Una repetición invertida (o IR ) es una secuencia de nucleótidos monocatenaria seguida corriente abajo por su complemento inverso . [1] La secuencia intermedia de nucleótidos entre la secuencia inicial y el complemento inverso puede tener cualquier longitud, incluido el cero. Por ejemplo, 5 '--- TTACGnnnnnn CGTAA --- 3' es una secuencia de repetición invertida. Cuando la longitud intermedia es cero, la secuencia compuesta es una secuencia palindrómica .
Tanto las repeticiones invertidas como las directas constituyen tipos de secuencias de nucleótidos que se producen de forma repetitiva. Estas secuencias de ADN repetidas a menudo van desde un par de nucleótidos hasta un gen completo , mientras que la proximidad de las secuencias repetidas varía entre matrices en tándem simples y ampliamente dispersas . [2] Las secuencias cortas repetidas en tándem pueden existir desde unas pocas copias en una pequeña región hasta miles de copias dispersas por todo el genoma de la mayoría de los eucariotas . [3] Las secuencias repetidas con aproximadamente 10-100 pares de bases se conocen como minisatélites , mientras que las secuencias repetidas más cortas que tienen principalmente 2-4 pares de bases se conocen como microsatélites . [4] Las repeticiones más comunes incluyen las repeticiones de dinucleótidos, que tienen las bases AC en una hebra de ADN y GT en la hebra complementaria. [2] Algunos elementos del genoma con secuencias únicas funcionan como exones , intrones y ADN regulador. [5] Aunque los lugares más familiares de las secuencias repetitivas son el centrómero y el telómero , [5] una gran parte de las secuencias repetidas en el genoma se encuentran entre el ADN no codificante . [4]
Las repeticiones invertidas tienen varias funciones biológicas importantes. Definen los límites en los transposones e indican regiones capaces de emparejarse de bases autocomplementarias (regiones dentro de una sola secuencia que pueden emparejarse entre sí). Estas propiedades juegan un papel importante en la inestabilidad del genoma [6] y contribuyen no solo a la evolución celular y la diversidad genética [7], sino también a las mutaciones y enfermedades . [8] Con el fin de estudiar estos efectos en detalle, se han desarrollado varios programas y bases de datos para ayudar en el descubrimiento y anotación de repeticiones invertidas en varios genomas.
Comprender las repeticiones invertidas
Ejemplo de una repetición invertida
Comenzando con esta secuencia inicial:
5'-TTACG-3 '
El complemento creado por el emparejamiento de bases es:
3'-AATGC-5 '
El complemento inverso es:
5'-CGTAA-3 '
Y la secuencia de repetición invertida es:
5 '--- TTACGnnnnnn CGTAA --- 3'
"nnnnnn" representa cualquier número de nucleótidos intermedios.
Vs. repetición directa
Una repetición directa ocurre cuando una secuencia se repite con el mismo patrón en sentido descendente. [1] No hay inversión ni complemento inverso asociado con una repetición directa. La secuencia de nucleótidos escrita en negrita significa la secuencia repetida. Puede tener o no nucleótidos intermedios.
- 5´ TTACG nnnnnnTTACG 3´
- 3´ AATGC nnnnnnAATGC 5´
Lingüísticamente, una repetición directa típica es comparable a la rima, como en " time on ad ime ".
Vs. repetición en tándem
Una repetición directa sin nucleótidos intermedios entre la secuencia inicial y su copia aguas abajo es una repetición en tándem . La secuencia de nucleótidos escrita en negrita significa la secuencia repetida.
- 5´ TTACG TTACG 3´
- 3´ AATGC AATGC 5´
Lingüísticamente, una repetición típica en tándem es comparable a tartamudear, o palabras repetidas deliberadamente, como en "adiós".
Vs. palíndromo
Una secuencia repetida invertida sin nucleótidos intermedios entre la secuencia inicial y su complemento inverso corriente abajo es un palíndromo . [1]
EJEMPLO:
Paso 1: comience con una repetición invertida: 5 'TTACGnnnnnnCGTAA 3'
Paso 2: elimine los nucleótidos intermedios: 5 'TTACGCGTAA 3'
Esta secuencia resultante es palindrómica porque es el complemento inverso de sí misma. [1]
- Secuencia de prueba 5 'TTACGCGTAA 3' (del Paso 2 con los nucleótidos intermedios eliminados)
- Complemento 3 'AATGCGCATT 5' de la secuencia de prueba
- 5 'TTACGCGTAA 3' Complemento inverso Es la misma que la secuencia de prueba anterior y, por lo tanto, es un palíndromo.
