Las proteasas intramembrana ( IMP ), también conocidas como proteasas de escisión intramembrana ( I-CLiP ), son enzimas que tienen la propiedad de escindir dominios transmembrana de proteínas integrales de membrana . [1] [2] [3] Todas las proteasas intramembrana conocidas son en sí mismas proteínas integrales de membrana con múltiples dominios transmembrana, y tienen sus sitios activos enterrados dentro de la bicapa lipídica de las membranas celulares . [4] Las proteasas intramembrana son responsables de la escisión proteolítica en el proceso de señalización celular conocido comoproteólisis intramembrana regulada (RIP). [1] [5]
Las proteasas intramembrana no están relacionadas evolutivamente con las proteasas solubles clásicas , habiendo desarrollado sus sitios catalíticos por evolución convergente . [6] [7] [8]
Aunque solo se han descubierto recientemente, las proteasas intramembrana son de gran interés para la investigación debido a sus principales funciones biológicas y su relevancia para las enfermedades humanas. [5]
Clasificación
Hay cuatro grupos de proteasas intramembrana, que se distinguen por su mecanismo catalítico : [5]
- Metaloproteasas : proteasa de sitio 2 (S2P) y proteasas similares a S2P [9]
- Aspartil proteasas : este grupo incluye la presenilina , la subunidad activa de la gamma secretasa [10] [11] y las peptidasas de péptido señal (SPP) y proteasas similares a SPP, que están relacionadas lejanamente con la presenilina pero tienen una orientación de membrana opuesta [12] [13]
- Serina proteasas : proteasas romboides [14]
- Glutamil proteasas : solo se conoce un ejemplo, Rce1 . [15] [16]
Estructura
Las proteasas intramembrana son proteínas integrales de membrana que son proteínas transmembrana politópicas con múltiples hélices transmembrana . [5] [17] Sus sitios activos se encuentran dentro de las hélices transmembrana y forman un ambiente acuoso dentro de la bicapa lipídica hidrofóbica . Se cree que la mayoría de las proteasas intramembrana funcionan como monómeros, con la notable excepción de la presenilina, que sólo es activa en el complejo proteico gamma-secretasa . [17]
Los ejemplos de los cuatro grupos de proteasas intramembrana se han caracterizado estructuralmente mediante cristalografía de rayos X o microscopía crioelectrónica . [17]
Actividad enzimatica
Tres de los cuatro grupos de proteasas intramembrana escinden sus sustratos dentro de los dominios transmembrana y el enlace escindible se encuentra dentro de la membrana. El grupo restante, las glutamil proteasas Rce1 , escinde el extremo C-terminal de las proteínas CAAX . [17] La cinética de las proteasas intramembrana es generalmente más lenta que la de las proteasas solubles. [18] [19] La especificidad del sustrato no se comprende bien y varía significativamente entre las enzimas, siendo el complejo gamma-secretasa conocido en particular por la promiscuidad del sustrato. [18] [20] Se ha informado que tanto la proteasa romboide como la gamma-secretasa tienen un mecanismo de reconocimiento de sustrato inusual al distinguir sustratos de los no sustratos solo después de formar un complejo proteico , lo que da lugar a su cinética enzimática lenta. [19]
Distribución
Las proteasas intramembrana se encuentran en todos los dominios de la vida y los cuatro grupos están ampliamente distribuidos. [5] En eucariotas , todos los orgánulos unidos a la membrana, excepto los peroxisomas, tienen al menos una proteasa intramembrana. [5]
Descubrimiento
Aunque las proteasas solubles se encuentran entre las primeras y mejor caracterizadas enzimas, las proteasas intramembrana se descubrieron relativamente recientemente. [21] [18] La proteólisis intramembrana fue propuesta en la década de 1990 por investigadores que estudiaban la enfermedad de Alzheimer , como Dennis Selkoe , como un posible mecanismo para el procesamiento de la proteína precursora amiloide . [22] La posibilidad de que la hidrólisis se produzca dentro de la membrana hidrófoba fue inicialmente controvertida. [21] [18] La primera proteasa intramembrana que se identificó experimentalmente fue la proteasa del sitio 2 en 1997. [9]
Referencias
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