El retrovirus de oveja Jaagsiekte ( JSRV ) es un betaretrovirus que es el agente causante de un cáncer de pulmón contagioso en las ovejas, llamado adenocarcinoma pulmonar ovino .
Retrovirus de la oveja Jaagsiekte | |
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Clasificación de virus | |
(no clasificado): | Virus |
Reino : | Riboviria |
Reino: | Pararnavirae |
Filo: | Artverviricota |
Clase: | Revtraviricetes |
Pedido: | Ortervirales |
Familia: | Retroviridae |
Género: | Betaretrovirus |
Especies: | Retrovirus de la oveja Jaagsiekte |
Historia Natural
El JSRV es el virus que causa los tumores pulmonares contagiosos en las ovejas llamados adenocarcinoma pulmonar ovino (OPA). La enfermedad también se ha llamado "jaagsiekte", después de las palabras afrikaans para "persecución" ( jaag ) y "enfermedad" ( siekte ), para describir la dificultad respiratoria observada en un animal sin aliento por ser perseguido, lo que indica la dificultad para respirar experimentada. por ovejas infectadas. La transmisión del virus se produce mediante la propagación por aerosol entre las ovejas.
La forma infecciosa exógena de JSRV tiene una contraparte endógena que está presente en los genomas de todas las ovejas y cabras. [1] El genoma de la oveja tiene alrededor de 27 copias de retrovirus endógenos (enJSRV) que están estrechamente relacionados con JSRV. El JSRV endógeno tiene varios roles en la evolución de las ovejas domésticas, ya que son capaces de bloquear el ciclo de replicación del JSRV y desempeñan un papel fundamental en el desarrollo del concepto de las ovejas y la morfogénesis placentaria . [2]
Aunque la OPA se parece al cáncer de pulmón humano, no se sabe que el cáncer de pulmón humano sea causado por betaretrovirus . [3] Aunque se ha eliminado la posibilidad de una causa viral en el cáncer broncoalveolar, comprender los mecanismos moleculares que conducen a la transformación del epitelio pulmonar por JSRV puede ser de interés en el contexto de enfoques terapéuticos en cánceres de pulmón humanos en general y adenocarcinoma broncoalveolar. (BAC) en particular. [4]
Clasificación
JSRV pertenece a la familia Retroviridae , a la subfamilia Orthoretrovirinae y al género Betaretrovirus .
Patogénesis
El JSRV se transmite por vía respiratoria y también puede infectar linfocitos y células mieloides , además del epitelio pulmonar. La expresión de la proteína JSRV Envelope activa cascadas de señalización que promueven la proliferación celular y la transformación maligna de las células. Inicialmente, las células tumorales crecen a lo largo de las paredes alveolares en un patrón que recuerda al BAC humano, pero posteriormente se vuelven más invasivas y metastatizan a los ganglios linfáticos locales . Los tumores más grandes pueden ser necróticos y fibromatosos en su centro. A medida que crece el tumor, aumenta la producción de líquido en el pulmón y es probable que esto promueva la propagación del virus a otras ovejas. Solo cuando el tumor alcanza un tamaño lo suficientemente grande como para comprometer la función pulmonar, aparecen los signos clínicos. Fundamentalmente, la mayoría de los animales infectados en áreas endémicas nunca muestran signos externos de infección, pero pueden estar diseminando virus, promoviendo así la introducción inadvertida de la enfermedad en bandadas previamente no afectadas y en nuevas áreas geográficas. [5]
Estructura del genoma
El genoma del virus exógeno es de 7462 bases y tiene la disposición clásica del genoma "gag", "pol", "env" y está flanqueado por una repetición terminal larga (LTR) en cada extremo. Hay 4 genes que codifican las proteínas estructurales virales. Son "gag" que codifican las proteínas del virión interno estructural que comprenden "matriz" (MA), "cápside" (CA) y "nucleocápside" (NC); "pro", que codifica una proteasa aspártica (PR); "pol", que codifica las enzimas "RT" e "integrasa" (IN); y "env", que codifica las glicoproteínas de la envoltura de "superficie" (SU) y "transmembrana" (TM) . Las proteínas virales se sintetizan inicialmente como grandes precursores y luego se procesan en proteínas maduras mediante escisión proteolítica . [5] Se observó un marco de lectura abierto (ORF) adicional en el genoma viral y se ha denominado orfX y su función no está definida. [1]
Ciclo de replicación
La unión inicial de JSRV a su célula diana está mediada por la unión de la subunidad SU de la glicoproteína Env a una molécula receptora de superficie celular específica, "Hyal2". La entrada del núcleo de JSRV en el citoplasma activa la transcripción inversa , durante la cual el genoma de ARN monocatenario se convierte en una forma de ADN bicatenario y se integra como provirus en el huésped. Después de la integración, la expresión del ARN de JSRV del promotor viral en el LTR es controlada por la máquina transcripcional del huésped. Después de la transcripción y traducción del genoma viral, la nueva progenie del virus se ensambla en la membrana plasmática y se desprende de la célula huésped adquiriendo una envoltura lipídica y sus glicoproteínas "env". Después de la liberación de la célula, las poliproteínas "Gag" - "Pro" - "Pol" se escinden en sus formas maduras por la proteasa . Este paso de maduración es fundamental para la formación de partículas infecciosas . [5]
