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Este artículo trata sobre el fármaco analgésico que también se vende con el nombre comercial Dolantin. Para el anticonvulsivo vendido bajo el nombre comercial Dilantin, vea fenitoína .
Petidina
Petidina2DACS.svg
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Datos clinicos
Nombres comercialesDemerol
Otros nombresMeperidina ( USAN EE . UU. )

Categoría de embarazo
  • AU : C

Responsabilidad por dependencia		Alto
Vías de
administración		Por vía oral , IV , IM , IT , [1] SC , epidural [2]
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad50-60% (oral), 80-90% (oral, en casos de insuficiencia hepática)
Enlace proteico65–75%
MetabolismoHígado
Vida media de eliminación2,5 a 4 horas, 7 a 11 horas (enfermedad hepática)
ExcreciónRenal
Identificadores
  • 1-metil-4-fenilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
  • D08343 controlarY
CHEBI
  • CHEBI: 6754
CHEMBL
  • ChEMBL607 controlarY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID9023253
Tarjeta de información ECHA100.000.299
Datos químicos y físicos
FórmulaC 15 H 21 N O 2
Masa molar247,338  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • O = C (C1 (CCN (CC1) C) C2 = CC = CC = C2) OCC
InChI
  • EnChI = 1S / C15H21NO2 / c1-3-18-14 (17) 15 (9-11-16 (2) 12-10-15) 13-7-5-4-6-8-13 / h4-8H, 3,9-12H2,1-2H3 controlarY
  • Clave: XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

La petidina , también conocida como meperidina y vendida bajo la marca Demerol entre otros, es un analgésico opioide sintético de la clase de la fenilpiperidina . [3] [4] [5] [6] [7] [8] Sintetizado en 1938 [9] como un agente anticolinérgico potencial por el químico alemán Otto Eisleb , sus propiedades analgésicas fueron reconocidas por primera vez por Otto Schaumann mientras trabajaba para IG Farben , Alemania. [10] La petidina es el prototipo de una gran familia de analgésicos que incluye las 4-fenilpiperidinas de petidina (piminodina , anileridina y otras), las prodinas ( alfaprodina , MPPP , etc. ), bemidonas ( cetobemidona , etc.) y otras más distantes, incluyendo difenoxilato y análogos. [11]

La petidina está indicada para el tratamiento del dolor de moderado a severo y se administra como una sal de clorhidrato en tabletas, como un jarabe o por inyección intramuscular , subcutánea o intravenosa . Durante gran parte del siglo XX, la petidina fue el opioide elegido por muchos médicos; en 1975, el 60% de los médicos lo prescribieron para el dolor agudo y el 22% para el dolor crónico severo. [12]

Fue patentado en 1937 y aprobado para uso médico en 1943. [13] En comparación con la morfina , se pensó que la petidina era más segura, conllevaba un menor riesgo de adicción y era superior en el tratamiento del dolor asociado con el espasmo biliar o el cólico renal debido a sus supuestos efectos anticolinérgicos . [5] Más tarde se descubrió que estos eran todos mitos, ya que conlleva el mismo riesgo de adicción, no posee efectos ventajosos sobre el espasmo biliar o el cólico renal en comparación con otros opioides, y debido a su metabolito tóxico, la norpetidina , es más tóxico que otros opioides, especialmente durante el uso prolongado. [5]Se descubrió que el metabolito norpetidina tiene efectos serotoninérgicos, por lo que la petidina podría, a diferencia de la mayoría de los opioides, contribuir al síndrome serotoninérgico . [5] [6]

Usos médicos [ editar ]

La petidina es el opioide más utilizado durante el trabajo de parto y el parto [14], pero ha caído en desgracia en algunos países, como los Estados Unidos, en favor de otros opioides, debido a sus posibles interacciones farmacológicas (especialmente con serotoninérgicos) y su metabolito neurotóxico. norpetidina . [8] Todavía se usa comúnmente en el Reino Unido y Nueva Zelanda, [15] y fue el opioide preferido en el Reino Unido para su uso durante el trabajo de parto, pero ha sido reemplazado por la diamorfina ( heroína ) y otros opioides semisintéticos fuertes. (por ejemplo, hidromorfona) para evitar las interacciones de la serotonina desde mediados de la década de 2000. [16] La petidina es el analgésico preferido para la diverticulitis., porque disminuye la presión intraluminal intestinal. [17]

