Las proteasas romboides son una familia de enzimas que existen en casi todas las especies. Son proteasas : cortan la cadena polipeptídica de otras proteínas. Esta escisión proteolítica es irreversible en las células y constituye un tipo importante de regulación celular. Aunque las proteasas son una de las clases de enzimas más antiguas y mejor estudiadas, los romboides pertenecen a un tipo descubierto mucho más recientemente: las proteasas intramembrana . Lo que es único acerca de las proteasas intramembrana es que sus sitios activos están enterrados en la bicapa lipídica de las membranas celulares y escinden otras proteínas transmembrana dentro de sudominios transmembrana . [2] Aproximadamente el 30% de todas las proteínas tienen dominios transmembrana, y su procesamiento regulado a menudo tiene importantes consecuencias biológicas. En consecuencia, los romboides regulan muchos procesos celulares importantes y pueden estar implicados en una amplia gama de enfermedades humanas.
Romboidal | ||||||||
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![]() Escherichia coli proteasa romboide GlpG en complejo con un inhibidor de beta-lactámicos (amarillo) unido alresiduocatalítico de serina . Desde PDB : 3ZMH . [1] | ||||||||
Identificadores | ||||||||
Símbolo | Romboidal | |||||||
Pfam | PF01694 | |||||||
Clan pfam | CL0207 | |||||||
InterPro | IPR002610 | |||||||
MEROPS | S54 | |||||||
SCOP2 | 144092 / SCOPe / SUPFAM | |||||||
Superfamilia OPM | 165 | |||||||
Proteína OPM | 2ic8 | |||||||
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Proteasas intramembrana
Los romboides son serina proteasas intramembrana . [3] [4] [5] [Fa 1] Los otros tipos de proteasa intramembrana son aspartil- y metalo-proteasas , respectivamente. Las presenilinas y la familia similar al péptido señal peptidasa , que son aspartil proteasas intramembrana, escinden sustratos que incluyen el receptor Notch y la proteína precursora amiloide , que está implicada en la enfermedad de Alzheimer . La familia de proteasas del sitio 2 , que son metaloproteasas intramembrana, regulan, entre otras cosas, la biosíntesis del colesterol y las respuestas al estrés en las bacterias . Las diferentes familias de proteasas intramembrana no están relacionadas evolutivamente ni mecánicamente, pero hay temas funcionales comunes claros que las vinculan. Los romboides son quizás la clase mejor caracterizada.
Historia
Los romboides fueron nombrados por primera vez por una mutación en la mosca de la fruta Drosophila , descubierta en una famosa pantalla genética que llevó a un premio Nobel para Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus . [6] En esa pantalla encontraron varios mutantes con fenotipos similares: esqueletos de cabeza embrionaria 'puntiagudos'. [Fa 2] Los nombraron a cada uno con un nombre puntiagudo, uno era romboide. Al principio, esto se notó porque una mutación interrumpió el desarrollo, [Fb 1] el análisis genético más tarde demostró que este grupo de genes eran miembros de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) , [7] [8] [Fa 2] [Fb 2] y ese romboide era necesario para generar la señal que activa el receptor de EGF. [9] [10] [Fa 2] La función molecular del romboide tardó un poco más en desentrañarse, pero una combinación de técnicas genéticas y moleculares llevó al descubrimiento de que Drosophila romboide [Fa 3] y otros miembros de la familia fueron los primeros conocidos serina proteasas intramembrana. [3]
Función
Los romboides se descubrieron por primera vez como proteasas que regulan la señalización del receptor de EGF en Drosophila . Al liberar el dominio extracelular del factor de crecimiento Spitz, de su precursor transmembrana, el romboide desencadena la señalización. [3] Desde entonces, se han propuesto muchas otras funciones biológicas importantes. [Fa 4] [11]
- Más tarde, se demostró que el Rhomboid-1 de Drosophilas regula el sueño, a través de una nueva función de un mecanismo ya descubierto. [Fa 5]
- Aunque menos establecido que en Drosophila , existe alguna evidencia de que los romboides pueden participar en la señalización del factor de crecimiento en mamíferos, incluidos los humanos. [12] [Fb 3] También han sido implicados en la señalización de efrina , [13] la escisión de la proteína anticoagulante trombomodulina [14] y la cicatrización de heridas . [15]
- Todos los eucariotas tienen un romboide mitocondrial . En la levadura, se ha demostrado que esto controla la función y la morfología mitocondrial regulando la fusión de la membrana a través de la escisión de una GTPasa similar a la dinamina llamada Mgm1p, el ortólogo de la OPA1 humana . [16] [17] En Drosophila , el romboide mitocondrial (Romboide-7) [Fb 4] también regula la fusión de la membrana mitocondrial. [18] Drosophila Opa1 y Rhomboid-7 parecen tener la misma relación que en la levadura. [Fa 6] También en los mamíferos, la función mitocondrial se altera en los mutantes de PARL , el romboide mitocondrial, pero el rango de funciones es más complejo. PARL regula la remodelación de las crestas mitocondriales , [19] está implicado en la muerte celular [19] y el metabolismo , [20] y hay cada vez más pruebas de un papel importante en la enfermedad de Parkinson ; [21] [22] [23]
