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JDTic
JDTic2DCSD2.svg
Datos clinicos
Otros nombresJDTic
Identificadores
  • (3 R ) -7-Hidroxi-N - [(2 S ) -1 - [(3 R , 4 R ) -4- (3-hidroxifenil) -3,4-dimetilpiperidin-1-il] -3-metilbutano -2-il] -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
Tablero CompTox ( EPA )
Datos químicos y físicos
FórmulaC 28 H 39 N 3 O 3
Masa molar465,638  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • C [C @ H] 1CN (CC [C @@] 1 (C) C2 = CC (= CC = C2) O) C [C @ H] (C (C) C) NC (= O) [C @ H] 3CC4 = C (CN3) C = C (C = C4) O
  • EnChI = 1S / C28H39N3O3 / c1-18 (2) 26 (30-27 (34) 25-13-20-8-9-24 (33) 12-21 (20) 15-29-25) 17-31- 11-10-28 (4,19 (3) 16-31) 22-6-5-7-23 (32) 14-22 / h5-9,12,14,18-19,25-26,29, 32-33H, 10-11,13,15-17H2,1-4H3, (H, 30,34) / t19-, 25 +, 26 +, 28 + / m0 / s1 ☒norte
  • Clave: ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N ☒norte
 ☒nortecontrolarY (¿qué es esto?) (verificar)  

JDTic es un selectivo , de acción prolongada ( "inactivación") antagonista del receptor κ-opioide (KOR). [1] [2] JDTic es un derivado de 4-fenilpiperidina , estructuralmente relacionado lejanamente con analgésicos como petidina y cetobemidona , y más cercano al antagonista de MOR alvimopan . Además, es estructuralmente diferente de otros antagonistas de KOR como la norbinaltorfina . [3] [4]

Farmacología [ editar ]

JDTic es un antagonista de acción prolongada ("inactivante") del KOR y es altamente selectivo para el KOR sobre el receptor opioide μ (MOR), el receptor opioide δ (DOR) y el receptor de nociceptina (NOP). [1] [2] Tiene una duración de acción muy prolongada, con efectos en animales que se observan durante varias semanas después de la administración de una dosis única, [5] aunque su unión a la KOR no es técnicamente "irreversible" y su larga En cambio, los efectos de acción son causados ​​por la actividad alterada de las quinasas c-Jun N-terminales . [6]

Los estudios en animales sugieren que JDTic puede producir efectos antidepresivos , ansiolíticos y antiestrés , [7] además de tener una posible aplicación en el tratamiento de la adicción a la cocaína y la morfina . [8] [9] JDTic muestra una fuerte actividad en modelos animales de depresión , ansiedad , recaída de cocaína inducida por estrés y abstinencia de nicotina . [10]

La alta afinidad de JDTic por el KOR sugirió que podría ser un ligando adecuado para promover la cristalización de este receptor para estudios cristalográficos de rayos X. Estos experimentos tuvieron éxito y dieron lugar a la publicación del primer informe de una estructura de alta resolución de un receptor opioide [ PDB : 4DJH ]. [11]

Suspensión [ editar ]

Durante los ensayos clínicos de fase I en humanos para el tratamiento del abuso de cocaína , el desarrollo de JDTic se detuvo debido a la incidencia de taquicardia ventricular no sostenida , [10] un tipo de arritmia que puede ser potencialmente mortal. Además, JDTic mostró una relación de concentración de cerebro a plasma desfavorable, lo que indica una penetración deficiente en el sistema nervioso central . [10] [12] [13] Como resultado, los nuevos antagonistas de KOR con perfiles farmacológicos más favorables (p. Ej., De acción corta, mejor penetración cerebral, etc.), como ALKS-5461 (una combinación de buprenorfina ysamidorphan ) y CERC-501 (anteriormente LY-2456302), se están desarrollando en su lugar. [10]

La interrupción del desarrollo clínico de JDTic se detalla en la siguiente cita bibliográfica importante: [14]