Receptor y entrada
El receptor celular del JSRV es la hialuronidasa 2 (Hyal2), una proteína anclada al glucofosfatidilinol (GPI) que pertenece a la familia de las hialuronidasa . Generalmente, los retrovirus oncogénicos provocan la transformación de las células huésped principalmente mediante la activación por inserción de un protooncogén del huésped en un oncogén . Pero JSRV es diferente en este aspecto, ya que su glicoproteína de envoltura ("env") por sí misma es un oncogén y se demostró que esta proteína única es necesaria y suficiente para inducir tumores pulmonares en ovejas. [6] A diferencia de la mayoría de los retrovirus , la entrada de JSRV en la célula huésped depende del pH. Por tanto, el JSRV oncogénico ha tomado prestadas características de virus tanto dependientes del pH como independientes del pH para la entrada, lo que implica tanto la unión al receptor como un pH bajo para la transformación por fusión de las células huésped. [7]
Respuesta inmune del huésped
Una característica importante de la infección por JSRV es la ausencia de una respuesta inmune específica del huésped. Una explicación probable es que las ovejas son inmunológicamente tolerantes a los antígenos JSRV debido a la expresión de proteínas JSRV endógenas estrechamente relacionadas en el timo fetal durante el desarrollo de los linfocitos T y cualquier célula T reactiva al JSRV debe reconocerse como 'anti-self' y eliminarse selectivamente. . Otra hipótesis es que las células tumorales regulan negativamente su expresión principal de histocompatibilidad de clase I, posiblemente sea la razón de la ausencia de cualquier respuesta de células T citotóxicas (CTL) específica de virus. [5]
Retrovirus endógeno de oveja jaagsiekte
Durante la evolución, el genoma de la oveja incorporó partes del retrovirus de la oveja Jaagksiete, ahora conocido como retrovirus endógeno de la oveja Jaagsiekte (enJSRV). [8] Hay 27 copias conocidas de enJSRV en el genoma de la oveja, de las cuales cinco muestran secuencias intactas que se encuentran en todos los retrovirus . [2] [9] Estos parecen haber sido adoptados por el genoma de la oveja ya que enJSRV ayuda al desarrollo placentario y brinda protección contra retrovirus similares. [8] [9] Los ensayos in vitro han encontrado que enJSRV hace esto bloqueando varias etapas del ciclo de replicación viral . [2] [9] [10] Un ejemplo de esta protección se ve en el epitelio endometrial ovino donde la alta expresión de enJSVR evita que JSVR exógeno ingrese a las células bloqueando el receptor común a ambos, HYAL2. [9] Sin embargo, el virus Jaagsiekte a veces puede mutar para superar esta protección, y hay evidencia de que esto ha ocurrido en los últimos 200 años. [8] También hay indicios de que la endogeneización del virus Jaagsiekte todavía se está produciendo en la actualidad. [2]
mecanismo enJSRV en la reproducción
En las ovejas, los enJSRV se expresan en gran medida en el epitelio que recubre diferentes tejidos reproductivos, incluidos la vagina , el útero y el oviducto . El ARN de los enJSRV se detecta por primera vez en el embrión el día 12. [11] Los experimentos han encontrado que la envoltura del enJSRV regula el crecimiento y la diferenciación del trofoblasto dentro del embrión periimplantado . [12] Se descubrió que los enJSRV se expresan en las células del trofectodermo de la placenta. Su expresión coincide con los eventos clave de elongación del concepto y el inicio de la diferenciación de las células binucleadas gigantes del trofoblasto (BNC) . [11] Además, se observó que una inyección de morfolinos (un inhibidor de la producción de la envoltura de enJSRV) en el útero de ovejas preñadas en el día 8 de gestación resultó en una reducción del alargamiento del concepto e inhibición de la diferenciación del BNC gigante trofoblasto. [11] El alargamiento de la concepción de la oveja es un proceso esencial, ya que da como resultado la producción de interferón tau (IFNT), que es una señal de reconocimiento del embarazo necesaria para la supervivencia de la concepción. [13] Esto estimula tanto al cuerpo lúteo para que continúe secretando progesterona como al inicio de la implantación . [13] Después de la inyección de morfolinos, se observó que la pérdida del embarazo ocurrió 12 días después. [12] Este trabajo apoya la hipótesis de que los enJSRV son cruciales en la reproducción de las ovejas y la morfogénesis placentaria .