- Los parásitos de Apicomplexan (incluido Plasmodium , el agente que causa la malaria , y Toxoplasma ) romboides se usan para reposicionar entre la unión a una célula diana y la entrada, [B 1] y la mayoría de las adhesinas producidas por micronemas [M 1] son liberadas de las micronemas por romboides . [B 2] [24] [25] [26] [27] [28] [29] Los romboides también se han relacionado con la patogenicidad de otros parásitos. [30] En Toxoplasma específicamente, algunas serpinas inhiben los romboides. [M 2]
- Un romboide en el Gram-negativas bacteria Providencia stuartii se requiere para la función de la maquinaria de doble arginina translocación de proteínas (TAT). [31]
- Los romboides controlan la señalización del receptor de EGF en Caenorhabditis elegans como en Drosophila . [Fa 7]
Estructura
Los romboides fueron las primeras proteasas intramembrana para las que se resolvió una estructura cristalina de alta resolución . [32] [33] [34] [35] [36] Estas estructuras confirmaron las predicciones de que los romboides tienen un núcleo de seis dominios transmembrana y que el sitio catalítico depende de una díada catalítica de serina e histidina. Las estructuras también explicaron cómo una reacción proteolítica, que requiere moléculas de agua, puede ocurrir en el ambiente hidrofóbico de una bicapa lipídica: uno de los misterios centrales de las proteasas intramembrana. [37] El sitio activo de la proteasa romboide se encuentra en una hendidura hidrófila, en principio accesible al agua de la solución a granel. [32] [33] [34] [35] [36] Sin embargo, se ha propuesto que podría haber un mecanismo auxiliar para facilitar el acceso de las moléculas de agua a la díada catalítica en la parte inferior del sitio activo para asegurar la eficiencia catalítica. [38]
El sitio activo de la proteasa romboide está protegido lateralmente de la bicapa lipídica por sus seis hélices transmembrana constituyentes, lo que sugiere que el acceso del sustrato al sitio activo del romboide está regulado. Un área de incertidumbre ha sido la ruta de acceso al sustrato . Se propuso inicialmente que los sustratos entraran entre los segmentos transmembrana (TMS) 1 y 3, [32] [35] pero la evidencia actual apoya firmemente un punto de acceso alternativo, entre los TMS 2 y 5. [33] [34] [36] [39] [40] Esta noción también está respaldada por el hecho de que las mutaciones en TMS 5 tienen solo un efecto marginal sobre la estabilidad termodinámica del romboide, a diferencia de otras regiones de la molécula. [41] Muy recientemente, la primera estructura de cocristal de una proteasa intramembrana [42] - la versión de Escherichia coli de la proteasa romboide GlpG [Fb 5] - y un péptido derivado del sustrato unido en el sitio activo [42] confirma y amplía este modelo de acceso al sustrato y proporciona implicaciones para el mecanismo de otras proteínas de la superfamilia romboide. [ cita requerida ] GlpG de E. coli es inusual por su baja afinidad de unión enzima / sustrato . [Fb 5] Sin embargo, los detalles de cómo un TMS de sustrato puede ser reconocido por romboide aún no están claros. Algunos autores proponen que el acceso al sustrato implica un gran movimiento de desplazamiento lateral de TMS 5 para abrir el núcleo del romboide. [33] [39] En cambio, otros informes sugieren que no se requiere un gran movimiento lateral de TMS 5, [43] y proponen que la superficie de TMS 2 y 5 sirve más bien como un "exosito intramembrana" que media en el reconocimiento del sustrato TMS. [42] [44] El ortólogo romboide en D. suzukii es Dsuz \ DS10_00004507. [45]
Especificidad enzimática
Los romboides no escinden todos los dominios transmembrana. De hecho, son muy específicos, con un número limitado de sustratos. La mayoría de los sustratos romboides naturales conocidos hasta ahora son proteínas de dominio transmembrana único de tipo 1, con sus extremos amino en el compartimento luminal / extracelular. Sin embargo, estudios recientes sugirieron que la proteína de membrana de tipo 2 (es decir, con topología opuesta: el extremo amino es citoplasmático), [46] o incluso las proteínas de membrana multipaso podrían actuar como sustratos romboides. [47] La especificidad de los romboides subyace en su capacidad para controlar funciones en una amplia gama de procesos biológicos y, a su vez, comprender qué hace que un dominio transmembrana particular se convierta en un sustrato romboide puede arrojar luz sobre la función romboide en diferentes contextos.
