Janus quinasa 3

JAK3
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 4RIO , 1YVJ , 3LXK , 3LXL , 3PJC , 3ZC6 , 3ZEP , 4HVD , 4HVG , 4HVH , 4HVI , 4I6Q , 4QPS , 4QT1 , 4V0G , 4Z16
Identificadores
Alias	JAK3 , JAK-3, JAK3_HUMAN, JAKL, L-JAK, LJAK, Janus quinasa 3
Identificaciones externas	OMIM : 600173 MGI : 99928 HomoloGene : 181 GeneCards : JAK3
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 19 (humano) [1] Banda 19p13.11 Comienzo 17,824,780 pb [1] Fin 17,848,071 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 8 (ratón) [2] Banda 8 B3,3 | 8 34,43 cm Comienzo 71 676 296 pb [2] Fin 71.690.575 pb [2]
Ontología de genes Función molecular • actividad de transferasa • unión de nucleótidos • actividad de proteína quinasa • actividad de proteína tirosina quinasa que no atraviesa la membrana • actividad quinasa • GO: unión de proteínas 0001948 • actividad de proteína tirosina quinasa • unión de proteína fosfatasa • unión de receptor de señalización • unión de ATP Componente celular • citoplasma • membrana • componente extrínseco del lado citoplásmico de la membrana plasmática • citoesqueleto • sistema de endomembrana • citosol • endosoma • membrana celular Proceso biológico • regulación negativa de la producción de FasL • regulación negativa de la interleucina-10 de producción • receptor de la hormona de crecimiento vía de señalización a través de JAK-STAT • respuesta a interleucina-15 • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares • respuesta inmune adaptativa • respuesta a interleucina-4 • fosforilación • Vía de señalización mediada por interleucina-4 • Proceso del sistema inmunológico • Respuesta a la interleucina-2 • Regulación negativa del proceso apoptótico de timocitos • Cascada de MAPK • Homeostasis de células T • fosforilación de tirosina de la proteína STAT • fosforilación de proteínas • regulación negativa de la diferenciación de células T-helper 1 • regulación negativa de la producción de citocinas de células dendríticas • regulación del proceso apoptótico de células T • regulación positiva de la proliferación de células T • autofosforilación de peptidil-tirosina • fosforilación de peptidil-tirosina • la diferenciación de células B • regulación negativa de células T de activación • enzima proteína del receptor enlazado vía de señalización • migración celular • respuesta a la interleucina-9 • regulación negativa de la interleucina-12 de producción • respuesta inmune innata • respuesta inflamatoria • eritrocitos diferenciación • regulación del proceso apoptótico • interleucina-7 mediada por vía de señalización • mediada por la interleucina-15 vía de señalización • mediada por la interleucina-9 vía de señalización • mediada por citoquinas vía de señalización • vía de señalización mediada por interleucina-2 • vía de señalización mediada por interleucina-21 • regulación de la vía de señalización del receptor a través de JAK-STAT Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	3718	16453
Ensembl	ENSG00000105639	ENSMUSG00000031805
UniProt	P52333	Q62137
RefSeq (ARNm)	NM_000215	NM_001190830 NM_010589
RefSeq (proteína)	NP_000206	NP_001177759 NP_034719
Ubicación (UCSC)	Crónicas 19: 17,82 - 17,85 Mb	Crónicas 8: 71,68 - 71,69 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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La tirosina-proteína quinasa JAK3 es una enzima tirosina quinasa que en humanos está codificada por el gen JAK3 . ^{[5] [6]}

