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Ver también: secretasa de proteína precursora amiloide
Gamma-secretasa
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El complejo de gamma secretasa, con nicastrina (rojo), presenilina-1 (naranja), PEN-2 (azul) y APH-1 (verde); la membrana lumenal se muestra en rojo y la membrana citoplasmática se muestra en azul. La estructura se resolvió mediante microscopía crioelectrónica . [1]
Identificadores
SímboloGamma-secretasa
PfamPF05450
InterProIPR008710
Superfamilia OPM244
Proteína OPM[5fn5 [
Membranome155
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura

La gamma secretasa es un complejo de proteasa de múltiples subunidades , en sí mismo una proteína de membrana integral , que escinde proteínas transmembrana de un solo paso en los residuos dentro del dominio transmembrana. Las proteasas de este tipo se conocen como proteasas intramembrana . El sustrato más bien conocido de gamma secretasa es la proteína precursora amiloide , una gran proteína integral de membrana que, cuando se escinde por tanto gamma y beta secretasa , produce un corto 37-43 [ verificación necesaria ] amino ácido péptido llamado beta amiloide cuya anormalmente dobladaLa forma fibrilar es el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer . La gamma secretasa también es fundamental en el procesamiento relacionado de varias otras proteínas integrales de membrana de tipo I, como Notch , [2] ErbB4 , [3] E-cadherina , [4] N-cadherina , [5] efrina-B2 , [6 ] o CD44 . [7]

Subunidades y montaje [ editar ]

El complejo de gamma secretasa consta de cuatro proteínas individuales: PSEN1 (presenilina-1), [8] nicastrina , APH-1 (faringe anterior defectuosa 1) y PEN-2 (potenciador de presenilina 2). [9] La evidencia reciente sugiere que una quinta proteína, conocida como CD147 , es un regulador no esencial del complejo cuya ausencia aumenta la actividad. [10] [11] La presenilina , una aspartil proteasa , es la subunidad catalítica ; Se ha demostrado que las mutaciones en el gen de la presenilina son un factor de riesgo genético importante para la enfermedad de Alzheimer [12].y modula la actividad de las células inmunes. [13] En los seres humanos, se han identificado en el genoma dos formas de presenilina y dos formas de APH-1 ; uno de los homólogos de APH también se puede expresar en dos isoformas mediante empalme alternativo , lo que conduce a al menos seis posibles complejos de gamma secretasa diferentes que pueden tener especificidad de tipo celular o tisular. [14]

Las proteínas del complejo gamma secretasa se modifican en gran medida por la proteólisis durante el ensamblaje y la maduración del complejo; un paso de activación requerido es en la escisión autocatalítica de presenilina en fragmentos N- y C-terminales. La función principal de Nicastrin es mantener la estabilidad del complejo ensamblado y regular el tráfico de proteínas intracelulares. [15] PEN-2 se asocia con el complejo mediante la unión de un dominio transmembrana de presenilina [16] y, entre otras posibles funciones, ayuda a estabilizar el complejo después de que la proteólisis de presenilina haya generado los fragmentos activados N-terminal y C-terminal . [17]APH-1, que se requiere para la actividad proteolítica, se une al complejo a través de un motivo de interacción de hélice alfa conservada y ayuda a iniciar el ensamblaje de componentes prematuros. [18]

Investigaciones recientes han demostrado que la interacción del complejo gamma secretasa con la proteína activadora de γ-secretasa facilita la escisión gamma de la proteína precursora amiloide en β-amiloide . [19]

Tráfico celular [ editar ]

Se cree que el complejo de gamma secretasa se ensambla y madura mediante proteólisis en el retículo endoplásmico temprano . [20] Los complejos luego se transportan al RE tardío donde interactúan y escinden sus proteínas de sustrato. [21] También se han observado complejos de gamma secretasa localizados en las mitocondrias , donde pueden desempeñar un papel en la promoción de la apoptosis . [22]

Función [ editar ]

La gamma secretasa es una proteasa interna que se escinde dentro del dominio que atraviesa la membrana de sus proteínas sustrato , incluida la proteína precursora amiloide (APP) y Notch . El reconocimiento del sustrato se produce mediante la unión del ectodominio de nicastrina al extremo N-terminal de la diana, que luego se pasa a través de un proceso poco conocido entre los dos fragmentos de presenilina a un sitio activo que contiene agua donde se encuentra el residuo de aspartato catalítico . El sitio activo debe contener agua para realizar la hidrólisis dentro de un ambiente hidrofóbico en el interior de la membrana celular., aunque no se comprende bien cómo se efectúa el intercambio de agua y protones , y todavía no se dispone de una estructura de cristalografía de rayos X de la gamma secretasa. [23] Las reconstrucciones de microscopía electrónica de baja resolución han permitido la visualización de los poros internos hipotéticos de aproximadamente 2 nanómetros. [24] En 2014, se determinó una estructura tridimensional de un complejo de gamma-secretasa humana intacto mediante análisis de partículas individuales por microscopía crioelectrónica con una resolución de 4,5 angstrom [25] y en 2015 una crio- Se informó la estructura EM. [1]

El complejo de gamma secretasa es inusual entre las proteasas porque tiene un sitio de escisión "descuidado" en el sitio C-terminal en la generación de beta amiloide ; La gamma secretasa puede escindir la APP en cualquiera de los múltiples sitios para generar un péptido de longitud variable, más típicamente de 39 a 42 aminoácidos de longitud, siendo Aβ40 la isoforma más común y Aβ42 la más susceptible a cambios conformacionales que conducen a fibrilogénesis amiloide . Ciertas mutaciones tanto en APP como en ambos tipos de presenilina humana están asociadas con una mayor producción de Aβ42 y la forma genética de inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer familiar . [26]Aunque los datos más antiguos sugirieron que diferentes formas del complejo gamma secretasa podrían ser diferencialmente responsables de generar diferentes isoformas de beta amiloide, [27] la evidencia actual indica que el extremo C de la beta amiloide se produce por una serie de escisiones de un solo residuo por el mismo complejo de gamma secretasa. [28] [29] [30] Los sitios de escisión anteriores producen péptidos de longitud 46 (escisión zeta) y 49 (escisión épsilon). [29]

Ver también [ editar ]

  • DAPT (químico) , un inhibidor de la γ-secretasa

Referencias [ editar ]

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