El trabajo inicial indicó que los romboides reconocen la inestabilidad de la hélice alfa transmembrana en el sitio de escisión como el principal determinante del sustrato. [48] Más recientemente, se ha encontrado que los sustratos romboides se definen por dos elementos separables: el dominio transmembrana y un motivo de secuencia primaria en o inmediatamente adyacente a él. [44] Este motivo de reconocimiento dirige dónde se escinde el sustrato, lo que puede ocurrir dentro o fuera del dominio transmembrana, en la región yuxtamembrana. [44] En el primer caso, los residuos desestabilizadores de hélice aguas abajo en el sustrato TMS también son necesarios para una escisión eficiente. [44] Un análisis detallado de la cinética de la enzima ha demostrado de hecho que las interacciones del motivo de reconocimiento con el sitio activo romboide determinan el k cat de escisión del sustrato. [49] Los principios del reconocimiento de TMS de sustrato por romboide siguen siendo poco conocidos, pero numerosas líneas de evidencia indican que los romboides (y quizás también otras proteasas intramembrana ) reconocen de alguna manera la flexibilidad estructural o la dinámica del dominio transmembrana de sus sustratos. [38] [50] La apreciación completa de los principios biofísicos y estructurales involucrados requerirá la caracterización estructural del complejo de romboide con el sustrato transmembrana completo. [51] Como primer paso hacia este objetivo, una estructura cocristalina reciente de la enzima en un complejo con un péptido derivado del sustrato que contiene un inhibidor basado en el mecanismo explica las preferencias de secuencia de motivos de reconocimiento observadas en sustratos romboides estructuralmente, y proporciona un avance significativo. en la comprensión actual de la especificidad romboide y el mecanismo de las proteínas de la familia romboide. [42]
En algunas bacterias Gram negativas , incluidas Shewanella y Vibrio , se encuentran hasta trece proteínas con GlyGly-CTERM, un dominio de homología C-terminal que consta de un motivo rico en glicina, una hélice transmembrana altamente hidrófoba y un grupo de residuos básicos. Este dominio parece ser la secuencia de reconocimiento de la rombosortasa, una rama de la familia de las proteasas romboides limitada solo a aquellas bacterias con el dominio GlyGly-CTERM. [52]
Importancia médica
La diversidad de funciones biológicas que ya se sabe que dependen de los romboides se refleja en la evidencia de que los romboides desempeñan un papel en una variedad de enfermedades, incluido el cáncer , [ cita requerida ] infección por parásitos [11] y diabetes . [ cita requerida ] Es importante señalar, sin embargo, que aún no se ha establecido ningún caso en el que se haya validado por completo un significado médico preciso. [Fa 8]
Aún no se ha informado de fármacos que modulan la actividad romboide, aunque un estudio reciente ha identificado inhibidores basados en mecanismos de moléculas pequeñas que podrían proporcionar una base para el desarrollo futuro de fármacos. [53]
La familia romboide
Las proteasas romboides parecen conservarse en todos los eucariotas y en la gran mayoría de los procariotas . El análisis bioinformático destaca que algunos miembros de la familia de los romboides carecen de los residuos de aminoácidos esenciales para la proteólisis, lo que implica que no pueden escindir los sustratos. Estas 'pseudoproteasas' incluyen una subfamilia que se ha denominado iRhoms [54] (también conocida como RHBDF1 y RHBDF2 ). Los iRhoms pueden promover la degradación asociada a ER (ERAD) de los ligandos del receptor de EGF en Drosophila , proporcionando así un mecanismo para regular la actividad del receptor de EGF en el cerebro. [55] Esto implica que los organismos multicelulares explotan el mecanismo fundamental de control de la calidad celular para regular la señalización entre células. En ratones, los iRhoms son acompañantes clave de tráfico necesarios para la exportación de ADAM17 / TACE a ER y su maduración. Por tanto, los iRhoms son necesarios para la señalización del receptor de TNF-alfa y EGF , lo que los hace médicamente muy atractivos. [55] [56] [57] [58] [59]
El análisis filogenético indica que los romboides son, de hecho, miembros de una superfamilia o clan similar a un romboide más grande, que incluye las proteínas derlin , también involucradas en ERAD. [60]
Los cinetoplastidos tienen un repertorio de familias de romoides inusualmente pequeño , en Trypanosoma brucei XP 001561764 y XP 001561544 , y en T. cruzi XP 805971 , XP 802860 y XP 821055 . [61]
Varias proteínas de la familia romboidales son vitales para Toxoplasma gondii la virulencia y la motilidad , incluyendo TgMIC2 , TgMIC6 , varios AMA1 variantes incluyendo TgAMA1 , TgROM1 , TgROM4 y TgROM5 . [62]
Las mitocondrias del tripanosoma tienen TimRhom I y TimRhom II (dos miembros de la familia romboide con función proteolítica desactivada) en sus translocases de presecuencia . La dificultad para encontrar una mayor similitud con los parientes eucariotas o bacterianos puede significar que estos vinieron como parte del progenitor mitocondrial original. [H 1] Los parientes romboides pueden ser proteínas de transporte de membrana en los sistemas ERAD y SELMA . [H 2]
iRhoms
Los iRhoms son proteínas de tipo romboide, pero no proteasas. Al igual que con los romboides, se descubrieron por primera vez en Drosophilae . Sin embargo, al contrario de los romboides, los iRhoms inhiben la señalización de EGFr. Los ratones knockout para iRhom2 tienen un compromiso inmunológico severo. [Fb 6]
Referencias
- ^ Vinothkumar KR, Pierrat OA, Large JM, Freeman M (junio de 2013). "La estructura de la proteasa romboide en complejo con inhibidores de β-lactámicos define la cavidad S2 '" . Estructura . 21 (6): 1051–8. doi : 10.1016 / j.str.2013.03.013 . PMID 23665170 .