Janus quinasas

Janus quinasa 3 es una tirosina quinasa que pertenece a la familia de quinasas janus. Otros miembros de la familia Janus incluyen JAK1 , JAK2 y TYK2 . Las Janus quinasas (JAK) son quinasas relativamente grandes de aproximadamente 1150 aminoácidos con pesos moleculares aparentes de 120-130 kDa. ^[7] Son tirosina quinasas citosólicas que están específicamente asociadas con receptores de citocinas. Dado que las proteínas receptoras de citocinas carecen de actividad enzimática, dependen de las JAK para iniciar la señalización tras la unión de sus ligandos (p. Ej., Citocinas). Los receptores de citocinas se pueden dividir en cinco subgrupos principales en función de sus diferentes dominios y motivos de activación. Se requiere JAK3 para la señalización de los receptores de tipo I que utilizan la cadena gamma común(γc). Los estudios sugieren que Jak3 juega un papel esencial en la fisiología de las células inmunes y no inmunes. El Jak3 epitelial es importante para la regulación de la transición epitelio-mesenquimal, la supervivencia celular, el crecimiento, el desarrollo y la diferenciación celular. Los factores de crecimiento y las citocinas producidas por las células de origen hematopoyético utilizan quinasas de Jak para la transducción de señales tanto en células inmunes como no inmunes. Entre los Jaks, Jak3 se expresa ampliamente tanto en células inmunes como en células epiteliales intestinales (IEC) tanto de humanos como de ratones. Las mutaciones que anulan las funciones de Jak3 causan una enfermedad de inmunodeficiencia combinada (SCID) autosómica grave, mientras que la activación de las mutaciones de Jak3 conduce al desarrollo de cánceres hematológicos y epiteliales.Un inhibidor selectivo de Jak3 CP-690550 (Xeljanz) aprobado por la FDA para ciertas afecciones inflamatorias crónicas demuestra actividad inmunosupresora en artritis reumatoide, psoriasis y rechazo de trasplantes de órganos. Sin embargo, los fármacos dirigidos por Jak3 también infligen efectos adversos debido a su papel esencial en las funciones epiteliales de la mucosa. También se explican las implicaciones estructurales de los dominios Jak3 más allá de las células inmunes. Dado que la información sobre las funciones de Jak3 en las funciones gastrointestinales y las enfermedades asociadas apenas está emergiendo, sus implicaciones en la reparación de heridas gastrointestinales, la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome metabólico asociado a la obesidad y los cánceres epiteliales se están descifrando en la literatura.Los fármacos dirigidos por Jak3 también infligen efectos adversos debido a su papel esencial en las funciones epiteliales de la mucosa. También se explican las implicaciones estructurales de los dominios Jak3 más allá de las células inmunes. Dado que la información sobre las funciones de Jak3 en las funciones gastrointestinales y las enfermedades asociadas apenas está emergiendo, sus implicaciones en la reparación de heridas gastrointestinales, la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome metabólico asociado a la obesidad y los cánceres epiteliales se están descifrando en la literatura.Los fármacos dirigidos por Jak3 también infligen efectos adversos debido a su papel esencial en las funciones epiteliales de la mucosa. También se explican las implicaciones estructurales de los dominios Jak3 más allá de las células inmunes. Dado que la información sobre las funciones de Jak3 en las funciones gastrointestinales y las enfermedades asociadas apenas está emergiendo, sus implicaciones en la reparación de heridas gastrointestinales, la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome metabólico asociado a la obesidad y los cánceres epiteliales se están descifrando en la literatura.y los cánceres epiteliales se están descifrando en la literatura.y los cánceres epiteliales se están descifrando en la literatura.^[8]

Algunos receptores de citocinas y su participación con las quinasas JAK ^[9]

Escribe	Subgrupo	Receptor de citocinas	JAK quinasa
I	homodimérico	EPO , TPO , GH , G-CSF	JAK2
	utiliza una cadena beta común (CSF2RΒ)	IL-3 , IL-5 , GM-CSF	JAK2
	utiliza la cadena gp130	IL-6 , IL-11	JAK1, JAK2, Tyk2
	utiliza una cadena gamma común (γc)	IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 , IL-21	JAK1, JAK3
II		IFN-α , IFN-β , IFN-γ	JAK1, JAK2, Tyk2

Función

Como JAK3 se expresa en células hematopoyéticas y epiteliales, se cree que su función en la señalización de citocinas es más restringida que la de otras JAK. Se expresa más comúnmente en células T y células NK , ^[7] pero también se ha encontrado en células epiteliales intestinales . ^{[10] [11] [12]} JAK3 participa en la transducción de señales por receptores que emplean la cadena gamma común (γc) de la familia de receptores de citocinas de tipo I (p. Ej., IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R , IL-15R e IL-21R). ^[13] Las mutaciones que anulan la función de la cinasa 3 de Janus causan una SCID autosómica ( enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave ),^[14] mientras que la activación de las mutaciones de la cinasa 3 de Janus conducen al desarrollo de leucemia. ^[15]

Además de sus funciones bien conocidas en las células T y las células NK , se ha encontrado que JAK3 media la estimulación de IL-8 en neutrófilos humanos . La IL-8 funciona principalmente para inducir la quimiotaxis en neutrófilos y linfocitos , y el silenciamiento de JAK3 inhibe gravemente la quimiotaxis mediada por IL-8. ^[dieciséis]

