La mesotelina , también conocida como MSLN , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen MSLN . [5] [6]
MSLN | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | MSLN , MPF, SMRP, mesotelina | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 601051 MGI : 1888992 HomoloGene : 4249 GeneCards : MSLN | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónica 16: 0,76 - 0,77 Mb | Crónicas 17: 25,75 - 25,75 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
La mesotelina es una proteína de 40 kDa que se expresa en células mesoteliales . [7] La proteína se identificó por primera vez por su reactividad con el anticuerpo monoclonal K1. [8] Los estudios de clonación posteriores mostraron que el gen de la mesotelina codifica una proteína precursora que se procesa para producir mesotelina que se une a la membrana celular mediante un enlace de glucofosfatidilinositol y un fragmento desprendido de 31 kDa llamado factor potenciador de megacariocitos (MPF). Aunque se ha propuesto que la mesotelina puede estar implicada en la adhesión celular , se desconoce su función biológica. [9] [10] Una línea de ratón knockout que carece de mesotelina se reproduce y se desarrolla normalmente. [11]
La mesotelina se sobreexpresa en varios tumores humanos, incluidos mesotelioma , cáncer de ovario, adenocarcinoma de páncreas , [7] adenocarcinoma de pulmón [12] y colangiocarcinoma . [13] La mesotelina se une a MUC16 (también conocido como CA125), lo que indica que la interacción de la mesotelina y MUC16 puede contribuir a la implantación y diseminación peritoneal de tumores por adhesión celular . [14] La región (residuos 296-359) que consta de 64 aminoácidos en el extremo N de la mesotelina de la superficie celular se ha identificado como el dominio de unión funcional (denominado BIA) para MUC16 / CA125 , lo que sugiere el mecanismo de la mesotelina que actúa Socio funcional MUC16 / CA125 en el desarrollo del cáncer. [15]
Aplicaciones médicas
La mesotelina es un antígeno de diferenciación tumoral que normalmente está presente en las células mesoteliales que revisten la pleura , el peritoneo y el pericardio . [7] Dado que la mesotelina se sobreexpresa en varios cánceres y es inmunogénica , la proteína podría explotarse como marcador tumoral o como diana antigénica de una vacuna terapéutica contra el cáncer. [9] [17] Una revisión de 2016 indica que algunas estrategias inmunoterapéuticas han mostrado resultados alentadores en ensayos clínicos de fase inicial. [18] Las elevaciones de la mesotelina sérica específicas de los pacientes con cáncer de ovario y otros se pueden medir mediante ensayos ELISA . [19] La mesotelina soluble se identifica como el dominio extracelular de la mesotelina unida a la membrana que se desprende de las células tumorales según el análisis de espectrometría de masas de la mesotelina soluble purificada del sobrenadante del cultivo celular. [20] Se han desarrollado ensayos de mesotelina transmitida por sangre y MPF para el diagnóstico de tumores, especialmente aplicados al mesotelioma relacionado con el amianto. [21] Se encontró mesotelina sérica elevada en la mayoría de los pacientes con mesotelioma (71%) y cáncer de ovario (67%). [22] Los niveles de MPF y mesotelina en sangre se correlacionaron, con una precisión modesta para el mesotelioma pleural maligno y el cáncer de pulmón (sensibilidad 74% y 59%, especificidad 90% y 86%, respectivamente para ensayos de MPF y mesotelina). [23] La mesotelina circulante se informa en casi todos los cánceres de páncreas, [24] sin embargo, los niveles en personas sanas a menudo superan los 80 ng / ml (utilizando un peso molecular de 40 kD como factor de conversión) y superponen ampliamente los valores en los pacientes con cáncer de páncreas . [25] Se observó que los niveles de corte para lo normal podrían diferir hasta 10 veces entre las publicaciones, dependiendo del ensayo utilizado [25] [23] [22] y, por lo tanto, los niveles normales deben determinarse de nuevo cuando se realicen nuevos ensayos. introducido. También se detectó un aumento de anticuerpos específicos contra la mesotelina en los sueros de aproximadamente el 40% de las pacientes con mesotelioma y el 42% con cáncer de ovario, lo que indica que una respuesta de anticuerpos a la mesotelina se correlacionó con una alta expresión de mesotelina en las células tumorales. [26]
Los anticuerpos monoclonales humanos (por ejemplo, HN1, SD1) dirigidos a mesotelina se han aislado mediante presentación en fagos. [27] [28] Mitchell Ho e Ira Pastan de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH) generaron anticuerpos monoclonales de conejo (por ejemplo, YP218, YP223) dirigidos a epítopos raros, incluida una región poco inmunogénica (el sitio YP218) en el extremo C mesotelina humana. [16] [29] Los anticuerpos de conejo se han humanizado mediante ingeniería de anticuerpos utilizando injertos de CDR. [16] [29] Las células CAR T ("meso3 CAR") derivadas del anticuerpo YP218 humanizado inhiben eficazmente el crecimiento de tumores ováricos grandes en ratones. [30]
Referencias
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enlaces externos
- Ubicación del gen humano MSLN en UCSC Genome Browser .
- Detalles del gen humano MSLN en UCSC Genome Browser .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q13421 (Mesotelina) en el PDBe-KB .