- ^ Brown MS, Ye J, Rawson RB, Goldstein JL (febrero de 2000). "Proteólisis intramembrana regulada: un mecanismo de control conservado de bacterias a humanos". Celular . 100 (4): 391–8. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80675-3 . PMID 10693756 . S2CID 12194770 .
- ^ a b c Urban S, Lee JR, Freeman M (octubre de 2001). "Drosophila rhomboid-1 define una familia de supuestas serina proteasas intramembrana". Celular . 107 (2): 173–82. doi : 10.1016 / s0092-8674 (01) 00525-6 . PMID 11672525 . S2CID 9026083 .
- ^ Lemberg MK, Menendez J, Misik A, Garcia M, Koth CM, Freeman M (febrero de 2005). "Mecanismo de proteólisis intramembrana investigado con proteasas romboides purificadas" . El diario EMBO . 24 (3): 464–72. doi : 10.1038 / sj.emboj.7600537 . PMC 548647 . PMID 15616571 .
- ^ Urban S, Wolfe MS (febrero de 2005). "La reconstitución de la proteólisis intramembrana in vitro revela que el romboide puro es suficiente para la catálisis y la especificidad" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (6): 1883–8. Código Bibliográfico : 2005PNAS..102.1883U . doi : 10.1073 / pnas.0408306102 . PMC 548546 . PMID 15684070 .
- ^ Jürgens G, Wieschaus E, Nüsslein-Volhard C, Kluding H (septiembre de 1984). "Mutaciones que afectan el patrón de la cutícula larvaria en Drosophila melanogaster: II. Loci cigóticos en el tercer cromosoma". Archivos de biología del desarrollo de Wilhelm Roux . 193 (5): 283–295. doi : 10.1007 / BF00848157 . PMID 28305338 .
- ^ Sturtevant MA, Roark M, Bier E (junio de 1993). "El gen romboide de Drosophila media la formación localizada de las venas de las alas e interactúa genéticamente con componentes de la vía de señalización EGF-R" . Genes y desarrollo . 7 (6): 961–73. doi : 10.1101 / gad.7.6.961 . PMID 8504935 .
- ^ Freeman M (octubre de 1994). "El gen de spitz es necesario para la determinación de fotorreceptores en el ojo de Drosophila donde interactúa con el receptor de EGF". Mecanismos de desarrollo . 48 (1): 25–33. doi : 10.1016 / 0925-4773 (94) 90003-5 . PMID 7833286 . S2CID 40396109 .
- ^ Wasserman JD, Urban S, Freeman M (julio de 2000). "Una familia de genes de tipo romboide: Drosophila rhomboid-1 y roughoid / romboide-3 cooperan para activar la señalización del receptor de EGF" . Genes y desarrollo . 14 (13): 1651–63. PMC 316740 . PMID 10887159 .
- ^ Bang AG, Kintner C (enero de 2000). "Romboide y estrella facilitan la presentación y el procesamiento del homólogo de Drosophila TGF-alfa Spitz" . Genes y desarrollo . 14 (2): 177–86. PMC 316351 . PMID 10652272 .
- ^ a b Urban S (junio de 2009). "Haciendo el corte: papeles centrales de la proteólisis intramembrana en microorganismos patógenos" . Reseñas de la naturaleza. Microbiología . 7 (6): 411–23. doi : 10.1038 / nrmicro2130 . PMC 2818034 . PMID 19421188 .
- ^ Adrain C, Strisovsky K, Zettl M, Hu L, Lemberg MK, Freeman M (mayo de 2011). "Activación del receptor de EGF de mamíferos por la proteasa romboide RHBDL2" . Informes EMBO . 12 (5): 421–7. doi : 10.1038 / embor.2011.50 . PMC 3090019 . PMID 21494248 .
- ^ Pascall JC, Brown KD (abril de 2004). "Escisión intramembrana de ephrinB3 por la proteasa de la familia romboide humana, RHBDL2". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 317 (1): 244–52. doi : 10.1016 / j.bbrc.2004.03.039 . PMID 15047175 .
- ^ Lohi O, Urban S, Freeman M (febrero de 2004). "Diversos mecanismos de reconocimiento de sustrato para romboides; la trombomodulina es escindida por romboides de mamíferos". Biología actual . 14 (3): 236–41. doi : 10.1016 / j.cub.2004.01.025 . PMID 14761657 . S2CID 17760607 .
- ^ Cheng TL, Wu YT, Lin HY, Hsu FC, Liu SK, Chang BI, Chen WS, Lai CH, Shi GY, Wu HL (diciembre de 2011). "Funciones de la proteasa de la familia romboide RHBDL2 y trombomodulina en la cicatrización de heridas" . The Journal of Investigative Dermatology . 131 (12): 2486–94. doi : 10.1038 / jid.2011.230 . PMID 21833011 .
- ^ Herlan M, Vogel F, Bornhovd C, Neupert W, Reichert AS (julio de 2003). "El procesamiento de Mgm1 por la proteasa de tipo romboide Pcp1 es necesario para el mantenimiento de la morfología mitocondrial y del ADN mitocondrial" . La revista de química biológica . 278 (30): 27781–8. doi : 10.1074 / jbc.m211311200 . PMID 12707284 .
