Elemento de respuesta de hierro
En biología molecular , el elemento de respuesta al hierro o elemento que responde al hierro ( IRE ) es un vástago corto conservado que está unido por proteínas de respuesta al hierro (IRP, también denominadas IRE-BP o IRBP). El IRE se encuentra en UTR (regiones no traducidas) de varios ARNm cuyos productos están involucrados en el metabolismo del hierro . Por ejemplo, el ARNm de ferritina (una proteína de almacenamiento de hierro) contiene una IRE en su 5 'UTR . Cuando la concentración de hierro es baja, los IRP se unen al IRE en el ARNm de ferritina y provocan velocidades de traducción reducidas. Por el contrario, la vinculación a múltiples IRE en el3 'UTR del receptor de transferrina (implicado en la adquisición de hierro) conduce a una mayor estabilidad del ARNm.
Las dos teorías principales describen cómo el hierro probablemente interactúa para impactar el control postraduccional de la transcripción. La teoría clásica sugiere que los IRP, en ausencia de hierro, se unen con avidez al ARNm IRE. Cuando el hierro está presente, interactúa con la proteína para hacer que libere el ARNm. Por ejemplo, en condiciones de alto contenido de hierro en humanos, IRP1 se une con un complejo de hierro-azufre [4Fe-4S] y adopta una conformación de aconitasa inadecuada para la unión de IRE. Por el contrario, el IRP2 se degrada en condiciones de alto contenido de hierro. [2] Existe una variación en la afinidad entre diferentes IRE y diferentes IRP. [3]Algunas IRE también pueden verse afectadas por el empalme de genes alternativo. En la segunda teoría, hay dos proteínas que compiten por el sitio de unión de IRE, tanto el IRP como el factor de iniciación eucariota 4F (eIF4F). En ausencia de hierro, la IRP se une aproximadamente 10 veces más ávidamente que el factor de iniciación. Sin embargo, cuando el hierro interactúa en el IRE, hace que el ARNm cambie de forma, lo que favorece la unión del eIF4F. [4] Varios estudios han identificado IRE no canónicas. [5] También se ha demostrado que la IRP se une a algunas IRE mejor que a otras. [6]
La hélice superior de las IRE conocidas muestra una mayor conservación de la estructura en comparación con la hélice inferior. Las bases que componen las hélices son variables. La C abultada en la mitad del tallo es un rasgo muy característico (aunque se ha visto que es una G en la ferritina IRE de la langosta). [7] El asa apical de las IRE conocidas consiste en el triplete AGA o AGU. Esto está pellizcado por un GC emparejado y, además, hay una U, C o A abultada en la hélice superior. La estructura cristalina y los datos de RMN muestran una U abombada en el tallo inferior de la ferritina IRE. [8] Esto es coherente con la estructura secundaria prevista. Las IRE en muchos otros ARNm no tienen ningún soporte para esta U abultada. En consecuencia, dos modelos de RFAM [9] se han creado para el IRE, uno con una U abultada y otro sin ella.
Los genes que se sabe que contienen IRE incluyen FTH1 , [10] FTL , [11] TFRC , [12] ALAS2 , [13] Sdhb, [14] ACO2 , [15] Hao1, [16] SLC11A2 (que codifica DMT1), [3] NDUFS1, [17] SLC40A1 (que codifica la ferroportina) [18] CDC42BPA , [19] CDC14A , [20] EPAS1 . [21]Muchos de estos genes tienen funciones claras y directas en el metabolismo del hierro. Otros muestran una conexión menos obvia. ACO2 codifica una isomerasa que cataliza la isomerización reversible de citrato e isocitrato . [22] EPAS1 codifica un factor de transcripción involucrado en vías complejas de detección de oxígeno mediante la inducción de genes regulados por oxígeno en condiciones de bajo nivel de oxígeno. [23] CDC42BPA codifica una quinasa con un papel en la reorganización citoesquelética. [24] CDC14A codifica una fosfatasa de especificidad dual implicada en el control del ciclo celular [25] y también interactúa con centrosomas en interfase. [26]
En humanos, se ha demostrado que 12 genes se transcriben con la estructura canónica de IRE, pero se ha demostrado que varias estructuras de ARNm, que no son canónicas, interactúan con los IRP y están influenciadas por la concentración de hierro. Se han desarrollado software y algoritmos para localizar más genes que también responden a la concentración de hierro. [27]
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