Antes de 2003 figuraba en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, los medicamentos más eficaces y seguros necesarios en un sistema de salud. [18] [19]

Efectos adversos [ editar ]

Los efectos adversos de la administración de petidina son principalmente los de los opioides como clase: náuseas, vómitos, mareos, diaforesis, retención urinaria y estreñimiento. Debido a los efectos estimulantes moderados mediados por la dopamina y la noradrenalina, la sedación es menos probable en comparación con otros opioides. A diferencia de otros opioides, no causa miosis debido a sus propiedades anticolinérgicas. La sobredosis puede causar flacidez muscular, depresión respiratoria, obnubilación , piel fría y húmeda, hipotensión y coma. Un antagonista narcótico como la naloxona está indicado para revertir la depresión respiratoria y otros efectos de la petidina. Se ha producido síndrome serotoninérgico en pacientes que reciben terapia antidepresiva concomitante coninhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la monoaminooxidasa , u otros tipos de medicamentos (consulte Interacciones a continuación). Las convulsiones que a veces se observan en pacientes que reciben petidina parenteral de forma crónica se han atribuido a la acumulación en plasma del metabolito norpetidina (normeperidina). Se han producido muertes después de una sobredosis de petidina por vía oral o intravenosa. [20] [21]

Interacciones [ editar ]

La petidina tiene interacciones graves que pueden ser peligrosas con los inhibidores de la monoaminooxidasa (p. Ej., Furazolidona, isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, procarbazina, selegilina, tranilcipromina). Estos pacientes pueden sufrir agitación, delirio, dolor de cabeza, convulsiones y / o hipertermia . Se han informado interacciones fatales, incluida la muerte de Libby Zion . [22] Se pueden desarrollar convulsiones cuando el tramadol se administra por vía intravenosa después o con petidina. [23] También puede interactuar con los ISRS y otros antidepresivos , agentes antiparkinsonianos, terapia para la migraña, estimulantes y otros agentes que causan el síndrome serotoninérgico.. Se cree que es causado por un aumento en las concentraciones de serotonina cerebral. Es probable que la petidina también pueda interactuar con varios otros medicamentos, incluidos los relajantes musculares, las benzodiazepinas y el etanol .

Mecanismo de acción [ editar ]

Artículo principal: Opioide

Al igual que la morfina , la petidina ejerce sus efectos analgésicos actuando como agonista en el receptor opioide μ . [24]

La petidina se emplea a menudo en el tratamiento de los escalofríos postanestésicos. El mecanismo farmacológico de este efecto anti-temblores no se comprende completamente, [25] pero puede involucrar la estimulación de los receptores κ-opioides . [26]

La petidina tiene similitudes estructurales con la atropina y otros alcaloides tropano y puede tener algunos de sus efectos y efectos secundarios. [27] Además de estos efectos opioidérgicos y anticolinérgicos, tiene actividad anestésica local relacionada con sus interacciones con los canales iónicos de sodio .

La aparente eficacia in vitro de la petidina como agente antiespasmódico se debe a sus efectos anestésicos locales. No tiene efectos antiespasmódicos in vivo . [28] La petidina también tiene efectos estimulantes mediados por su inhibición del transportador de dopamina (DAT) y el transportador de norepinefrina (NET). Debido a su acción inhibidora de DAT, la petidina sustituirá a la cocaína en animales entrenados para diferenciar la cocaína de la solución salina. [29]

Se han sintetizado varios análogos de petidina, como la 4-fluoropetidina, que son potentes inhibidores de la recaptación de los neurotransmisores monoamínicos dopamina y norepinefrina a través de DAT y NET. [30] [31] También se ha asociado con casos de síndrome serotoninérgico , lo que sugiere cierta interacción con las neuronas serotoninérgicas , pero la relación no se ha demostrado definitivamente. [29] [31] [32] [33]

Es más soluble en lípidos que la morfina, lo que resulta en un inicio de acción más rápido. La duración del efecto clínico es de 120 a 150 minutos, aunque por lo general se administra a intervalos de 4 a 6 horas. Se ha demostrado que la petidina es menos eficaz que la morfina, la diamorfina o la hidromorfona para aliviar el dolor intenso o el dolor asociado con el movimiento o la tos. [29] [31] [33]