Células epiteliales intestinales

Jak3 interactúa con la proteína villina de unión a actina, lo que facilita la remodelación del citoesqueleto y la reparación de la herida de la mucosa. ^[12] También se han caracterizado los determinantes estructurales que regulan las interacciones entre Jak3 y las proteínas citoesqueléticas de la familia de las villinas / gelsolina . La reconstitución funcional de la actividad quinasa por Jak3 recombinante usando Jak3-wt o villin / gelsolin-wt como sustrato mostró que la autofosforilación de Jak3 era el paso limitante de la velocidad durante las interacciones entre Jak3 y proteínas citoesqueléticas. Los parámetros cinéticos mostraron que la fosforilada (P) Jak3 se une a P- villin con una constante de disociación (K _d) de 23 nM y un coeficiente de Hill de 3,7. La unión por pares entre los mutantes Jak3 y la villina mostró que el dominio FERM de Jak3 era suficiente para unirse a la P-villina con una K _d de 40,0 nM. Sin embargo, el dominio SH2de Jak3 impidió que la P-villina se uniera al dominio FERM de la proteína no fosforilada. La interacción intramolecular entre los dominios FERM y SH2 de Jak3 no fosforilado evitó que Jak3 se uniera a la villina y la autofosforilación de tirosina de Jak3 en el dominio SH2 disminuyó estas interacciones intramoleculares y facilitó la unión del dominio FERM a la villina. Estos demuestran el mecanismo molecular de interacciones entre Jak3 y proteínas citoesqueléticas donde la fosforilación de tirosina del dominio SH2 actuó como un interruptor intramolecular para las interacciones entre Jak3 y proteínas citoesqueléticas. ^[10]

El daño sostenido al revestimiento de la mucosa en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) facilita la translocación de microbios intestinales a células inmunes submucosas que conducen a inflamación crónica. IL-2 juega un papel en la célula epitelial intestinal(IEC) homeostasis a través de la regulación dependiente de la concentración de la proliferación de IEC y la muerte celular. La activación por IL-2 condujo a interacciones dependientes de fosforilación de tirosina entre Jak3 y p52ShcA solo a concentraciones más bajas. Las concentraciones más altas de IL-2 disminuyeron la fosforilación de Jak3, interrumpieron sus interacciones con p52ShcA, redistribuyeron Jak3 al núcleo e indujeron la apoptosis en IEC. La IL-2 también indujo una regulación a la baja dependiente de la dosis del ARNm de jak3. Los estudios de sobreexpresión constitutiva y de eliminación mediada por mir-shRNA mostraron que la expresión de Jak3 era necesaria para la proliferación de IEC inducida por IL-2. Además, la regulación a la baja inducida por IL-2 del ARNm de jak3 fue responsable de una mayor apoptosis inducida por IL-2 en IEC. Por tanto, la homeostasis de la mucosa inducida por IL-2 a través de la regulación postraduccional y transcripcional de Jak3.^[11]

Jak3 también está implicado en la diferenciación de la mucosa y la predisposición a la enfermedad inflamatoria intestinal en el modelo de ratones. Estos estudios muestran que Jak3 se expresa en la mucosa colónica de ratones, y la pérdida de expresión mucosa de Jak3 da como resultado una expresión reducida de marcadores de diferenciación para las células de linajes tanto enterocíticos como secretores. Los ratones Jak3 KO mostraron una expresión reducida de villina colónica, anhidrasa carbónica, mucina secretora muc2 y aumento de la inflamación del colon basal reflejada por mayores niveles de citocinas proinflamatorias IL-6 e IL-17A en el colon junto con una mayor actividad de mieloperoxidasa colónica. Las inflamaciones en ratones KO se asociaron con acortamiento de la longitud del colon, reducción de la longitud del ciego, disminución de la altura de las criptas y aumento de la gravedad de la colitis inducida por dextrano sulfato sódico.En las células epiteliales del colon humano diferenciadas, Jak3 se redistribuyó a las superficies basolaterales e interactuó con la proteína β-catenina de la unión adherente (AJ). La expresión de Jak3 en estas células fue esencial para la localización AJ de la β-catenina y el mantenimiento de las funciones de barrera epitelial. En conjunto, estos resultados demuestran el papel esencial de Jak3 en el colon donde facilitó la diferenciación de la mucosa al promover la expresión de marcadores de diferenciación y mejoraron las funciones de barrera colónica a través de la localización AJ de β-catenina.estos resultados demuestran el papel esencial de Jak3 en el colon, donde facilitó la diferenciación de la mucosa al promover la expresión de marcadores de diferenciación y mejoraron las funciones de barrera colónica a través de la localización AJ de β-catenina.estos resultados demuestran el papel esencial de Jak3 en el colon, donde facilitó la diferenciación de la mucosa al promover la expresión de marcadores de diferenciación y mejoraron las funciones de barrera colónica a través de la localización AJ de β-catenina.^[17]

