Las presenilinas son una familia de proteínas transmembrana de múltiples pasadas relacionadas que constituyen las subunidades catalíticas del complejo proteico proteasa intramembrana gamma-secretasa . Ellos fueron identificados por primera vez en las pantallas de las mutaciones que causan las formas de aparición temprana de familiar de la enfermedad de Alzheimer por Peter St George-Hyslop en el Centro de Investigación en Enfermedades Neurodegenerativas en la Universidad de Toronto , y ahora también en la Universidad de Cambridge . [2] Los vertebrados tienen dos genes de presenilina , llamados PSEN1 (ubicados en cromosoma 14 en humanos) que codifica presenilina 1 (PS-1) y PSEN2 (en el cromosoma 1 en humanos) que codifica presenilina 2 (PS-2). [3] Ambos genes muestran conservación entre especies, con poca diferencia entre presenilinas de rata y humana. El gusano nematodo C. elegans tiene dos genes que se asemejan a las presenilinas y parecen ser funcionalmente similares, sel-12 y hop-1 . [4]
Presenilina | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Presenilina | |||||||
Pfam | PF01080 | |||||||
Clan pfam | CL0130 | |||||||
InterPro | IPR001108 | |||||||
MEROPS | A22 | |||||||
TCDB | 1.A.54 | |||||||
Superfamilia OPM | 244 | |||||||
Proteína OPM | 4hyg | |||||||
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presenilina 1 (enfermedad de Alzheimer 3) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PSEN1 | |||||
Alt. simbolos | AD3 | |||||
Gen NCBI | 5663 | |||||
HGNC | 9508 | |||||
OMIM | 104311 | |||||
RefSeq | NM_000021 | |||||
UniProt | P49768 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 3.4.23.- | |||||
Lugar | Chr. 14 q24.3 | |||||
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presenilina 2 (enfermedad de Alzheimer 4) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | PSEN2 | |||||
Alt. simbolos | AD4 | |||||
Gen NCBI | 5664 | |||||
HGNC | 9509 | |||||
OMIM | 600759 | |||||
RefSeq | NM_000447 | |||||
UniProt | P49810 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 3.4.23.- | |||||
Lugar | Chr. 1 q31-q42 | |||||
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Las presenilinas experimentan escisión en una región alfa helicoidal de uno de los bucles citoplasmáticos para producir un fragmento N-terminal grande y un fragmento C-terminal más pequeño que juntos forman parte de la proteína funcional. [5] La escisión de la presenilina 1 se puede prevenir mediante una mutación que causa la pérdida del exón 9 y da como resultado la pérdida de la función. Las presenilinas juegan un papel clave en la modulación del Ca 2+ intracelular involucrado en la liberación de neurotransmisores presinápticos y la inducción de potenciación a largo plazo . [6]
Estructura
Las presenilinas son proteínas transmembrana con nueve hélices alfa . Se han resuelto las estructuras del complejo de gamma secretasa ensamblado mediante microscopía crioelectrónica , lo que demuestra una flexibilidad conformacional significativa en la estructura de la subunidad de presenilina del complejo en respuesta a la unión del ligando o inhibidor. [7] [1] Las presenilinas se someten a un procesamiento proteolítico autocatalítico después de la expresión, escindiendo una región de bucle citoplasmático entre la sexta y la séptima hélices para producir un fragmento N-terminal grande y un fragmento C-terminal más pequeño . Los dos fragmentos permanecen en contacto entre sí en la proteína madura. Los dos residuos del sitio activo de aspartato catalítico necesarios para la actividad de la aspartil proteasa se encuentran en la sexta y séptima hélices. [8]
La estructura y topología de la membrana de las presenilinas fue originalmente controvertida cuando se descubrieron por primera vez. Se predijo que el gen PSEN1 contenía diez dominios transmembrana; Los modelos coincidieron en la topología esperada del fragmento N-terminal, pero se cuestionó la estructura del fragmento C-terminal. Un estudio de 2006 sugirió una topología transmembrana de nueve pasos con escisión y ensamblaje en el complejo gamma-secretasa antes de la inserción en la membrana plasmática . [9] Los estudios de RMN en solución del fragmento C-terminal mostraron tres hélices que probablemente atravesaran la membrana, [5] [10] mientras que los estudios de cristalografía de rayos X de un homólogo de arquea , [11] así como la microscopía crioelectrónica del complejo de gamma-secretasa humana, indica nueve hélices transmembrana. [7] [1]
Función
Catalítico
Las presenilinas son el componente catalítico de la proteasa intramembrana de gamma secretasa , un complejo proteico de cuatro miembros que consta de presenilina, nicastrina , APH-1 y PEN-2 . Tiene una gama muy amplia de sustratos para su actividad proteolítica . Sus sustratos son hélices transmembrana de un solo paso hidrófobas con regiones extracelulares relativamente pequeñas. [12] [13] Estos sustratos surgen después de la eliminación del ectodominio . [13] La gamma-secretasa procesa más de 100 proteínas integrales de membrana diferentes . [8] Los sustratos de gamma-secretasa mejor caracterizados son el receptor Notch y la proteína precursora amiloide (APP). [7] [13] El papel de las presenilinas en la vía de señalización Notch es importante en el desarrollo; [14] los ratones que tienen el gen PS1 anulado mueren temprano en el desarrollo debido a anomalías similares a las que se encuentran cuando se interrumpe la muesca. [15] En ratones knockout condicional donde la presenilina solo se inactiva después del desarrollo temprano, hay evidencia de que las presenilinas en su papel como componentes de gamma-secretasa son importantes en la supervivencia de las neuronas durante el envejecimiento. [14]