HYAL2
La hialuronidasa 2 (HYAL2) sirve como receptor de la superficie celular para la envoltura (env) de JSRV exógena y endógena. El ARNm de HYAL2 se puede detectar en los BNC y en los sincitios multinucleados de los placentomas de oveja durante el embarazo, pero no en las células del trofectodermo ni en ninguna célula del endometrio. [12] El análisis de hibridación in situ reveló que el ARNm de HYAL2 solo se detectó en las células binucleadas y en las placas sincitiales multinucleadas. [10] Se plantea la hipótesis de que las interacciones de enJSRV con HYAL2 son vitales para el crecimiento y la diferenciación placentaria. [11] Si bien el mecanismo celular y molecular aún no está claro, es evidente que tiene un papel en la protección del útero contra la infección viral y la morfogénesis placentaria. [10]
La coexpresión de la envoltura de enJSRV y HYAL2 en los mismos tipos de células apoya la hipótesis de que HYAL2 se une a env de enJSRV en las células binucleadas y promueve su fusión en sincitios multinucleados. [8]
Fisiología comparada en humanos y ratones.
Es de interés para la fisiología comparativa que la presencia de expresión de la proteína de la envoltura de enJSRV en la placenta de oveja en desarrollo es muy similar a la observada para la sincitina en humanos y ratones. [14] Durante la formación del sincitiotrofoblasto de la placenta humana , mediante la fusión de citotrofoblastos mononucleares , los sincitinas humanos se expresan específicamente. Las sincitinas son fusogénicas cuando se expresan in vitro , lo que respalda la hipótesis de que están implicadas en la morfogénesis placentaria. [8] Estas observaciones apoyan la teoría de que una antigua infección retroviral tuvo consecuencias importantes para la evolución de los mamíferos . [8] La participación del betaretrovirus enJSRV en los trofoblastos del concepto de oveja es un argumento adicional para su participación en la placentación de las ovejas. [8]
Direcciones futuras y resumen
La investigación en torno a los retrovirus endógenos respalda la idea de que pueden desempeñar un papel fundamental en el crecimiento del concepto, la diferenciación placentaria y la fusión celular en mamíferos. Los aspectos morfológicos de la diferenciación de células binucleadas en rumiantes como las ovejas están bien caracterizados, pero los mecanismos no están bien definidos, aunque la evidencia muestra que el ARN de enJSRV y el ARNm de HYAL2 se coexpresan en la célula binucleada y sincitiotrofoblastos multinucleados durante la gestación.
Ver también
- Virus del tumor nasal enzoótico
- Adenocarcinoma pulmonar ovino
- Adenocarcinoma nasal enzoótico
Referencias
- ↑ a b York DF, Querat G (2003). "Una historia de adenocarcinoma pulmonar ovino (jaagsiekte) y experimentos que conducen a la deducción de la secuencia de nucleótidos JSRV". Temas de actualidad en microbiología e inmunología . 275 : 1–23. doi : 10.1007 / 978-3-642-55638-8_1 . PMID 12596893 .
- ^ a b c d Arnaud F, Varela M, Spencer TE, Palmarini M (noviembre de 2008). "Coevolución de betaretrovirus endógenos de ovejas y su hospedador" . Ciencias de la vida celular y molecular . 65 (21): 3422–32. doi : 10.1007 / s00018-008-8500-9 . PMC 4207369 . PMID 18818869 .
- ^ Hopwood P, Wallace WA, Cousens C, Dewar P, Muldoon M, Norval M, Griffiths DJ (noviembre de 2010). "Ausencia de marcadores de infección por betaretrovirus en adenocarcinoma pulmonar humano". Patología humana . 41 (11): 1631–40. doi : 10.1016 / j.humpath.2010.05.013 . PMID 20825971 .
