por lo tanto, la inhibición de esta citocina puede ser una opción terapéutica potencial para los pacientes con psoriasis al disminuir la activación de las células dendríticas y, por lo tanto, la reducción de IL-23. [15] Las células dendríticas dérmicas están en contacto con neuronas nociceptivas y si se cancelan farmacológicamente, no habrá células dendríticas para producir IL-23. Si no hay IL-23, tampoco habrá células inflamatorias en la piel de los pacientes psoriásicos. [16] La IL-23 también se eleva durante la meningitis bacteriana. Esta producción produce desregulación e inflamación epiteliales. [17]
Antes del descubrimiento de IL-23, se había propuesto que IL-12 representaba un mediador clave de la inflamación en modelos de inflamación en ratones. [18] Sin embargo, muchos estudios destinados a evaluar el papel de IL-12 habían bloqueado la actividad de IL-12p40 y, por lo tanto, no eran tan específicos como se pensaba. Los estudios que bloquearon la función de IL-12p35 no produjeron los mismos resultados que los que se dirigían a IL-12p40 como se esperaría si ambas subunidades formaran parte de IL-12 solamente. [19] También los macrófagos derivados de monocitos estimulados por Mycobacterium avium subespecie paratuberculosis son uno de los contribuyentes de IL-23. Las vacas con enfermedad de Johne tenían IL-23 elevada. [20]
El descubrimiento de un socio de unión potencial adicional para IL-12p40 condujo a una reevaluación de este papel para IL-12. Los estudios seminales en encefalomielitis autoinmune experimental , un modelo de ratón de esclerosis múltiple , mostraron que la IL-23 era responsable de la inflamación observada, no la IL-12 como se pensaba anteriormente. [21] Posteriormente, se demostró que la IL-23 facilita el desarrollo de la inflamación en muchos otros modelos de patología inmunitaria en los que la IL-12 se había implicado previamente, incluidos modelos de artritis , [22] inflamación intestinal, [23] [24] [25] y psoriasis . [26] Las concentraciones bajas de IL-23 apoyan el crecimiento de tumores pulmonares y las concentraciones altas de IL-23 inhiben la proliferación de células cancerosas de pulmón. [27] Se identificaron IL-23 e IL-23R en el suero de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y pueden ser un marcador sérico de pronóstico potencial. [28] La IL-23 también puede hacer la progresión de enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis, hipertensión, disección aórtica, hipertrofia cardíaca, infarto de miocardio y lesión cardíaca aguda.
Anticuerpos monoclonales - medicamentos
La IL-23 es una de las dianas terapéuticas para tratar las enfermedades inflamatorias. [4] Ustekinumab , un anticuerpo monoclonal dirigido contra esta citocina, se usa clínicamente para tratar ciertas afecciones autoinmunes. [29] Guselkumab también es un anticuerpo monoclonal contra IL-23. El bloqueo de IL-23 puede retardar la manifestación clínica de la psoriasis que afecta indirectamente la respuesta inmune Th17 y la producción de IL-17. [30] Se informó que el ixekizumab, un antagonista de IL-17A, tiene un inicio de acción más rápido en el tratamiento de la psoriasis que guselkumab, tildrakizumab o riskankizumab, que son inhibidores de la subunidad p19 de IL-23. [31] Sin embargo, se ha demostrado que risankizumab tiene los mejores resultados de tratamiento para la psoriasis en comparación con otros inhibidores de IL-23. [32]
Señalización
El heterodímero de IL-23 se une al complejo receptor: la subunidad p19 se une a IL-23R mientras que la subunidad p40 se une a IL-12RB1, lo que conduce al reclutamiento de las quinasas Janus quinasa 2 y tirosina quinasa 2 . Janus quinasa 2 y tirosina quinasa 2 transducen la señal y fosforilan STAT3 y STAT4 . Las STAT dimerizan y activan la transcripción de genes diana en el núcleo. STAT3 es responsable de los atributos clave del desarrollo de Th17 , como la expresión de RORγt o la transcripción de las citocinas Th17 . [9] En el cerebro, IL-23 es capaz de activar las células γδT para sobreexpresar IL-17, lo que contribuye a la respuesta inflamatoria y, por lo tanto, juega un papel clave en la lesión cerebral secundaria después de una hemorragia intracerebral espontánea. [33]
Referencias
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