Un ligando de Josiphos es un tipo de difosfina quiral que se ha modificado para ser específico de sustrato ; se utilizan ampliamente para la síntesis enantioselectiva . [1] Llevan el nombre del técnico que hizo el primero, Josi Puleo. [2]
Historia
La catálisis homogénea se usa a menudo para transformaciones enantioselectivas . Los ligandos transportan información quiral y, por lo tanto, se modifican para sustratos individuales. Los ligandos también pueden influir en la quimioselectividad del catalizador. Los ligandos de Josiphos, a menudo denominados ligandos privilegiados , son importantes debido a su capacidad para dar altos rendimientos en síntesis enantioselectiva. [4] [5]
Los ligandos de Josiphos fueron desarrollados en la década de 1990 por Antonio Togni en estudios sobre ligandos de ferrocenilo previamente descubiertos por T. Hayashi (1986). Estos estudios se centraron en una reacción aldólica catalizada por Au (I) en los Laboratorios Centrales de Investigación de la antigua Ciba (ahora Novartis ). Los ligandos de difosfina se prepararon con fosfinas secundarias, hoy se conocen como familia de ligandos de Josiphos, que recibe el nombre de Josi Puleo, el técnico que preparó el primero. Se probó por primera vez en una síntesis de hidrogenación de enamida catalizada por Ru que dio como resultado un ee superior al 99% y un TOF de 1000 h -1 . [6] [7] El ligando se aplicó con éxito a la síntesis del herbicida (S) -metolaclor , el ingrediente activo del herbicida más común en los Estados Unidos. La síntesis procede mediante la hidrogenación enantioselectiva de una imina (figura 2). [8] [9] [10] La reacción procede con una conversión del 100% con TON superior a 7.000.000 y frecuencia de rotación ( TOF ) superior a 2.000.000 h −1 . Este proceso es la aplicación a mayor escala de hidrogenación enantioselectiva, produciendo más de 10,000 toneladas / año del producto deseado con 79% ee. [ cita requerida ]
Figura 2: Ligando de Xyliphos
Los ligandos también se utilizan en reacciones no enantioselectivas. Han sido buenos ligandos en la reacción catalizada por Pd de cloruros de arilo y tosilatos de arilvinilo con TON de 20.000 o más. [11] También en la carbonilación catalizada por Pd / Josiphos. [12] Acoplamiento con reacciones de acoplamiento de Grignards y Negishi [13] [14]
Una variedad de ligandos de Josiphos están disponibles comercialmente, bajo licencia de Solvias. El (RS) y su enantiómero se usan comúnmente porque proporcionan rendimientos más altos y enantioselectividades más altas que el diastereómero (R, R). [15] [16] El andamio de ferroceno ha demostrado ser versátil. [15] [17] [18] [19] [20] [21] Un parámetro estructural que influye en la reactividad es el ángulo de mordida. El ángulo P1-M-P2 tiene un valor medio de 92,7 °. [15]
Figura 3: Vista de la conformación general de un complejo de ligandos de Josiphos
El consenso general para la denominación es abreviar el ligando individual como (R) - (S) -R 2 PF-PR ' 2 . El sustituyente en el Cp se escribe delante de la F y la R en el centro quiral después de la F. [1]
Síntesis de ligandos de Josiphos
El enfoque general para la preparación de ligandos de Josiphos se describe en la figura 4, partiendo de la amina de Ugi .
Figura 4: Esquema de síntesis general de los ligandos de Josiphos [22]
Una mejora importante desde el primer intento, y ya señalada en la figura 4, ha sido el uso del grupo N (CH 3 ) 2 como grupo saliente y no acetato. También se encontró que el uso de ácido acético como disolvente dio mejores rendimientos. [ cita requerida ]
Reacciones usando ligandos de Josiphos
Algunas reacciones que se logran usando complejos de M-Josiphos como catalizador se enumeran a continuación. 1) Hidroboración de estireno
Figura 5: Hidroboración de estireno [23]
Con ee's hasta 92% y TOF de 5-10h −1 . La reacción se lleva a cabo a -78 ° C. El complejo Rh-binap de Hayashi ofrece un mejor rendimiento. [24]
2) Hidroformilación de estireno
Figura 6: Hidroformilación de estireno
Rendimientos de hasta 78% ee del producto (R), sin embargo bajos TON y TOF, 10-210 y 1-14h -1 , respectivamente. [1] [25]
3) aminación reductora
Figura 7: Aminación reductora [26]
Esta es la preparación de (S) -metolaclor. Depende en gran medida del disolvente en el que se necesita AcOH para lograr buenos rendimientos y una conversión del 100%.
4) Hidrogenación de metilimina exocíclica
Figura 8: Hidrogenación de metilimina exocíclica
Esta reacción es el paso clave para la síntesis de un inhibidor de la integrasa del VIH, Crixivan . Esta reacción dio un 97% de ee con TON y TOF de 1000 y 480 h -1 , respectivamente. Ésta es una de las pocas reacciones conocidas de hidrogenación de heteroareno homogénea. Los grupos R voluminosos aumentan el rendimiento del catalizador. [27] [28]
5) Síntesis asimétrica de derivados de cromanoilpiridina
Figura 9: Síntesis asimétrica de derivados de cromanoilpiridina [29]
Esta reacción muestra un intermedio para la síntesis de un derivado de cromanoilpiridina utilizado para el crecimiento del cabello y como agente antihipertensivo. Esta reacción ocurre con alta enantioselectividad, pero baja actividad. [ cita requerida ]
Otras reacciones en las que se pueden utilizar ligandos de Josiphos son; hidrogenación de enlaces C == C, hidrogenación de C == N, C == C y C == O, sustitución alílica catalizada, hidrocarboxilación, adición de Michael, alquilación alílica, reacción de Heck, apertura de anillo de oxabiciclos, isomerización de alilaminas y sustitución alílica. [ cita requerida ]
Referencias
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- ^ [1] Spessard, Gary y Miessler, Gary (2010). Química Organometálica: Segunda Edición. págs. 378-379.
- ↑ [2] Elschenbroich, Christopher (2006). Organometálicos: tercera edición. págs. 518-519
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- ^ Ito, M. Sawamura y T. Hayashi, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6405.
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- ^ [6] HU Blaser, HP Buser, HP Jalett, B. Pugin y F. Spindler, Synlett. 1999, 867
- ↑ [22] R.Fuchs, EP 803502 (1996) asignado a Lonza AG
- ^ [23] M.Studer, C. Wedemeyer-Exl, F.Spindler y HU Blaser, Monatsh. Chem, 2000, 131, 1335
- ^ [7] E. Broger, Y. Crameri y P. Jones, WO 99/01 453. (1997), cedida a Hoffman-La Roche