- ^ Leroux C, Girard N, Cottin V, Groenlandia T, Mornex JF, Archer F (2007). "Jaagsiekte Sheep Retrovirus (JSRV): de virus a cáncer de pulmón en ovejas" . Investigación veterinaria . 38 (2): 211-28. doi : 10.1051 / vetres: 2006060 . PMID 17257570 .
- ^ a b c d Griffiths DJ, Martineau HM, Cousens C (mayo de 2010). "Patología y patogenia del adenocarcinoma pulmonar ovino". Revista de patología comparada . 142 (4): 260–83. doi : 10.1016 / j.jcpa.2009.12.013 . PMID 20163805 .
- ^ Caporale M, Cousens C, Centorame P, Pinoni C, De las Heras M, Palmarini M (agosto de 2006). "La expresión de la glicoproteína de la envoltura del retrovirus de oveja jaagsiekte es suficiente para inducir tumores pulmonares en ovejas" . Revista de Virología . 80 (16): 8030–7. doi : 10.1128 / JVI.00474-06 . PMC 1563803 . PMID 16873259 .
- ^ Côté M, Zheng YM, Liu SL (noviembre de 2009). "La unión del receptor y el pH bajo coactivan la fusión mediada por envoltura de retrovirus oncogénico" . Revista de Virología . 83 (22): 11447–55. doi : 10.1128 / JVI.00748-09 . PMC 2772678 . PMID 19726505 .
- ^ a b c d e f g Armezzani A, Varela M, Spencer TE, Palmarini M, Arnaud F (diciembre de 2014). " " Ménage à Trois ": la interacción evolutiva entre JSRV, enJSRVs y ovejas domésticas" . Virus . 6 (12): 4926–45. doi : 10.3390 / v6124926 . PMC 4276937 . PMID 25502326 .
- ^ a b c d Varela M, Spencer TE, Palmarini M, Arnaud F (octubre de 2009). "Virus amigables: la relación especial entre retrovirus endógenos y su anfitrión" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1178 : 157–72. doi : 10.1111 / j.1749-6632.2009.05002.x . PMC 4199234 . PMID 19845636 .
- ^ a b c Dunlap KA, Palmarini M, Adelson DL, Spencer TE (agosto de 2005). "Betaretrovirus endógenos de oveja (enJSRVs) y el receptor de hialuronidasa 2 (HYAL2) en el útero ovino y el concepto" . Biología de la reproducción . 73 (2): 271–9. doi : 10.1095 / biolreprod.105.039776 . PMID 15788753 .
- ^ a b c d Black SG, Arnaud F, Palmarini M, Spencer TE (octubre de 2010). "Retrovirus endógenos en la diferenciación del trofoblasto y el desarrollo placentario" . Revista estadounidense de inmunología reproductiva . 64 (4): 255–64. doi : 10.1111 / j.1600-0897.2010.00860.x . PMC 4198168 . PMID 20528833 .
- ^ a b c Dunlap KA, Palmarini M, Varela M, Burghardt RC, Hayashi K, Farmer JL, Spencer TE (septiembre de 2006). "Los retrovirus endógenos regulan la diferenciación y el crecimiento placentario periimplantacional" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (39): 14390–5. doi : 10.1073 / pnas.0603836103 . PMC 1599973 . PMID 16980413 .
- ^ a b Brooks K, Burns G, Spencer TE (2014). "Elongación del concepto en rumiantes: funciones de la progesterona, prostaglandina, interferón tau y cortisol" . Revista de ciencia animal y biotecnología . 5 (1): 53. doi : 10.1186 / 2049-1891-5-53 . PMC 4373033 . PMID 25810904 .
- ^ Dunlap KA, Palmarini M, Spencer TE (abril de 2006). "Betaretrovirus endógenos ovinos (enJSRVs) y morfogénesis placentaria". Placenta . 27 (Supl. A): S135-40. doi : 10.1016 / j.placenta.2005.12.009 . PMID 16533524 .
Otras lecturas
- Palmarini M, Fan H (2003). "Biología molecular del retrovirus de oveja jaagsiekte". Temas de actualidad en microbiología e inmunología . Temas de actualidad en microbiología e inmunología. 275 : 81-115. doi : 10.1007 / 978-3-642-55638-8_4 . ISBN 978-3-642-62897-9. PMID 12596896 .
- Sharp JM, DeMartini JC (2003). "Historia natural de JSRV en ovejas". Temas de actualidad en microbiología e inmunología . 275 : 55–79. doi : 10.1007 / 978-3-642-55638-8_3 . PMID 12596895 .