Al igual que otras drogas opioides, la petidina tiene el potencial de causar dependencia física o adicción . Es más probable que se abuse de él que otros opioides recetados, quizás debido a su rápido inicio de acción. [34] En comparación con la oxicodona , la hidromorfona y el placebo , la petidina se asoció sistemáticamente con más euforia, dificultad para concentrarse, confusión y deterioro del rendimiento psicomotor y cognitivo cuando se administró a voluntarios sanos. [35] Los efectos secundarios especialmente graves exclusivos de la petidina entre los opioides (síndrome de serotonina, convulsiones, delirio, disforia, temblor) se deben principalmente o totalmente a la acción de su metabolito,norpetidina . [31] [33]

Farmacocinética [ editar ]

La petidina se hidroliza rápidamente en el hígado a ácido petidínico y también se desmetila a norpetidina, que tiene la mitad de la actividad analgésica de la petidina pero una vida media de eliminación más prolongada (8 a 12 horas); [36] que se acumula con la administración regular o en insuficiencia renal. La norpetidina es tóxica y tiene efectos convulsivos y alucinógenos. Los efectos tóxicos mediados por los metabolitos no se pueden contrarrestar con antagonistas de los receptores opioides como la naloxona o la naltrexona, y probablemente se deban principalmente a la actividad anticolinérgica de la norpetidina, probablemente debido a su similitud estructural con la atropina, aunque su farmacología no se ha explorado a fondo. La neurotoxicidad de los metabolitos de la petidina es una característica única de la petidina en comparación con otros opioides. Los metabolitos de petidina se conjugan además con ácido glucurónico y se excretan en la orina.

Uso recreativo [ editar ]

Tendencias [ editar ]

En datos de la Red de Advertencia de Abuso de Drogas de EE. UU . , Las menciones al uso peligroso o nocivo de petidina disminuyeron entre 1997 y 2002, en contraste con los aumentos de fentanilo , hidromorfona, morfina y oxicodona. [37] El número de unidades de dosis de petidina reportadas como perdidas o robadas en los EE. UU. Aumentó un 16,2% entre 2000 y 2003, de 32.447 a 37.687. [38]

Este artículo utiliza los términos "uso peligroso", "uso nocivo" y "dependencia" de acuerdo con el Léxico de términos de alcohol y drogas publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1994. [39] En el uso de la OMS, los dos primeros los términos reemplazan el término "abuso" y el tercer término reemplaza el término "adicción". [39] [40]

Síntesis [ editar ]

La petidina se puede producir en una síntesis de dos pasos. El primer paso es la reacción de cianuro de bencilo y clormetina en presencia de amida de sodio para formar un anillo de piperidina . El nitrilo se convierte entonces en un éster . [41]

Síntesis de petidina

Control [ editar ]

La petidina se encuentra en el Anexo II de la Ley de Sustancias Controladas de 1970 de los Estados Unidos como Narcótico con ACSCN 9230 con una cuota de fabricación de agregados de 6250 kilogramos a partir de 2014. El índice de conversión de base libre para las sales incluye 0.87 para el clorhidrato y 0.84 para el bromhidrato. Los intermedios A, B y C en la producción de petidina también están controlados, siendo el ACSCN 9232 para A (con una cuota de 6 gramos) y 9233 siendo B (cuota de 11 gramos) y 9234 siendo C (cuota de 6 gramos). [42] Está incluida en la Convención Única para el Control de Sustancias Estupefacientes de 1961 y en la mayoría de los países se controla de la misma manera que la morfina.

Sociedad y cultura [ editar ]

Harold Shipman una vez se volvió adicto a la petidina. [43] [44]

Petidine es referenciada por su nombre comercial Demerol en la canción Morphine del cantante Michael Jackson en su álbum de 1997 Blood on the Dance Floor: HIStory in the Mix . [45] La petidina era uno de varios medicamentos recetados a los que Michael Jackson era adicto en ese momento y el cantante describe esto en la letra de la canción con frases como "Relájate / Esto no te hará daño" y "Ayer tuviste su confianza / Hoy está tomando el doble ". [46]

Se hace referencia a la petidina en el programa de televisión Broadchurch, episodio 3 de la temporada 2, ya que se le dio al personaje, Beth, después de que tuvo a su bebé.