Funciones y características biológicas
Condiciones que favorecen la síntesis
Las diversas repeticiones de todo el genoma se derivan de elementos transponibles , que ahora se entiende que "saltan" sobre diferentes ubicaciones genómicas, sin transferir sus copias originales. [9] El transporte posterior de las mismas secuencias a lo largo de numerosas generaciones asegura su multiplicidad en todo el genoma. [9] La recombinación limitada de las secuencias entre dos elementos de secuencia distintos conocida como recombinación conservadora específica de sitio (CSSR) da como resultado inversiones del segmento de ADN, según la disposición de las secuencias de reconocimiento de recombinación en el ADN del donante y el ADN del receptor. [9] Nuevamente, la orientación de dos de los sitios de recombinación dentro de la molécula de ADN del donante en relación con la asimetría de las secuencias de escisión del ADN intervinientes, conocida como región de cruce, es fundamental para la formación de repeticiones invertidas o repeticiones directas. [9] Por lo tanto, la recombinación que ocurre en un par de sitios invertidos invertirá la secuencia de ADN entre los dos sitios. [9] Se han observado cromosomas muy estables con un número comparativamente menor de repeticiones invertidas que de repeticiones directas, lo que sugiere una relación entre la estabilidad cromosómica y el número de repeticiones. [10]
Regiones donde la presencia es obligatoria
Se han observado repeticiones terminales invertidas en el ADN de varios transposones eucariotas, aunque se desconoce su origen. [11] Las repeticiones invertidas se encuentran principalmente en los orígenes de la replicación del organismo celular y orgánulos que van desde plásmidos fagos, mitocondrias y virus eucariotas hasta células de mamíferos. [12] Los orígenes de replicación del fago G4 y otros fagos relacionados comprenden un segmento de casi 139 bases de nucleótidos que incluyen tres repeticiones invertidas que son esenciales para el cebado de replicación. [12]
En el genoma
En gran medida, las porciones de repeticiones de nucleótidos se observan con bastante frecuencia como parte de combinaciones raras de ADN. [13] Las tres repeticiones principales que se encuentran principalmente en construcciones de ADN particulares incluyen las repeticiones invertidas de homopurina-homopirimidina muy precisas, que también se conocen como palíndromos H, una ocurrencia común en las conformaciones H de triple hélice que pueden comprender el TAT o el CGC. tríadas de nucleótidos. Los otros podrían describirse como repeticiones invertidas largas que tienen la tendencia a producir horquillas y repeticiones cruciformes, y finalmente repeticiones en tándem directas, que comúnmente existen en estructuras descritas como ADN-Z de bucle deslizado, cruciforme y zurdo. [13]
Común en diferentes organismos
Estudios anteriores sugieren que las repeticiones son una característica común de los eucariotas a diferencia de los procariotas y arqueas . [13] Otros informes sugieren que, independientemente de la escasez comparativa de elementos repetidos en los genomas procarióticos, estos contienen cientos o incluso miles de grandes repeticiones. [14] El análisis genómico actual parece sugerir la existencia de un gran exceso de repeticiones perfectas invertidas en muchos genomas procarióticos en comparación con los genomas eucarióticos. [15]
Para la cuantificación y comparación de repeticiones invertidas entre varias especies, concretamente en arqueas, consulte [16]
Repeticiones invertidas en pseudonudos
Los pseudonudos son motivos estructurales comunes que se encuentran en el ARN. Están formados por dos lazos de tallo anidados, de modo que el tallo de una estructura se forma a partir del lazo de la otra. Existen múltiples topologías de plegado entre los pseudonudos y una gran variación en las longitudes de los bucles, lo que los convierte en un grupo estructuralmente diverso. [17]
Las repeticiones invertidas son un componente clave de los pseudonudos, como se puede ver en la ilustración de un pseudonudo natural que se encuentra en el componente de ARN de la telomerasa humana . [18] En esta estructura están involucrados cuatro conjuntos diferentes de repeticiones invertidas. Los conjuntos 1 y 2 son el vástago del vástago-bucle A y forman parte del bucle del vástago-bucle B. De manera similar, los conjuntos 3 y 4 son el vástago del vástago-bucle B y son parte del bucle del vástago-bucle A.