- ^ McQuibban GA, Saurya S, Freeman M (mayo de 2003). "Remodelación de la membrana mitocondrial regulada por una proteasa romboide conservada". Naturaleza . 423 (6939): 537–41. Código Bibliográfico : 2003Natur.423..537M . doi : 10.1038 / nature01633 . PMID 12774122 . S2CID 4398146 .
- ^ McQuibban GA, Lee JR, Zheng L, Juusola M, Freeman M (mayo de 2006). "La dinámica mitocondrial normal requiere romboide-7 y afecta la vida útil y la función neuronal de Drosophila". Biología actual . 16 (10): 982–9. doi : 10.1016 / j.cub.2006.03.062 . PMID 16713954 . S2CID 18751418 .
- ^ a b Cipolat S, Rudka T, Hartmann D, Costa V, Serneels L, Craessaerts K, Metzger K, Frezza C, Annaert W, D'Adamio L, Derks C, Dejaegere T, Pellegrini L, D'Hooge R, Scorrano L, De Strooper B (julio de 2006). "PARL mitocondrial romboide regula la liberación del citocromo c durante la apoptosis a través de la remodelación de crestas dependiente de OPA1". Celular . 126 (1): 163–75. doi : 10.1016 / j.cell.2006.06.021 . PMID 16839884 . S2CID 6396519 .
- ^ Civitarese AE, MacLean PS, Carling S, Kerr-Bayles L, McMillan RP, Pierce A, Becker TC, Moro C, Finlayson J, Lefort N, Newgard CB, Mandarino L, Cefalu W, Walder K, Collier GR, Hulver MW, Smith SR, Ravussin E (mayo de 2010). "Regulación de la capacidad oxidativa del músculo esquelético y la señalización de la insulina por la proteasa romboide mitocondrial PARL" . Metabolismo celular . 11 (5): 412-26. doi : 10.1016 / j.cmet.2010.04.004 . PMC 3835349 . PMID 20444421 .
- ^ Whitworth AJ, Lee JR, Ho VM, Flick R, Chowdhury R, McQuibban GA (2008). "Rhomboid-7 y HtrA2 / Omi actúan en una vía común con los factores de la enfermedad de Parkinson Pink1 y Parkin" . Modelos y mecanismos de enfermedades . 1 (2-3): 168-74, discusión 173. doi : 10.1242 / dmm.000109 . PMC 2562193 . PMID 19048081 .
- ^ Deas E, Plun-Favreau H, Gandhi S, Desmond H, Kjaer S, Loh SH, Renton AE, Harvey RJ, Whitworth AJ, Martins LM, Abramov AY, Wood NW (marzo de 2011). "Escisión de PINK1 en la posición A103 por la proteasa mitocondrial PARL" . Genética molecular humana . 20 (5): 867–79. doi : 10.1093 / hmg / ddq526 . PMC 3033179 . PMID 21138942 .
- ^ Meissner C, Lorenz H, Weihofen A, Selkoe DJ, Lemberg MK (junio de 2011). "La proteasa PARL de la intramembrana mitocondrial escinde Pink1 humana para regular el tráfico de Pink1" . Revista de neuroquímica . 117 (5): 856–67. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2011.07253.x . PMID 21426348 .
- ^ Urban S, Freeman M (junio de 2003). "La especificidad de sustrato de las proteasas intramembrana romboides está gobernada por residuos que rompen la hélice en el dominio transmembrana del sustrato". Célula molecular . 11 (6): 1425–34. doi : 10.1016 / s1097-2765 (03) 00181-3 . PMID 12820957 .
- ^ Baker RP, Wijetilaka R, Urban S (octubre de 2006). "Dos proteasas romboides de Plasmodium escinden preferentemente diferentes adhesinas implicadas en todas las etapas invasivas de la malaria" . PLOS Patógenos . 2 (10): e113. doi : 10.1371 / journal.ppat.0020113 . PMC 1599764 . PMID 17040128 .
- ^ O'Donnell RA, Hackett F, Howell SA, Treeck M, Struck N, Krnajski Z, Withers-Martinez C, Gilberger TW, Blackman MJ (septiembre de 2006). "La proteólisis intramembrana media el desprendimiento de una adhesina clave durante la invasión de eritrocitos por el parásito de la malaria" . The Journal of Cell Biology . 174 (7): 1023–33. doi : 10.1083 / jcb.200604136 . PMC 2064393 . PMID 17000879 .
- ^ Santos JM, Ferguson DJ, Blackman MJ, Soldati-Favre D (enero de 2011). "La escisión intramembrana de AMA1 provoca que Toxoplasma cambie de un modo invasivo a un modo replicativo" . Ciencia . 331 (6016): 473–7. Código bibliográfico : 2011Sci ... 331..473S . doi : 10.1126 / science.1199284 . PMID 21205639 . S2CID 26806264 .
- ^ Srinivasan P, Coppens I, Jacobs-Lorena M (enero de 2009). "Funciones distintas de Plasmodium rhomboid 1 en el desarrollo de parásitos y patogénesis de la malaria" . PLOS Patógenos . 5 (1): e1000262. doi : 10.1371 / journal.ppat.1000262 . PMC 2607553 . PMID 19148267 .