Un médico del programa de televisión Call the Midwife se vuelve adicto a la petidina. [47]

Ver también [ editar ]

  • Libby Zion Law (un caso que involucra fenelzina y petidina)

Referencias [ editar ]

  1. ^ Ngan Kee, WD (abril de 1998). "Petidina intratecal: farmacología y aplicaciones clínicas" . Anestesia y Cuidados Intensivos . 26 (2): 137–46. doi : 10.1177 / 0310057X9802600202 . PMID  9564390 .
  2. ^ Ngan Kee, WD (junio de 1998). "Petidina epidural: farmacología y experiencia clínica" . Anestesia y Cuidados Intensivos . 26 (3): 247–55. doi : 10.1177 / 0310057X9802600303 . PMID 9619217 . 
  3. ^ "Dosificación de demerol, petidina (meperidina), indicaciones, interacciones, efectos adversos y más" . Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 9 de abril de 2014 .
  4. ^ Shipton, E (marzo de 2006). "¿Debería Nueva Zelanda seguir suscribiendo el Protocolo de Petidina?" (PDF) . The New Zealand Medical Journal . 119 (1230): U1875. PMID 16532042 . Archivado desde el original (PDF) el 8 de abril de 2014.  
  5. ^ a b c d Latta, KS; Ginsberg, B; Barkin, RL (enero-febrero de 2002). "Meperidina: una revisión crítica". Revista estadounidense de terapéutica . 9 (1): 53–68. doi : 10.1097 / 00045391-200201000-00010 . PMID 11782820 . S2CID 23410891 .  
  6. ↑ a b MacPherson RD, Duguid MD (2008). "Estrategia para eliminar el uso de petidina en hospitales" (PDF) . Revista de investigación y práctica farmacéutica . 38 (2): 88–89. doi : 10.1002 / j.2055-2335.2008.tb00807.x . S2CID 71812645 . Archivado desde el original (PDF) el 15 de febrero de 2014.  
  7. ^ Mather, LE; Meffin, PJ (septiembre-octubre de 1978). "Farmacocinética clínica de la petidina". Farmacocinética clínica . 3 (5): 352–68. doi : 10.2165 / 00003088-197803050-00002 . PMID 359212 . S2CID 35402662 .  
  8. ↑ a b Rossi, S, ed. (2013). Manual de medicamentos de Australia (ed. 2013). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
  9. ^ US 2167351 Compuestos de piperidina y un proceso para prepararlos
  10. ^ Michaelis, Martin; Schölkens, Bernward; Rudolphi, Karl (abril de 2007). "Una antología de los archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg". Archivos de Farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 375 (2): 81–84. doi : 10.1007 / s00210-007-0136-z . PMID 17310263 . S2CID 27774155 .  
  11. ^ Morfina y drogas afines, AK Reynolds y LO Randall, Universidad de Toronto Press, Toronto 1957 y Oxford University Press (Londres). No hay ISBN en el libro; págs. 273–319
  12. ^ Kaiko, Robert F .; Kathleen M. Foley; Patricia Y. Grabinski; George Heidrich; Ada G. Rogers; Charles E. Inturrisi; Marcus M. Reidenberg (febrero de 1983). "Efectos excitadores del sistema nervioso central de la meperidina en pacientes con cáncer". Annals of Neurology . 13 (2): 180–185. doi : 10.1002 / ana.410130213 . PMID 6187275 . S2CID 44353966 .  
  13. ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Descubrimiento de fármacos de base análoga . John Wiley e hijos. pag. 52X. ISBN 9783527607495.
  14. ^ "Opioides parenterales para aliviar el dolor de parto: una revisión sistemática - American Journal of Obstetrics & Gynecology" . www.ajog.org . Consultado el 11 de julio de 2015 .
  15. ^ "QUIÉN | Opioides parenterales para el alivio del dolor materno en el trabajo de parto" . apps.who.int . Consultado el 20 de junio de 2015 .
  16. ^ "Alivio del dolor en el trabajo de parto - Guía de embarazo y bebé - Opciones de NHS" . www.nhs.uk . Consultado el 20 de junio de 2015 .