Aunque la activación constitutiva de la quinasa Janus 3 (Jak3) conduce a diferentes cánceres, el mecanismo de regulación transmolecular de la activación de Jak3 se ha informado recientemente. Este estudio mostró que la autofosforilación de Jak3 era el paso limitante de la velocidad durante la transfosforilación de Jak3 de Shc donde Jak3 fosforilaba directamente (P) dos residuos de tirosina en el dominio SH-2 y un residuo de tirosina en cada uno de los dominios CH-1 y PID. de Shc. Las interacciones directas entre mutantes de Jak3 y Shc mostraron que mientras que el dominio FERM de Jak3 era suficiente para unirse a Shc, los dominios CH-1 y PID de Shc eran responsables de la unión a Jak3. Funcionalmente, Jak3 se autofosforiló bajo estimulación con IL-2 en células epiteliales. Sin embargo, Shc reclutó tirosina fosfatasa SHP-2 y PTP-1B para Jak3 y, por lo tanto, desfosforila Jak3.Por lo tanto, el estudio no solo caracterizó la interacción de Jak3 con Shc, sino que también demostró el mecanismo de regulación intracelular de la activación de Jak3 donde las interacciones de Jak3 con Shc actuaban como un regulador de la desfosforilación de Jak3 a través de interacciones directas de Shc con Jak3 y tirosina fosfatasas.^[18]

La inflamación crónica de bajo grado (CLGI) juega un papel clave en el deterioro metabólico en la población obesa. La expresión y activación de Jak3 brindan protección contra el desarrollo de CLGI y las complicaciones de salud asociadas. Los estudios en modelo de roedor muestran que la pérdida de Jak3 da como resultado un aumento de peso corporal, CLGI sistémico basal, homeostasis glucémica comprometida, hiperinsulinemia y síntomas tempranos de esteatosis hepática. La falta de Jak3 también resulta en síntomas exagerados del síndrome metabólico por la dieta occidental rica en grasas. Mecánicamente, se muestra que Jak3 es esencial para la expresión y activación reducidas de receptores tipo toll (TLR) en la mucosa intestinal murina y las células epiteliales intestinales humanas donde Jak3 interactuó y activó p85, la subunidad reguladora de PI3K,a través de la fosforilación de tirosina del sustrato del receptor de insulina de la proteína adaptadora (IRS1). Estas interacciones dieron como resultado la activación del eje PI3K-Akt, que era esencial para la expresión reducida de TLR y la activación de NF-κB asociada a TLR. En general, Jak3 juega un papel esencial en la promoción de la tolerancia de la mucosa a través de la expresión suprimida y la limitación de la activación de los TLR, previniendo así la CLGI intestinal y sistémica y la obesidad y MetS asociados.^[19]

El compromiso en las uniones adherentes (AJ) se asocia con varias enfermedades inflamatorias crónicas. La caracterización funcional mostró que la autofosforilación de Jak3 era el paso limitante de la velocidad durante la trans-fosforilación de Jak3 de β-catenina, donde Jak3 fosforilaba directamente tres residuos de tirosina, a saber. Tyr30, Tyr64 y Tyr86 en el dominio N-terminal (NTD) de la β-catenina. Sin embargo, la fosforilación previa de β-catenina en Tyr654 fue esencial para la fosforilación adicional de β-catenina por Jak3. Los estudios de interacción indicaron que la Jak3 fosforilada se unía a la β-catenina fosforilada con una constante de disociación de 0,28 μm, y aunque tanto los dominios quinasa como FERM (Banda 4.1, ezrin, radixina y moesina) de Jak3 interactuaron con la β-catenina, el dominio NTD de β-catenina facilitó sus interacciones con Jak3. FisiológicamenteLa fosforilación de β-catenina mediada por Jak3 suprimió la transición epitelio-mesenquimal (EMT) mediada por EGF y facilitó las funciones de barrera epitelial mediante la localización AJ de β-catenina fosforilada a través de sus interacciones con α-catenina. Además, la pérdida de los sitios de fosforilación mediada por Jak3 en la β-catenina anuló su localización AJ y comprometió las funciones de barrera epitelial. En conjunto, este estudio no solo caracterizó la interacción de Jak3 con β-catenina, sino que también demostró el mecanismo de interacción molecular entre la dinámica de AJ y la EMT mediante la fosforilación de DTN mediada por Jak3 de β-catenina.La pérdida de sitios de fosforilación mediada por Jak3 en β-catenina anuló su localización AJ y comprometió las funciones de barrera epitelial. En conjunto, este estudio no solo caracterizó la interacción de Jak3 con β-catenina, sino que también demostró el mecanismo de interacción molecular entre la dinámica de AJ y la EMT mediante la fosforilación de DTN mediada por Jak3 de β-catenina.La pérdida de sitios de fosforilación mediada por Jak3 en β-catenina anuló su localización AJ y comprometió las funciones de barrera epitelial. En conjunto, este estudio no solo caracterizó la interacción de Jak3 con β-catenina, sino que también demostró el mecanismo de interacción molecular entre la dinámica de AJ y la EMT mediante la fosforilación de DTN mediada por Jak3 de β-catenina.^[20]

La proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) es un miembro de las proteínas transportadoras del casete de unión a ATP (ABC) cuya función principal es expulsar sustratos unidos a la membrana plasmática. Las funciones de barrera intestinal deterioradas juegan un papel importante en la obesidad asociada a inflamación crónica de bajo grado (CLGI), pero se desconocía la regulación de BCRP durante la obesidad y su papel en el mantenimiento de la función de barrera intestinal durante la obesidad asociada a CLGI. Utilizando varios enfoques, que incluyen ensayos de eflujo, inmunoprecipitación / transferencia / histoquímica, ensayo de permeabilidad paracelular, clasificación de células activadas por fluorescencia, ensayo de citocinas y microscopía de inmunofluorescencia, estudios recientes sugieren que los individuos obesos han comprometido las funciones intestinales de la BCRP y que los ratones obesos inducidos por la dieta recapitular estos resultados.También se demostró que las funciones de BCRP comprometidas durante la obesidad se debían a la pérdida de la fosforilación de tirosina de BCRP mediada por la cinasa 3 de Janus (JAK3). Los resultados de los estudios indicaron que la fosforilación de BCRP mediada por JAK3 promueve sus interacciones con la β-catenina localizada en la membrana, esencial no solo para la expresión de BCRP y la localización de la superficie, sino también para el mantenimiento de las funciones de barrera y eflujo de fármaco intestinal mediado por BCRP. Se observó que la reducción de la expresión intestinal de JAK3 durante la obesidad humana o la eliminación de JAK3 en el ratón o la eliminación de la β-catenina mediada por ARNip en las células epiteliales intestinales humanas dan como resultado una pérdida significativa de la expresión de BCRP intestinal y compromete la salida de fármaco colónico y las funciones de barrera.Estos resultados descubren un mecanismo de salida de fármaco intestinal mediado por BCRP y funciones de barrera y establecen un papel para BCRP en la prevención de la obesidad asociada a CLGI tanto en humanos como en ratones. Estos estudios tienen implicaciones más amplias no solo en nuestra comprensión de los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos de las funciones de barrera intestinal y las enfermedades inflamatorias crónicas asociadas con CLGI, sino también en las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del flujo de fármacos mediadas por proteínas de las formulaciones de fármacos orales.Estos estudios tienen implicaciones más amplias no solo en nuestra comprensión de los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos de las funciones de barrera intestinal y las enfermedades inflamatorias crónicas asociadas con CLGI, sino también en las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del flujo de fármacos mediadas por proteínas de las formulaciones de fármacos orales.Estos estudios tienen implicaciones más amplias no solo en nuestra comprensión de los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos de las funciones de barrera intestinal y las enfermedades inflamatorias crónicas asociadas con CLGI, sino también en las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del flujo de fármacos mediadas por proteínas de las formulaciones de fármacos orales.^[21]

Modelo de transducción de señales

Activación de JAK3 por receptores de citocinas que contienen la cadena gamma común (γc)