- ^ Lin JW, Meireles P, Prudêncio M, Engelmann S, Annoura T, Sajid M, Chevalley-Maurel S, Ramesar J, Nahar C, Avramut CM, Koster AJ, Matuschewski K, Waters AP, Janse CJ, Mair GR, Khan SM ( Abril 2013). "Los análisis de pérdida de función definen funciones vitales y redundantes de la familia de proteasas romboides de Plasmodium" . Microbiología molecular . 88 (2): 318–38. doi : 10.1111 / mmi.12187 . PMID 23490234 .
- ^ Baxt LA, Baker RP, Singh U, Urban S (junio de 2008). "Una proteasa romboide de Entamoeba histolytica con especificidad atípica escinde una lectina de superficie involucrada en la fagocitosis y la evasión inmune" . Genes y desarrollo . 22 (12): 1636–46. doi : 10.1101 / gad.1667708 . PMC 2428061 . PMID 18559479 .
- ^ Stevenson LG, Strisovsky K, Clemmer KM, Bhatt S, Freeman M, Rather PN (enero de 2007). "La proteasa romboide AarA media la detección de quórum en Providencia stuartii activando TatA de la translocasa gemela de arginina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (3): 1003–8. Código Bibliográfico : 2007PNAS..104.1003S . doi : 10.1073 / pnas.0608140104 . PMC 1783354 . PMID 17215357 .
- ^ a b c Wang Y, Zhang Y, Ha Y (noviembre de 2006). "Estructura cristalina de una proteasa intramembrana de la familia romboide". Naturaleza . 444 (7116): 179–80. Código Bibliográfico : 2006Natur.444..179W . doi : 10.1038 / nature05255 . PMID 17051161 . S2CID 4350345 .
- ^ a b c d Wu Z, Yan N, Feng L, Oberstein A, Yan H, Baker RP, Gu L, Jeffrey PD, Urban S, Shi Y (diciembre de 2006). "El análisis estructural de una proteasa intramembrana de la familia romboide revela un mecanismo de activación para la entrada del sustrato". Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 13 (12): 1084–91. doi : 10.1038 / nsmb1179 . PMID 17099694 . S2CID 8308111 .
- ^ a b c Ben-Shem A, Fass D, Bibi E (enero de 2007). "Base estructural para la proteólisis intramembrana por serina proteasas romboides" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (2): 462–6. Código Bibliográfico : 2007PNAS..104..462B . doi : 10.1073 / pnas.0609773104 . PMC 1766407 . PMID 17190827 .
- ^ a b c Lemieux MJ, Fischer SJ, Cherney MM, Bateman KS, James MN (enero de 2007). "La estructura cristalina de la peptidasa romboide de Haemophilus influenzae proporciona información sobre la proteólisis intramembrana" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (3): 750–4. Código bibliográfico : 2007PNAS..104..750L . doi : 10.1073 / pnas.0609981104 . PMC 1783385 . PMID 17210913 .
- ^ a b c Vinothkumar KR (marzo de 2011). "Estructura de la proteasa romboide en un entorno lipídico" . Revista de Biología Molecular . 407 (2): 232–47. doi : 10.1016 / j.jmb.2011.01.029 . PMC 3093617 . PMID 21256137 .
- ^ Lemberg MK, Freeman M (diciembre de 2007). "Cortar proteínas dentro de las bicapas lipídicas: estructura y mecanismo romboide". Célula molecular . 28 (6): 930–40. doi : 10.1016 / j.molcel.2007.12.003 . PMID 18158892 .
- ^ a b Moin SM, Urban S (noviembre de 2012). "La inmersión de membrana permite que las proteasas romboides alcancen la especificidad mediante la lectura de la dinámica del segmento transmembrana" . eLife . 1 : e00173. doi : 10.7554 / eLife.00173 . PMC 3494066 . PMID 23150798 .
- ^ a b Baker RP, Young K, Feng L, Shi Y, Urban S (mayo de 2007). "El análisis enzimático de una proteasa intramembrana romboide implica la hélice transmembrana 5 como puerta de sustrato lateral" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (20): 8257–62. doi : 10.1073 / pnas.0700814104 . PMC 1895938 . PMID 17463085 .
- ^ Wang Y, Maegawa S, Akiyama Y, Ha Y (diciembre de 2007). "El papel del bucle L1 en el mecanismo de la proteasa glpG intramembrana romboide" . Revista de Biología Molecular . 374 (4): 1104-13. doi : 10.1016 / j.jmb.2007.10.014 . PMC 2128867 . PMID 17976648 .
- ^ Baker RP, Urban S (septiembre de 2012). "Principios arquitectónicos y termodinámicos subyacentes a la función de proteasa intramembrana" . Biología química de la naturaleza . 8 (9): 759–68. doi : 10.1038 / nchembio.1021 . PMC 4028635 . PMID 22797666 .