  17. ^ Planos - Medicina familiar (3.a edición)
  18. ^ "Lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS (revisada en abril de 2002)" (PDF) . apps.who.int (12a ed.). Ginebra, Suiza: Organización Mundial de la Salud. Abril de 2002 . Consultado el 6 de septiembre de 2017 .
  19. ^ "Lista modelo de la OMS de medicamentos esenciales (revisada en abril de 2003)" (PDF) . apps.who.int (13ª ed.). Ginebra, Suiza: Organización Mundial de la Salud. Abril de 2003 . Consultado el 6 de septiembre de 2017 .
  20. ^ Baselt, R. (2008). Disposición de drogas y sustancias químicas tóxicas en el hombre (8 ed.). Foster City, CA: Publicaciones biomédicas. págs. 911-914.
  21. ^ Prospecto del clorhidrato de meperidina, Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT, 2005.
  22. ^ Brody, Jane (27 de febrero de 2007). "Una mezcla de medicamentos que pueden ser letales" . New York Times . Consultado el 13 de febrero de 2009 . La muerte de Libby Zion, una estudiante universitaria de 18 años, en un hospital de Nueva York el 5 de marzo de 1984, dio lugar a una batalla judicial muy publicitada y creó una causa célebre por la falta de supervisión de médicos jóvenes sin experiencia y con exceso de trabajo. Pero solo mucho después los expertos se concentraron en el trastorno prevenible que aparentemente condujo a la muerte de la Sra. Zion: una forma de intoxicación por drogas llamada síndrome de la serotonina.
  23. ^ "Reacciones graves con tramadol: convulsiones y síndrome de serotonina" . medsafe.govt.nz (Prescriber Update 28 (1) ed.). Centro de Farmacovigilancia de Nueva Zelanda, Dunedin: Autoridad de Seguridad de Medicamentos y Dispositivos Médicos de Nueva Zelanda. Octubre de 2007 . Consultado el 7 de noviembre de 2019 .
  24. ^ Bronwen Bryant y Kathleen Knights (2010). Farmacología para profesionales de la salud, 3ª edición . Chatswood: Mosby Australia. ISBN 978-0-7295-3929-6.
  25. ^ Koczmara, C; Perri, D; Hyland, S; Rousseaux, L (2005). "Problemas de seguridad de la meperidina (Demerol®)" (PDF) . Dinámica . 16 (1): 8-12. ISSN 1201-2580 . PMID 15835452 . Consultado el 11 de enero de 2014 .   
  26. ^ Laurence, Brunton (2010). Bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman & Gilman (12ª ed.). McGraw-Hill. pag. 549. ISBN 978-0071624428.
  27. ^ http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=19741206000040&DocTypeID=3&UserTypeID=0
  28. ^ Wagner, Larry E., II; Michael Eaton; Salas S. Sabnis; Kevin J. Gingrich (noviembre de 1999). "Bloqueo de meperidina y lidocaína de canales de Na + dependientes de voltaje recombinante : evidencia de que la meperidina es un anestésico local" . Anestesiología . 91 (5): 1481-1490. doi : 10.1097 / 00000542-199911000-00042 . PMID 10551601 . S2CID 34806974 .  
  29. ^ a b c Izenwasser, Sari; Amy Hauck Newman; Brian M. Cox; Jonathan L. Katz (enero-febrero de 1996). "Los efectos conductuales similares a la cocaína de la meperidina están mediados por la actividad en el transportador de dopamina". Revista europea de farmacología . 297 (1–2): 9–17. doi : 10.1016 / 0014-2999 (95) 00696-6 . PMID 8851160 . 
  30. ^ Lomenzo, Stacey A .; Jill B. Rhoden; Sari Izzenwasser; Dean Wade; Theresa Kopajtic; Jonathan L. Katz; Mark L. Trudell (5 de marzo de 2005). "Síntesis y evaluación biológica de análogos de meperdina en transportadores de monoamina" . Revista de Química Medicinal . 48 (5): 1336-1343. doi : 10.1021 / jm0401614 . PMID 15743177 . 