En general, los eventos adversos atribuidos a JDtic fueron similares a los notificados con placebo, excepto los eventos cardíacos, como bradicardia y taquicardia ventricular (TV), que solo se observaron en el grupo de JDTic. Los episodios de TV ocurrieron en dos sujetos, no fueron sostenidos (TVNS) y fueron asintomáticos. Los experimentos preclínicos en monos mostraron que la administración de JDTic dio como resultado una serie corta de NSVT. Otras medidas de seguridad, incluidos los estudios de laboratorio clínico, el ECG de 12 derivaciones, la función psicomotora y las medidas del estado de ánimo, no difirieron entre los grupos durante la admisión o durante el seguimiento.En general, estos resultados indican que la administración de JDTic se asocia con taquicardia ventricular de corta duración, pero detectable, en 2/6 sujetos que reciben la dosis activa. Los episodios de TVNS fueron asintomáticos, no se observaron en la mayoría de los sujetos y fueron esporádicos. Se sabe que la TVNS se presenta en la población general, aunque a una tasa baja. No obstante, la probabilidad de que estos eventos cardíacos fueran inducidos por JDTic es alta, dado que ambos eventos ocurrieron en un tiempo similar después de la dosificación, la menor incidencia de TV esporádica esperada en sujetos sanos y la presencia de receptores kappa y dinorfina en el tejido cardíaco. Dadas las consecuencias clínicas potencialmente graves de la TV y la preocupación de que las personas con enfermedades cardiovasculares puedan tener una mayor vulnerabilidad,La junta de seguridad de este estudio tomó la decisión de que no se justificarían éticamente más ensayos en humanos de este fármaco.

En el mismo artículo, se describió LY-2456302 (ahora CERC-501), "El compuesto LY2456302 desarrollado por Eli Lilly es un ejemplo de un antagonista de KOR que no activa fuertemente JNK. En un ensayo reciente de fase 1 de LY2456302, los autores concluyó que el fármaco se toleró bien sin hallazgos clínicamente significativos (Lowe et al, 2014) ". [14] Tenga en cuenta que los antagonistas de KOR que activan fuertemente JNK son inactivadores (de acción prolongada), mientras que los que no lo hacen son no inactivadores (de acción corta), y que los antagonistas de KOR inactivadores son más "completos" y, por lo tanto, inhibidores potencialmente más riesgosos de los KOR que son antagonistas no inactivantes. [14]

Ver también [ editar ]

  • Antagonistas del receptor de opioides κ
  • Lista de antidepresivos en investigación