- ^ a b c d Zoll S, Stanchev S, Began J, Skerle J, Lepšík M, Peclinovská L, Majer P, Strisovsky K (octubre de 2014). "Unión de sustrato y especificidad de la proteasa intramembrana romboide revelada por estructuras del complejo sustrato-péptido" . El diario EMBO . 33 (20): 2408-21. doi : 10.15252 / embj.201489367 . PMC 4253528 . PMID 25216680 .
- ^ Xue Y, Ha Y (junio de 2013). "No se requiere un gran movimiento lateral de la hélice transmembrana S5 para el acceso del sustrato al sitio activo de la proteasa intramembrana romboide" . La revista de química biológica . 288 (23): 16645–54. doi : 10.1074 / jbc.M112.438127 . PMC 3675599 . PMID 23609444 .
- ^ a b c d Strisovsky K, Sharpe HJ, Freeman M (diciembre de 2009). "Proteólisis intramembrana de secuencia específica: identificación de un motivo de reconocimiento en sustratos romboides" . Célula molecular . 36 (6): 1048–59. doi : 10.1016 / j.molcel.2009.11.006 . PMC 2941825 . PMID 20064469 .
- ^ "Informe del gen FlyBase: Dmel \ rho" . FlyBase . 2021-04-13 . Consultado el 8 de junio de 2021 .Larkin A, Marygold SJ, Antonazzo G, Attrill H, dos Santos G, Garapati PV, Goodman JL, Gramates LS, Millburn G, Strelets VB, Tabone CJ, Thurmond J y el consorcio FlyBase (2021) FlyBase: actualizaciones de Drosophila melanogaster base de conocimientos. Ácidos nucleicos Res. 49 (D1) D899-D907
- ^ Tsruya R, Wojtalla A, Carmon S, Yogev S, Reich A, Bibi E, Merdes G, Schejter E, Shilo BZ (marzo de 2007). "Romboide rompe Star para regular los niveles de Spitz secretado" . El diario EMBO . 26 (5): 1211–20. doi : 10.1038 / sj.emboj.7601581 . PMC 1817629 . PMID 17304216 .
- ^ Fleig L, Bergbold N, Sahasrabudhe P, Geiger B, Kaltak L, Lemberg MK (agosto de 2012). "Proteasa romboide intramembrana dependiente de ubiquitina promueve ERAD de proteínas de membrana" . Célula molecular . 47 (4): 558–69. doi : 10.1016 / j.molcel.2012.06.008 . PMID 22795130 .
- ^ Akiyama Y, Maegawa S (mayo de 2007). "Características de la secuencia de los sustratos necesarios para la escisión por GlpG, una proteasa romboide de Escherichia coli". Microbiología molecular . 64 (4): 1028–37. doi : 10.1111 / j.1365-2958.2007.05715.x . PMID 17501925 . S2CID 33930463 .
- ^ Dickey SW, Baker RP, Cho S, Urban S (diciembre de 2013). "La proteólisis dentro de la membrana es una reacción gobernada por la velocidad no impulsada por la afinidad del sustrato" . Celular . 155 (6): 1270–81. doi : 10.1016 / j.cell.2013.10.053 . PMC 3917317 . PMID 24315097 .
- ^ Langosch D, Scharnagl C, Steiner H, Lemberg MK (junio de 2015). "Comprensión de la proteólisis intramembrana: desde la dinámica de las proteínas hasta la cinética de la reacción". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 40 (6): 318-27. doi : 10.1016 / j.tibs.2015.04.001 . PMID 25941170 .
- ^ Strisovsky K (abril de 2013). "Principios estructurales y mecanicistas de la proteólisis intramembrana - lecciones de romboides". La revista FEBS . 280 (7): 1579–603. doi : 10.1111 / febs.12199 . PMID 23432912 . S2CID 6316872 .
- ^ Haft DH, Varghese N (2011). "GlyGly-CTERM y rombosortasa: una señal de procesamiento de la proteína C-terminal en un emparejamiento de muchos a uno con una serina proteasa intramembrana de la familia romboide" . PLOS ONE . 6 (12): e28886. Código Bibliográfico : 2011PLoSO ... 628886H . doi : 10.1371 / journal.pone.0028886 . PMC 3237569 . PMID 22194940 .
- ^ Pierrat OA, Strisovsky K, Christova Y, Large J, Ansell K, Bouloc N, Smiljanic E, Freeman M (abril de 2011). "Los β-lactámicos monocíclicos son inhibidores selectivos, basados en mecanismos, de proteasas intramembrana romboides" . Biología Química ACS . 6 (4): 325–35. doi : 10.1021 / cb100314y . PMC 3077804 . PMID 21175222 .
- ^ Lemberg MK, Freeman M (noviembre de 2007). "Implicaciones funcionales y evolutivas del análisis genómico mejorado de proteasas intramembrana romboides" . Investigación del genoma . 17 (11): 1634–46. doi : 10.1101 / gr.6425307 . PMC 2045146 . PMID 17938163 .
- ^ a b Zettl M, Adrain C, Strisovsky K, Lastun V, Freeman M (abril de 2011). "Las pseudoproteasas de la familia romboide utilizan la maquinaria de control de calidad del ER para regular la señalización intercelular" . Celular . 145 (1): 79–91. doi : 10.1016 / j.cell.2011.02.047 . PMC 3149277 . PMID 21439629 .