  31. ^ a b c d "Demerol: ¿Es el mejor analgésico?" (PDF) , Pennsylvania Seguridad del Paciente Servicio de informe de Asesor en Seguridad del Paciente , 3 (2), junio de 2006, Archivado desde el original (PDF) en 20/06/2013 , recuperado 04/15/2013
  32. ^ Davis, Sharon (agosto de 2004). "Uso de petidina para el manejo del dolor en el departamento de emergencias: una declaración de posición del Grupo Asesor Terapéutico de NSW" (PDF) . Grupo Asesor Terapéutico de Nueva Gales del Sur. Archivado desde el original (PDF) el 2006-10-09 . Consultado el 17 de enero de 2007 .
  33. ^ a b c Latta, Kenneth S .; Brian Ginsberg; Robert L. Barkin (enero-febrero de 2002). "Meperidina: una revisión crítica". Revista estadounidense de terapéutica . 9 (1): 53–68. doi : 10.1097 / 00045391-200201000-00010 . PMID 11782820 . S2CID 23410891 .  
  34. ^ "En breve" (PDF) . Radar NPS . Servicio Nacional de Recetas. Diciembre de 2005. Archivado desde el original (PDF) el 28 de octubre de 2009 . Consultado el 22 de diciembre de 2009 .
  35. ^ Walker, Diana J .; James P. Zacny (junio de 1999). "Efectos subjetivos, psicomotores y fisiológicos de dosis acumulativas de opioides µ agonistas en voluntarios sanos". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 289 (3): 1454–1464. PMID 10336539 . 
  36. ^ Molloy, A (2002). "¿La petidina todavía tiene un lugar en la terapia?" (PDF) . Recetador australiano . 25 (1): 12-13. doi : 10.18773 / austprescr.2002.008 . Archivado desde el original (PDF) el 20 de agosto de 2013.
  37. ^ Gilson AM, Ryan KM, Joranson DE, Dahl JL (2004). "Una reevaluación de las tendencias en el uso médico y abuso de analgésicos opioides y las implicaciones para el control de la desviación: 1997-2002". J Manejo de síntomas de dolor . 28 (2): 176–188. CiteSeerX 10.1.1.387.1900 . doi : 10.1016 / j.jpainsymman.2004.01.003 . PMID 15276196 .  
  38. ^ Joranson DE, Gilson AM (2005). "Los delitos relacionados con las drogas son una fuente de abuso de analgésicos en los Estados Unidos" . J Manejo de síntomas de dolor . 30 (4): 299-301. doi : 10.1016 / j.jpainsymman.2005.09.001 . PMID 16256890 . 
  39. ^ a b Babor T, Campbell R, Sala R, Saunders J, eds. (1994). Léxico de términos relacionados con el alcohol y las drogas . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. ISBN 978-92-4-154468-9.
  40. ^ Lomenzo, SA; Rhoden, JB; Izenwasser, S; et al. (Marzo de 2005). [10.1021 / jm0401614 / suppl_file / jm0401614_s.pdf "Síntesis y evaluación biológica de análogos de meperidina en transportadores de monoamina"] Verificar valor ( ayuda ) (PDF) . J. Med. Chem . 48 (5): 1336–43. doi : 10.1021 / jm0401614 . PMID 15743177 .|url=  
  41. ^ Solicitud de patente. DE 679 281 IG Farben 1937.
  42. ^ http://www.deadiversion.usdoj.gov/fed_regs/quotas/2014/fr0825.htm
  43. ^ "Harold Shipman: Cronología" . BBC News . 18 de julio de 2002 . Consultado el 1 de abril de 2010 .
  44. ^ Bunyan, Nigel (16 de junio de 2001). "Los campos de la muerte de Harold Shipman" . El Daily Telegraph . Londres . Consultado el 1 de abril de 2010 .
  45. ^ Jackson, Michael (1997). Blood on the Dance Floor: HIStory in the Mix (folleto). Epic Records, Sony Music, MJJ.
  46. ^ James, Susan Donaldson. Friend Says Michael Jackson Battled Demerol Addiction , ABC News, 26 de junio de 2009.
  47. ^ "¿Qué es petidina y por qué el Dr. McNulty de Call the Midwife está tan desesperado por una dosis?" . Radio Times . 23 de febrero de 2020 . Consultado el 27 de febrero de 2021 .