JAK3 es activado solo por citocinas cuyos receptores contienen la subunidad de la cadena gamma común (γc): IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 . La unión de citocinas induce la asociación de subunidades separadas del receptor de citocinas y la activación de las JAK asociadas al receptor. En ausencia de citocinas, las JAK carecen de actividad de proteína tirosina quinasa . Una vez activados, los JAK crean sitios de acoplamiento para los factores de transcripción STATpor fosforilación de residuos de tirosina específicos en las subunidades del receptor de citocinas. Los STAT (transducción de señales y activadores de la transcripción) son miembros de una familia de factores de transcripción y tienen dominios de homología src 2 ( SH2 ) que les permiten unirse a estos residuos de tirosina fosforilados. Después de someterse a la fosforilación mediada por JAK, los factores de transcripción STAT se dimerizan, se trasladan al núcleo, se unen al ADN en elementos específicos e inducen la expresión de genes específicos. ^{[7] Los} receptores de citocinas activan selectivamente vías particulares de JAK-STAT para inducir la transcripción de diferentes genes. IL-2 e IL-4 activan JAK1, JAK3 y STAT5 . ^[22]

Relevancia de la enfermedad

Las mutaciones activadoras de JAK3 se encuentran en el 16% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T. ^[23] Además, se han identificado mutaciones oncogénicas de JAK3 en la leucemia megacarioblástica aguda, la leucemia prolinfocítica de células T y la leucemia mielomonocítica juvenil y el linfoma de células T asesinas naturales (linfoma NK / T). La mayoría de las mutaciones se localizan en el dominio pseudoquinasa y cinasa de la proteína JAK3. La mayoría de las mutaciones de JAK3 dependen de la actividad de la quinasa JAK1 para su capacidad de transformación. ^[15]

Las mutaciones inactivadoras de JAK3 son causas conocidas de inmunodeficiencia. ^[24] Las mutaciones en la cadena gamma común (γc) dan como resultado una inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X ( X-SCID ). Dado que γc se asocia específicamente con JAK3, las mutaciones en JAK3 también dan como resultado SCID . ^{[25] La} deficiencia de JAK3 bloquea la señalización de las siguientes citocinas y sus efectos: ^[9]

• IL-2 : proliferación de células T y mantenimiento de la tolerancia periférica
• IL-4 : diferenciación de células Th2
• IL-7 : desarrollo de timocitos en el timo
• IL-9 : señal de supervivencia para varias células hematopoyéticas
• IL-15 : desarrollo de células NK
• IL-21 : regulación del cambio de clase de inmunoglobulina en las células B

En general, la deficiencia de JAK3 da como resultado el fenotipo de SCID caracterizado por T ^- B ⁺ NK ^- , lo que indica la ausencia de células T y células NK . ^[26] Aunque las células B están presentes, no son funcionales debido a la activación defectuosa de las células B y al cambio de clase de anticuerpos alterado.

Dado que JAK3 es necesario para el desarrollo de células inmunitarias, apuntar a JAK3 podría ser una estrategia útil para generar una nueva clase de fármacos inmunosupresores . Además, a diferencia de otras JAK, JAK3 se expresa principalmente en células hematopoyéticas, por lo que un inhibidor de JAK3 altamente específico debería tener efectos precisos sobre las células inmunes y defectos pleiotrópicos mínimos. ^[9] La selectividad de un inhibidor de JAK3 también tendría ventajas sobre los fármacos inmunosupresores ampliamente utilizados en la actualidad, que tienen abundantes dianas y diversos efectos secundarios. Un inhibidor de JAK3 podría ser útil para tratar enfermedades autoinmunes , especialmente aquellas en las que un receptor de citocina particular tiene un papel directo en la patogénesis de la enfermedad. Por ejemplo, señalización a través de IL-15Se sabe que el receptor es importante en el desarrollo de la artritis reumatoide , ^[27] y los receptores de IL-4 e IL-9 desempeñan un papel en el desarrollo de respuestas alérgicas. ^[28]

Se ha desarrollado un inhibidor selectivo de JAK3, denominado CP-690550 , y se ha mostrado prometedor en ensayos clínicos. Este fármaco tiene una potencia nanomolar contra JAK3 y se demostró que es eficaz para prevenir el rechazo de trasplantes en un modelo de trasplante renal de primates no humanos. ^[9] CP-690550 también demostró actividad inmunosupresora en ensayos clínicos de fase I y II de artritis reumatoide , psoriasis y rechazo de trasplantes de órganos . ^[29] CP-690,550 ( tofacitinib ) está siendo actualmente el mercado por Pfizer como Xeljanz para el tratamiento de la artritis reumatoide. ^[30]

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa 3 de Janus interactúa con CD247 , ^[31] TIAF1 ^[32] e IL2RG . ^{[33] [34]}

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000105639 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031805 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas

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enlaces externos

• Janus + Kinase + 3 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P52333 (tirosina-proteína quinasa JAK3) en PDBe-KB .

• Portal de biología