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b Thomas JB, Atkinson RN, Rothman RB, Fix SE, Mascarella SW, Vinson NA, Xu H, Dersch CM, Lu Y, Cantrell BE, Zimmerman DM, Carroll FI (2001). "Identificación del primer derivado de trans - (3R, 4R) -dimetil-4- (3-hidroxifenil) piperidina para poseer una actividad antagonista del receptor opioide κ altamente potente y selectiva". Revista de Química Medicinal . 44 (17): 2687–2690. doi : 10.1021 / jm015521r . PMID  11495579 .
  2. ↑ a b Zaveri NT, Journigan VB, Polgar WE (2015). "Descubrimiento del primer antagonista de pan opioide de molécula pequeña con afinidad nanomolar en los receptores opioides Mu, Delta, Kappa y nociceptina" . ACS Chem Neurosci . 6 (4): 646–57. doi : 10.1021 / cn500367b . PMC 4401318 . PMID 25635572 .  
  3. ^ Thomas JB, Atkinson RN, Vinson NA, Catanzaro JL, Perretta CL, Fix SE, Mascarella SW, Rothman RB, Xu H, Dersch CM, Cantrell BE, Zimmerman DM, Carroll FI (2003). "Identificación de (3R) -7-Hidroxi-N - ((1S) -1 - [[(3R, 4R) -4- (3-hidroxifenil) -3,4-dimetil-1-piperidinil] metil] -2 -metilpropil) -1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolincarboxamida como un nuevo antagonista potente y selectivo del receptor de opioides κ ". Revista de Química Medicinal . 46 (14): 3127–3137. doi : 10.1021 / jm030094y . PMID 12825951 . 
  4. ^ Cai TB, Zou Z, Thomas JB, Brieaddy L, Navarro HA, Carroll FI (2008). "Síntesis y antagonismo funcional in vitro del receptor opioide de análogos del antagonista selectivo del receptor opioide κ (3R) -7-hidroxi-N - ((1S) -1 - {[(3R, 4R) -4- (3-hidroxifenil) -3,4-dimetil-1-piperidinil] metil} - 2-metilpropil) -1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolincarboxamida (JDTic) ". Revista de Química Medicinal . 51 (6): 1849–1860. doi : 10.1021 / jm701344b . PMID 18307295 . 
  5. ^ Carroll FI, Thomas JB, Dykstra LA, Granger AL, Allen RM, Howard JL, Pollard GT, Aceto MD, Harris LS (2004). "Propiedades farmacológicas de JDTic: un nuevo antagonista del receptor de opioides κ". Revista europea de farmacología . 501 (1-3): 111-119. doi : 10.1016 / j.ejphar.2004.08.028 . PMID 15464069 . 
  6. ↑ Bruchas MR, Yang T, Schreiber S, Defino M, Kwan SC, Li S, Chavkin C (2007). "Antagonistas opioides κ de acción prolongada interrumpen la señalización del receptor y producen efectos no competitivos activando la quinasa N-terminal c-Jun" . Revista de Química Biológica . 282 (41): 29803–29811. doi : 10.1074 / jbc.M705540200 . PMC 2096775 . PMID 17702750 .  
  7. ^ Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA Jr (2007). "Efectos ansiolíticos de antagonistas de los receptores de opioides κ en modelos de miedo no aprendido y aprendido en ratas". Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 323 (3): 838–845. doi : 10.1124 / jpet.107.127415 . PMID 17823306 . S2CID 28128824 .  
  8. ^ Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (2005). "Efectos diferenciales del nuevo antagonista de los receptores de opioides κ, JDTic, sobre la reinstauración de la búsqueda de cocaína inducida por los estresores de las pisadas frente a las primas de la cocaína y sus efectos antidepresivos en ratas". Psicofarmacología . 183 (1): 118-126. doi : 10.1007 / s00213-005-0167-4 . PMID 16184376 . S2CID 31140425 .  
  9. ^ Carroll FI, Harris LS, Aceto MD (2005). "Efectos de JDTic, un antagonista selectivo del receptor de opioides κ, sobre el desarrollo y expresión de la dependencia física de la morfina utilizando un modelo de infusión continua en ratas". Revista europea de farmacología . 524 (1-3): 89-94. doi : 10.1016 / j.ejphar.2005.09.013 . PMID 16236279 . 
  10. ↑ a b c d Urbano M, Guerrero M, Rosen H, Roberts E (mayo de 2014). "Antagonistas del receptor opioide kappa". Bioorg. Medicina. Chem. Lett . 24 (9): 2021–32. doi : 10.1016 / j.bmcl.2014.03.040 . PMID 24690494 . 
  11. ^ Wu H, Wacker D, Mileni M, Katritch V, Han GW, Vardy E, Liu W, Thompson AA, Huang XP, Carroll FI, Mascarella SW, Westkaemper RB, Mosier PD, Roth BL, Cherezov V, Stevens RC (2012 ). "Estructura del receptor opioide κ humano en complejo con JDTic" . Naturaleza . 485 (7398): 327–332. doi : 10.1038 / nature10939 . PMC 3356457 . PMID 22437504 .  
  12. ^ Swearingen, Daniel. "Primero en el estudio de humanos de JDTic" . Consultado el 8 de septiembre de 2012 .
  13. ^ "Kappa Therapeutics 2013" (PDF) .
  14. ^ a b c Chavkin, Charles; Martínez, Diana (2015). "Kappa Antagonist JDTic en ensayo clínico de fase 1" . Neuropsicofarmacología . 40 (9): 2057-2058. doi : 10.1038 / npp.2015.74 . ISSN 0893-133X . PMC 4613619 . PMID 26174493 .