Los pseudonudos desempeñan una serie de funciones diferentes en biología. El pseudonudo de telomerasa en la ilustración es fundamental para la actividad de esa enzima. [18] La ribozima para el virus de la hepatitis delta (HDV) se pliega en una estructura de doble pseudonudo y auto-escinde su genoma circular para producir un ARN de longitud de un solo genoma. Los pseudonudos también juegan un papel en el cambio de marco ribosómico programado que se encuentra en algunos virus y se requiere en la replicación de retrovirus . [17]
En riboswitches
Las repeticiones invertidas juegan un papel importante en los riboswitches , que son elementos reguladores del ARN que controlan la expresión de genes que producen el ARNm, del cual forman parte. [9] En la ilustración se muestra un ejemplo simplificado del riboswitch de flavina mononucleótido (FMN). Este riboswitch existe en la transcripción de ARNm y tiene varias estructuras de tallo-bucle corriente arriba de la región codificante . Sin embargo, en la ilustración solo se muestran los bucles de base clave, que se han simplificado en gran medida para ayudar a mostrar el papel de las repeticiones invertidas. Hay múltiples repeticiones invertidas en este conmutador de rib, como se indica en verde (fondo amarillo) y azul (fondo naranja).
En ausencia de FMN, la estructura anti-terminación es la conformación preferida para la transcripción de ARNm. Se crea mediante el emparejamiento de bases de la región de repetición invertida rodeada con un círculo rojo. Cuando FMN está presente, puede unirse al bucle y evitar la formación de la estructura Anti-terminación. Esto permite que dos conjuntos diferentes de repeticiones invertidas se emparejen y formen la estructura de terminación. [19] El tallo-bucle en el extremo 3 'es un terminador transcripcional porque la secuencia que lo sigue inmediatamente es una cadena de uracilos (U). Si este bucle de tallo se forma (debido a la presencia de FMN) cuando la cadena de ARN en crecimiento emerge del complejo de ARN polimerasa , creará suficiente tensión estructural para hacer que la cadena de ARN se disocie y, por lo tanto, termine la transcripción. La disociación se produce fácilmente porque el emparejamiento de bases entre las U en el ARN y las A en la hebra molde es el más débil de todos los emparejamientos de bases. [9] Por lo tanto, a niveles de concentración más altos, FMN regula negativamente su propia transcripción aumentando la formación de la estructura de terminación.
Mutaciones y enfermedad
Las repeticiones invertidas se describen a menudo como "puntos calientes" de inestabilidad genómica eucariota y procariota. [6] Se considera que las repeticiones largas invertidas influyen en gran medida en la estabilidad del genoma de varios organismos. [20] Esto se ejemplifica en E. coli , donde las secuencias genómicas con repeticiones largas invertidas rara vez se replican, sino que se eliminan con rapidez. [20] Una vez más, las repeticiones largas invertidas observadas en la levadura favorecen en gran medida la recombinación dentro del mismo cromosoma y los cromosomas adyacentes, lo que resulta en una tasa de deleción igualmente muy alta. [20] Finalmente, también se observó una tasa muy alta de deleción y recombinación en regiones de cromosomas de mamíferos con repeticiones invertidas. [20] Las diferencias reportadas en la estabilidad de los genomas de organismos interrelacionados son siempre una indicación de una disparidad en las repeticiones invertidas. [10] La inestabilidad resulta de la tendencia de las repeticiones invertidas a doblarse en estructuras de ADN en forma de horquilla o cruciformes. Estas estructuras especiales pueden dificultar o confundir la replicación del ADN y otras actividades genómicas. [6] Por lo tanto, las repeticiones invertidas conducen a configuraciones especiales tanto en el ARN como en el ADN que, en última instancia, pueden causar mutaciones y enfermedades . [8]
La ilustración muestra una repetición invertida sometida a extrusión cruciforme. El ADN en la región de la repetición invertida se desenrolla y luego se recombina, formando una unión de cuatro vías con dos estructuras de tallo-bucle . La estructura cruciforme se produce porque las secuencias repetidas invertidas se emparejan entre sí en su propia hebra. [21]