- ^ Adrain C, Zettl M, Christova Y, Taylor N, Freeman M (enero de 2012). "La señalización del factor de necrosis tumoral requiere iRhom2 para promover el tráfico y la activación de TACE" . Ciencia . 335 (6065): 225–8. Código bibliográfico : 2012Sci ... 335..225A . doi : 10.1126 / science.1214400 . PMC 3272371 . PMID 22246777 .
- ^ McIlwain DR, Lang PA, Maretzky T, Hamada K, Ohishi K, Maney SK, Berger T, Murthy A, Duncan G, Xu HC, Lang KS, Häussinger D, Wakeham A, Itie-Youten A, Khokha R, Ohashi PS, Blobel CP, Mak TW (enero de 2012). "La regulación iRhom2 de TACE controla la protección mediada por TNF contra Listeria y respuestas a LPS" . Ciencia . 335 (6065): 229–32. Código bibliográfico : 2012Sci ... 335..229M . doi : 10.1126 / science.1214448 . PMC 4250273 . PMID 22246778 .
- ^ Christova Y, Adrain C, Bambrough P, Ibrahim A, Freeman M (octubre de 2013). "Los iRhoms de mamíferos tienen distintas funciones fisiológicas, incluido un papel esencial en la regulación de TACE" . Informes EMBO . 14 (10): 884–90. doi : 10.1038 / embor.2013.128 . PMC 3807218 . PMID 23969955 .
- ^ Li X, Maretzky T, Weskamp G, Monette S, Qing X, Issuree PD, Crawford HC, McIlwain DR, Mak TW, Salmon JE, Blobel CP (mayo de 2015). "Los iRhoms 1 y 2 son reguladores ascendentes esenciales de la señalización EGFR dependiente de ADAM17" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (19): 6080–5. Código bibliográfico : 2015PNAS..112.6080L . doi : 10.1073 / pnas.1505649112 . PMC 4434755 . PMID 25918388 .
- ^ "Clan: Romboide (CL0207)" . Pfam .
- ^ M. Santos, Joana; Graindorge, Arnault; Soldati-Favre, Dominique (2012). "Nuevos conocimientos sobre las proteasas romboides del parásito". Parasitología molecular y bioquímica . Elsevier . 182 (1–2): 27–36. doi : 10.1016 / j.molbiopara.2011.11.010 . ISSN 0166-6851 . PMID 22173057 .
- ^ Dogga, Sunil Kumar; Soldati-Favre, Dominique (2016). "Biología de las proteasas romboides en enfermedades infecciosas". Seminarios en Biología Celular y del Desarrollo . Elsevier . 60 : 38–45. doi : 10.1016 / j.semcdb.2016.08.020 . ISSN 1084-9521 . PMID 27567708 . S2CID 34820332 . pag. 41:
2.3.1 ...
- Freeman M (2008). "Proteasas romboides y sus funciones biológicas". Revisión anual de genética . 42 : 191–210. doi : 10.1146 / annurev.genet.42.110807.091628 . PMID 18605900 .
- ^ Resumen
- ^ a b c pág. 192
- ^ p. 192, figura 1
- ^ p. 196, LAS FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LOS ROMBOIDES
- ^ p. 201-2
- ^ p. 201
- ^ p. 201
- ^
- Freeman M (2014). "La superfamilia tipo romboide: mecanismos moleculares y roles biológicos" . Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 30 : 235–54. doi : 10.1146 / annurev-cellbio-100913-012944 . PMID 25062361 .
- ^ p. 237
- ^ Resumen, p. 239, FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS PROTEASAS ROMBOIDES
- ^ p. 240, proteasas romboides de mamíferos
- ^ p. 240-1, romboides mitocondriales
- ^ a b p. 239
- ^ p. 243, iRhoms
- Harsman, Anke; Schneider, André ( ORCID ) (17 de enero de 2017). "Importación de proteínas mitocondriales en tripanosomas: esperar lo inesperado". Tráfico . Wiley-Blackwell . 18 (2): 96–109. doi : 10.1111 / tra.12463 . ISSN 1398-9219 .
- ^ p. 103
- ^ p. 105
- Bisio, Hugo; Soldati-Favre, Dominique (8 de septiembre de 2019). "Cascadas de señalización que gobiernan la entrada y salida de las células huésped por Toxoplasma gondii ". Revisión anual de microbiología . Revisiones anuales . 73 (1): 579–99. doi : 10.1146 / annurev-micro-020518-120235 . ISSN 0066-4227 .
- ^ p. 582, figura 1
- ^ p. 581
- McKerrow, James H .; Caffrey, Conor; Kelly, Ben; Loke, P'ng; Sajid, Mohammed (2006). "Proteasas en enfermedades parasitarias". Revisión anual de patología . Revisiones anuales . 1 (1): 497–536. doi : 10.1146 / annurev.pathol.1.110304.100151 . ISSN 1553-4006 .
- ^ p. 519
- ^ p. 519
enlaces externos
- "Resumen de la familia S54 (familia romboide)" . MEROPS .
- "EC 3.4.21.105" . Expasy . SIB Instituto Suizo de Bioinformática.