Existen variaciones sutiles y específicas de especie en las funciones de la presenilina-1 y la presenilina-2 en los complejos ensamblados de gamma-secretasa, y muchos estudios sugieren una función principal de la presenilina-1. [13] En los seres humanos, las dos presenilinas difieren en la localización subcelular y también pueden ser de tipo celular y tejido específico. [8]
No catalítico
Las presenilinas también tienen funciones no catalíticas adicionales en otros procesos de señalización celular, incluida la homeostasis del calcio , la acidificación lisosomal , la autofagia y el tráfico de proteínas . [16] [17] [18] El papel de las proteínas en la homeostasis del calcio en las neuronas ha sido un tema de interés. [19] La inactivación genética de presenilinas en las sinapsis del hipocampo ha demostrado que esto afecta selectivamente la potenciación a largo plazo causada por theta con la inactivación en presinapsis, pero no la postsinapsis que afecta la plasticidad a corto plazo y la facilitación sináptica. [6] La liberación de glutamato también se redujo en las terminales presinápticas por procesos que implican la modulación de la liberación intracelular de Ca 2+ . [6] Se ha sugerido que esto "representa un mecanismo convergente general que conduce a la neurodegeneración". [6]
Se han identificado y caracterizado homólogos en diversos organismos eucariotas, incluidos los organismos modelo Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans , plantas como Arabidopsis thaliana y Physcomitrella patens , y el moho del limo Dictyostelium discoideum . [17] [18] En estas funciones, se cree que las presenilinas desempeñan un papel como proteínas de andamiaje , consideradas probablemente como el papel ancestral de la familia de proteínas. [18]
Expresión y distribución
Ambas presenilinas humanas tienen una expresión generalizada en el cerebro . Las dos proteínas difieren en la localización subcelular , con PS1 expresada de manera más amplia y presente en la membrana celular , mientras que PS2 está presente principalmente en endosomas tardíos y lisosomas . [8] [20]
Asociación con la enfermedad de Alzheimer
La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer no son hereditarios. Sin embargo, hay un pequeño subconjunto de casos que tienen una edad de inicio más temprana y tienen un fuerte elemento genético. En pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer ( hereditaria autosómica dominante ), se pueden encontrar mutaciones en las proteínas presenilina (PSEN1; PSEN2) o la proteína precursora amiloide (APP). La mayoría de estos casos son portadores de genes de presenilina mutantes. Una parte importante del proceso de la enfermedad en la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de proteína beta amiloide (Aβ). Para formar Aβ, la APP debe ser cortada por dos enzimas , beta secretasas y gamma secretasa . La presenilina es el subcomponente de la gamma secretasa responsable del corte de la APP.
La gamma secretasa puede cortar la APP en varios puntos dentro de una pequeña región de la proteína, lo que da como resultado Aβ de varias longitudes. Las longitudes asociadas con la enfermedad de Alzheimer son de 40 y 42 aminoácidos. Es más probable que Aβ 42 se agregue para formar placas en el cerebro que Aβ 40. Las mutaciones de presenilina conducen a un aumento en la proporción de Aβ 42 producido en comparación con Aβ 40, aunque la cantidad total de Aβ producida permanece constante. [21] Esto puede deberse a varios efectos de las mutaciones sobre la gamma secretasa. [22]
Descubrimiento
Los genes de las presenilinas se descubrieron en 1995 mediante estudios de ligamiento utilizando mutaciones presentes en casos de enfermedad de Alzheimer familiar . [2] Casi al mismo tiempo, el homólogo de presenilina en Caenorhabditis elegans , sel-12 , fue identificado de forma independiente como un contribuyente a la señalización de Notch . [23] Aunque la función de los productos proteicos de estos genes no fue evidente de inmediato, quedó claro a partir de trabajos posteriores que las mutaciones estaban asociadas con proporciones más altas de Aβ 42 sobre el Aβ40 menos amiloidogénico. El papel de las presenilinas como componente catalítico del complejo de proteínas gamma secretasa se estableció a principios de la década de 2000. [24] [25]
Referencias
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enlaces externos
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: Presenilin 1 A22.001 , Presenilin 2 A22.002
- Red de Alzheimer de herencia dominante (DIAN)
- Registro ampliado de la red de Alzheimer de herencia dominante (DIAN)
- Presenilinas en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .