Ira Pastan (nacido en Winthrop, Massachusetts, el 1 de junio de 1931) es un científico estadounidense del Instituto Nacional del Cáncer . Es miembro de la Academia Nacional de Ciencias , miembro de la AAAS y de la Sociedad Estadounidense de Microbiología. En 2009, fue galardonado con el prestigioso Premio Internacional Antonio Feltrinelli de Medicina. Su esposa, Linda Pastan , es una consumada poeta estadounidense.
Biografía
Pastan asistió a Boston Public Latin School , Tufts College y Tufts Medical School . Hizo su residencia en la Facultad de Medicina de Yale (1957-1959).
Pastan llevó a cabo una formación investigadora en endocrinología en los NIH con Earl Stadtman a partir de 1959. En 1970, fundó el Laboratorio de Biología Molecular (LMB) en el Instituto Nacional del Cáncer (el mayor Instituto de los Institutos Nacionales de Salud ). Actualmente es codirector de la LMB y está trabajando en varias terapias de inmunotoxinas .
Actividades de investigación
Pastan fue pionero en el campo de la biología de receptores en células animales e identificó una importante vía de regulación genética en bacterias mediada por receptores. Con Robert L. Perlman estableció el primer mecanismo general de regulación génica positiva en bacterias, mostrando que el AMP cíclico y su proteína receptora CRP (proteína receptora de AMP cíclica) regulaban positivamente la actividad de muchos genes. [1] [2] Estos estudios sirven como paradigma para el mecanismo de acción del AMP cíclico y las hormonas esteroides sobre la expresión génica en células animales. Su investigación actual se centra en el desarrollo de inmunotoxinas recombinantes (RIT) como un nuevo tratamiento para el cáncer. Las técnicas de corte y empalme de genes se utilizan para producir proteínas quiméricas en las que el Fv de un anticuerpo, que se une preferentemente a una célula cancerosa, se une a una potente toxina bacteriana.
Pastan, con su colega Jesse Roth, fue el primero en demostrar claramente la presencia de receptores de proteínas específicos en la superficie de las células animales. [3] [4] [5] Para explicar la base bioquímica del hipertiroidismo, Pastan mostró que los anticuerpos del suero de pacientes con hipertiroidismo activaban específicamente la adenilato ciclasa de la glándula tiroides , proporcionando un mecanismo inmunológico para el hipertiroidismo . [6] Luego procedió a estudiar las interacciones hormonales con células vivas utilizando fotoblanqueo por fluorescencia para visualizar complejos polipéptidos hormona-receptor unidos a la membrana de las células vivas. Mostró que estos complejos eran altamente móviles y agrupados antes de entrar en las células, y midió sus coeficientes de difusión lateral. [7] [8] En colaboración con Mark Willingham, desarrolló y usó microscopía intensificada por video para visualizar la insulina marcada con fluorescencia y los grupos formadores de EGF en la superficie de las células vivas antes de la entrada a través de la vía endocítica. [9] [10] Estos estudios identificaron la vía por la cual los factores de crecimiento ingresan a las células y establecieron un mecanismo que ayudó a explicar la regulación negativa de los receptores y la pérdida de la capacidad de respuesta del factor de crecimiento.
Tras la identificación del receptor de EGF por Stanley Cohen, Pastan y sus colegas realizaron varios avances fundamentales que identificaron al receptor de EGF como un protooncogén. Además de ser uno de los primeros 3 laboratorios en obtener la secuencia de ADN del receptor de EGF, [11] demostraron que el gen del receptor de EGF estaba amplificado, reordenado y sobreexpresado en muchas células cancerosas, incluidos los carcinomas de células escamosas, [12] [13 ] y con Doug Lowy demostraron que la sobreexpresión del receptor de EGF en presencia de EGF es suficiente para transformar las células 3T3 normales y, por tanto, es un protooncogén. [14] En conjunto, estos estudios proporcionaron gran parte del marco que finalmente condujo al uso de anticuerpos dirigidos al receptor de EGF como terapia contra el cáncer.
Pastan está desarrollando actualmente una nueva terapia para el cáncer haciendo proteínas de fusión compuestas de la parte Fv de anticuerpos monoclonales dirigidos a las proteínas del receptor en las células cancerosas fusionados a una forma modificada genéticamente de una toxina bacteriana de gran alcance, exotoxina A de Pseudomonas [15] Tres de estos Las proteínas modificadas genéticamente, a las que denominó inmunotoxinas recombinantes (RIT), se están probando en seres humanos con diversas formas de cáncer. Uno de estos, HA22 o Moxetumomab pasudotox (Moxe), se dirige al CD22 en las neoplasias malignas de células B; ha producido muchas remisiones completas y duraderas en la leucemia de células pilosas resistente a la quimioterapia y ahora se encuentra en un ensayo de fase 3 para obtener la aprobación de la FDA. [16] [17] Moxe también produjo remisiones completas en niños con leucemia linfoblástica aguda resistente a fármacos y se está desarrollando para el tratamiento de esa enfermedad.
Otra inmunotoxina , SS1P, [18] se dirige al antígeno de mesotelina . La mesotelina fue descubierta por Pastan y su colega Mark Willingham y es un objetivo prometedor para la inmunoterapia contra el cáncer, porque se expresa en muchos cánceres: mesotelioma, cáncer de ovario, pulmón, páncreas de estómago y colangiocarcinoma, pero no en órganos esenciales. [19] [20] [21] SS1P mostró actividad antitumoral en un ensayo de fase I cuando se combinó con quimioterapia. En un ensayo clínico completado recientemente, SS1P se combinó con los fármacos inmunosupresores ciclofospamida y pentostatina y produjo regresiones tumorales importantes y sostenidas notables que duraron hasta 2 años en pacientes con mesotelioma avanzado resistente a la quimioterapia. [22] Nunca antes se había observado una contracción tumoral de esta magnitud y duración en el mesotelioma.
Los esfuerzos actuales de Pastan están dirigidos a mejorar la actividad y utilidad de las inmunotoxinas que ha desarrollado. Uno de los principales obstáculos para el éxito de la terapia RIT es que los anticuerpos a menudo forman y neutralizan la RIT evitando ciclos de tratamiento adicionales. Pastan ha desarrollado métodos para producir RIT activos en los que se han identificado y silenciado los principales epítopos de células B y células T. [23] [24] Se está preparando un RIT con inmunogenicidad reducida que se dirige a los cánceres que expresan mesotelina para los ensayos clínicos que comenzarán en 2014.
Premios
- Premio Van Meter , 1971
- G. Burroughs Mider Lectureship, Institutos Nacionales de Salud, 1973
- Membresía, Academia Nacional de Ciencias , 1982
- Academia Estadounidense de Artes y Ciencias , 1997
- Miembro de la Academia Estadounidense de Microbiología , 1997
- Miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia , 1997
- Premio Internacional Feltrinelli de Medicina , 2009
- Premio Nathan Davis por servicio gubernamental sobresaliente de la Asociación Médica Estadounidense , 2010
- Membresía, Instituto de Medicina de las Academias Nacionales , 2010
- Ganador de 2020 - Samuel J. Heyman Medallista del servicio a Estados Unidos, Paul A. Volcker Career Achievement. [1]
Referencias
- ^ Pastan, I. y Perlman, RL: El papel del locus del promotor lac en la regulación de la síntesis de β-galactosidasa por el 3 ′, 5′-AMP cíclico. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 61: 1336-1342, 1968
- ^ Pastan, I. y Perlman, RL: monofosfato de adenosina cíclico en bacterias. (Artículo principal de revisión). Ciencia 169: 339-344, 1970
- ^ Pastan, I., Roth, J. y Macchia, V .: Unión de la hormona al tejido: el primer paso en la acción de la hormona polipeptídica. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 56: 1802-1809, 1966
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- ^ Levey, GS y Pastan, I .: Activación de la adenil ciclasa tiroidea por estimulador tiroideo de acción prolongada. Life Sci. 9: 67-73, 1970
- ^ Schlessinger, J., Shechter, Y., Cuatrecasas, P., Willingham, M. y Pastan, I .: Determinación cuantitativa de los coeficientes de difusión lateral de los complejos hormona-receptor de insulina y factor de crecimiento epidérmico en la membrana plasmática de fibroblastos cultivados. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 75: 5353-5357, 1978
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enlaces externos
- Centro de Investigación del Cáncer - Sitio web de Pastan
- Ira Pastan en el sitio web de investigación intramural de los NIH