Las cruciformes extruidas pueden provocar mutaciones de desplazamiento de marco cuando una secuencia de ADN tiene repeticiones invertidas en forma de palíndromo combinado con regiones de repeticiones directas en ambos lados. Durante la transcripción , el deslizamiento y la disociación parcial de la polimerasa de la hebra molde puede conducir a mutaciones por deleción e inserción . [8] La eliminación ocurre cuando una porción de la hebra de plantilla desenrollada forma un tallo-bucle que se "salta" por la maquinaria de transcripción. La inserción se produce cuando se forma un tallo-bucle en una parte disociada de la hebra naciente (recién sintetizada), lo que hace que una parte de la hebra plantilla se transcriba dos veces. [8]
Deficiencia de antitrombina por una mutación puntual
Las repeticiones invertidas imperfectas pueden dar lugar a mutaciones a través de la conmutación entre hebras y entre hebras. [8] La región codificante del gen de la antitrombina III es un ejemplo de una repetición invertida imperfecta, como se muestra en la figura de la derecha. La estructura de tallo-bucle se forma con una protuberancia en la parte inferior porque G y T no se emparejan. Un evento de cambio de hebra podría resultar en que la G (en la protuberancia) sea reemplazada por una A que elimina la "imperfección" en la repetición invertida y proporciona una estructura de vástago-bucle más fuerte. Sin embargo, el reemplazo también crea una mutación puntual que convierte el codón GCA en ACA. Si al evento de cambio de hebra le sigue una segunda ronda de replicación del ADN , la mutación puede quedar fija en el genoma y provocar una enfermedad. Específicamente, la mutación sin sentido daría lugar a un gen defectuoso y una deficiencia de antitrombina que podría resultar en el desarrollo de tromboembolismo venoso (coágulos de sangre dentro de una vena). [8]
Osteogénesis imperfecta de una mutación de cambio de marco
Las mutaciones en el gen del colágeno pueden provocar la enfermedad de la osteogénesis imperfecta , que se caracteriza por huesos frágiles. [8] En la ilustración, un tallo-bucle formado a partir de una repetición invertida imperfecta se muta con una inserción de nucleótido de timina (T) como resultado de un cambio entre cadenas o dentro de las cadenas. La adición de la T crea un emparejamiento de bases "emparejado" con la adenina (A) que anteriormente era un "bulto" en el lado izquierdo del tallo. Si bien esta adición hace que el tallo sea más fuerte y perfecciona la repetición invertida, también crea una mutación de cambio de marco en la secuencia de nucleótidos que altera el marco de lectura y dará como resultado una expresión incorrecta del gen. [8]
Programas y bases de datos
La siguiente lista proporciona información y enlaces externos a varios programas y bases de datos para repeticiones invertidas:
- Base de datos no B DB A para anotaciones y análisis integrados de motivos formadores de ADN no B. [22] Esta base de datos es proporcionada por el Centro de Computación Biomédica Avanzada (ABCC) en el entonces Laboratorio Nacional de Investigación del Cáncer de Frederick (FNLCR). Cubre el A-DNA y Z-ADN conformaciones conocido de otro modo como "no-B ADN" porque no son la más B-ADN común forma de un diestro Watson-Crick doble hélice . Estos "ADN no B" incluyen estructuras de ADN-Z zurdas, cruciformes , triplex , tetraplex y horquilla . [22] Las búsquedas se pueden realizar en una variedad de "tipos de repetición" (incluidas las repeticiones invertidas) y en varias especies.
- Base de datos de repeticiones invertidas de la Universidad de Boston. Esta base de datos es una aplicación web que permite la consulta y análisis de las repeticiones realizadas en el proyecto PUBLIC DATABASE. Los científicos también pueden analizar sus propias secuencias con el algoritmo Inverted Repeats Finder. [23]
- P-MITE: una base de datos de Plant MITE : esta base de datos para elementos transponibles de repetición invertida en miniatura (MITE) contiene secuencias de genomas de plantas . Las secuencias se pueden buscar o descargar de la base de datos. [24]
- EMBOSS es el "European Molecular Biology Open Software Suite", que se ejecuta en UNIX y UNIX-como sistemas operativos. [25] La documentación y los archivos fuente del programa están disponibles en el sitio web de EMBOSS . Las aplicaciones específicamente relacionadas con las repeticiones invertidas se enumeran a continuación:
- EMBOSS einverted : encuentra repeticiones invertidas en secuencias de nucleótidos . Se pueden establecer valores de umbral para limitar el alcance de la búsqueda. [25]
- Palíndromo EMBOSS : encuentra palíndromos como regiones de tallo bucle en secuencias de nucleótidos. El programa encontrará secuencias que incluyen secciones de desajustes y espacios que pueden corresponder a protuberancias en un bucle de tallo. [25]
Referencias
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enlaces externos
- Inverted + Repeat + Sequence en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .