El acoplamiento de Negishi es una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metales de transición ampliamente utilizada . La reacción acopla haluros orgánicos o triflatos con compuestos de organocinc , formando enlaces carbono-carbono (cc) en el proceso. A paladio (0) especies se utiliza generalmente como el metal catalizador , aunque níquel se utiliza a veces: [1] [2]
Acoplamiento Negishi | |
---|---|
Lleva el nombre de | Ei-ichi Negishi |
Tipo de reacción | Reacción de acoplamiento |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | acoplamiento-negishi |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000088 |
- El grupo saliente X es normalmente cloruro , bromuro o yoduro , pero también son factibles los grupos triflato y acetiloxi . X = Cl generalmente conduce a reacciones lentas.
- El residuo orgánico R = alquenilo , arilo , alilo , alquinilo o propargilo .
- El haluro X ' en el compuesto de organocinc puede ser cloruro , bromo o yodo y el residuo orgánico R' es alquenilo , arilo , alilo , alquilo , bencilo , homoalilo y homopropargilo.
- El metal M en el catalizador es níquel o paladio.
- El ligando L en el catalizador puede ser trifenilfosfina , dppe , BINAP o quirafos.
Los catalizadores de paladio en general tienen mayores rendimientos químicos y mayor tolerancia de grupos funcionales .
El acoplamiento de Negishi encuentra un uso común en el campo de la síntesis total como un método para formar selectivamente enlaces CC entre intermedios sintéticos complejos. La reacción permite el acoplamiento de átomos de carbono sp 3 , sp 2 y sp, (ver hibridación orbital ) lo que la hace algo inusual entre las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio . Los organozinc son sensibles a la humedad y al aire , por lo que el acoplamiento de Negishi debe realizarse en un entorno libre de oxígeno y agua, hecho que ha dificultado su uso en relación con otras reacciones de acoplamiento cruzado que requieren condiciones menos robustas (es decir, reacción de Suzuki). Sin embargo, los organozinc son más reactivos que los organotananos y los organoboratos, lo que se correlaciona con tiempos de reacción más rápidos.
La reacción lleva el nombre de Ei-ichi Negishi, quien fue co-receptor del Premio Nobel de Química 2010 por el descubrimiento y desarrollo de esta reacción.
Negishi y colaboradores investigaron originalmente el acoplamiento cruzado de reactivos de organoaluminio en 1976 empleando inicialmente Ni y Pd como catalizadores de metales de transición, pero observaron que el Ni provocaba la disminución de la estereoespecificidad mientras que el Pd no lo hacía. [3] Transición de especies de organoaluminio a compuestos de organozinc Negishi y colaboradores informaron del uso de complejos de Pd en reacciones de acoplamiento de organozinc y llevaron a cabo estudios de métodos, finalmente desarrollando las condiciones de reacción en las que se utilizan comúnmente en la actualidad. [4] Junto a Richard F. Heck y Akira Suzuki , El-ichi Negishi fue co-receptor del Premio Nobel de Química en 2010, por su trabajo sobre "acoplamientos cruzados catalizados por paladio en síntesis orgánica".
Mecanismo de reacción
Se cree que el mecanismo de reacción procede a través de una ruta de acoplamiento cruzado catalizada por Pd estándar, comenzando con una especie de Pd (0), que se oxida a Pd (II) en una etapa de adición oxidativa que involucra las especies de organohaluros. [5] Este paso prosigue con haluros, acetatos o triflatos de arilo, vinilo, alquinilo y acilo, con sustratos siguiendo velocidades relativas de adición oxidativa estándar (I> OTf> Br >> Cl). [6]
El mecanismo real de la adición oxidativa no está resuelto, aunque existen dos vías probables. Se cree que una vía procede a través de un mecanismo similar a S N 2 que da como resultado la estereoquímica invertida. La otra vía procede a través de la adición concertada y conserva la estereoquímica.
Aunque las adiciones son cis-, el complejo de Pd (II) se isomeriza rápidamente en el complejo trans. [7]
A continuación, se produce la etapa de transmetalación en la que el reactivo de organocinc intercambia su sustituyente orgánico con el haluro en el complejo de Pd (II), generando el complejo trans-Pd (II) y una sal de haluro de zinc. El sustrato de organocinc puede ser arilo, vinilo, alilo, bencilo, homoalilo u homopropargilo. [5] La transmetalación suele limitar la velocidad y aún no se ha alcanzado una comprensión mecanicista completa de este paso, aunque varios estudios han arrojado luz sobre este proceso. Recientemente se determinó que las especies de alquilzinc deben pasar a formar una especie de zincato de orden superior antes de la transmetalación, mientras que las especies de arilzinc no lo hacen. [8] ZnXR y ZnR 2 se pueden usar como reactivos, y se sabe que Zn prefiere cuatro complejos coordinados, lo que significa complejos de Zn coordinados con disolventes, como ZnXR (disolvente)
2no se puede descartar a priori . [9] Los estudios indican que existen equilibrios competitivos entre los complejos cis y trans-bis alquil organopaladio, pero que el único intermedio productivo es el complejo cis. [10] [11]
El último paso en la ruta catalítica del acoplamiento de Negishi es la eliminación reductiva , que se cree que procede a través de un estado de transición de tres coordenadas , produciendo el producto orgánico acoplado y regenerando el catalizador de Pd (0). Para que se produzca esta etapa, debe formarse el complejo cis-alquil organopaladio mencionado anteriormente. [12]
Tanto los haluros de organozinc como los compuestos de diorganozinc pueden usarse como materiales de partida. En un sistema modelo se encontró que en el paso de transmetalación, el primero da el aducto cis R-Pd-R 'que da como resultado una rápida eliminación reductora del producto, mientras que el segundo da el aducto trans que tiene que pasar por un aducto trans-cis lento. isomerización primero. [10]
Una reacción secundaria común es el homogéneo. En un sistema modelo de Negishi, se descubrió que la formación de homocoupling era el resultado de una segunda reacción de transmetalación entre el intermedio de diarilmetal y el haluro de arilmetal: [13]
- Ar – Pd – Ar '+ Ar' – Zn – X → Ar' – Pd – Ar' + Ar – Zn – X
- Ar' – Pd – Ar '→ Ar' – Ar' + Pd (0) (homocoupling)
- Ar – Zn – X + H 2 O → Ar – H + HO – Zn – X (reacción acompañada de deshalogenación )
Alcance
Al acoplamiento de Negishi se le han aplicado las siguientes síntesis ilustrativas:
- 2,2'-bipiridinas asimétricas de 2-bromopiridina con tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , [14]
- bifenilo de cloruro de o -tolilzinc y o- yodotolueno y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), [15]
- 5,7-hexadecadieno a partir de 1-decino y yoduro de ( Z ) -1-hexenilo. [dieciséis]
El acoplamiento de Negishi se ha aplicado en la síntesis de hexaferrocenilbenceno : [17]
con hexayodidobenceno, diferrocenilzinc y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) en tetrahidrofurano . El rendimiento es solo del 4%, lo que significa un apiñamiento sustancial alrededor del núcleo de arilo.
En una nueva modificación, el paladio se oxida primero con la halocetona 2-cloro-2-fenilacetofenona 1 y el complejo OPdCl de paladio resultante acepta luego tanto el compuesto orgánico de zinc 2 como el compuesto orgánico de estaño 3 en una doble transmetalación : [18]
Las condiciones recientes para la reacción de Negishi han demostrado un alcance y tolerancia extremadamente amplios de una amplia gama de grupos funcionales y núcleos heteroaromáticos y proceden a o cerca de la temperatura ambiente. [19]
Aplicaciones industriales
El acoplamiento de Negishi no se emplea con tanta frecuencia en aplicaciones industriales como sus primos la reacción de Suzuki y la reacción de Heck , principalmente como resultado de la sensibilidad al agua y al aire de los reactivos de aril o alquil zinc requeridos. [20] [21] En 2003, Novartis empleó un acoplamiento Negishi en la fabricación de PDE472, un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4D, que se estaba investigando como fármaco líder para el tratamiento del asma . [22] El acoplamiento de Negishi se utilizó como una alternativa a la reacción de Suzuki proporcionando rendimientos mejorados, 73% en una escala de 4,5 kg, del intermedio sintético de benzodioxazol deseado. [23]
Aplicaciones en síntesis total
Donde el acoplamiento de Negishi rara vez se usa en química industrial, como resultado de la sensibilidad al agua y al oxígeno antes mencionada, encuentra un amplio uso en el campo de la síntesis total de productos naturales . La mayor reactividad en relación con otras reacciones de acoplamiento cruzado hace que el acoplamiento de Negishi sea ideal para unir intermedios complejos en la síntesis de productos naturales. [5] Además, el Zn es más ecológico que otros metales como el Sn que se utilizan en el acoplamiento Stille . Aunque históricamente el acoplamiento Negishi no se ha utilizado tanto como el acoplamiento Stille o Suzuki, en los últimos años se ha visto cómo el acoplamiento Negishi se ha afianzado en el campo de la química sintética , tanto que se ha convertido en el método de acoplamiento cruzado de elección para seleccionar tareas sintéticas. Cuando se trata de procesos de acoplamiento de fragmentos, el acoplamiento de Negishi es particularmente útil, especialmente cuando se compara con las reacciones de acoplamiento de Stille y Suzuki antes mencionadas. [24] El mayor inconveniente del acoplamiento de Negishi, además de su sensibilidad al agua y al oxígeno, es su relativa falta de tolerancia al grupo funcional en comparación con otras reacciones de acoplamiento cruzado. [25]
(-) - la estemoamida es un producto natural que se encuentra en los extractos de raíz de "Stemona tuberosa". Estos extractos se han utilizado en la medicina popular japonesa y china para tratar trastornos respiratorios, y la (-) - estemoamida también es un antihelmíntico. Somfai y sus colaboradores emplearon un acoplamiento de Negishi en su síntesis de (-) - estemoamida. [26] La reacción se implementó a mitad de la síntesis, formando un enlace sp 3 -sp 2 cc entre β, γ-éster insaturado y un dieno intermedio 4 con un 78% de rendimiento del producto 5 . Somfai completó la síntesis total estereoselectiva de (-) - estemoamida en 12 pasos con un rendimiento total del 20%.
Kibayashi y sus colaboradores utilizaron el acoplamiento Negishi en la síntesis total de pumiliotoxina B. La pumiliotoxina B es uno de los principales alcaloides tóxicos aislados de Dendrobates pumilio, una rana venenosa panameña. Estos alcaloides tóxicos muestran efectos moduladores sobre los canales de sodio dependientes del voltaje , lo que da como resultado una actividad cardiotónica y miotónica. [27] Kibayashi empleó la etapa tardía de acoplamiento de Negishi en la síntesis de Pumiliotoxin B, acoplando un carbono sp 3 homoalílico en la alquilideno indolizidina 6 de zinc con el (E) -yoduro de vinilo 7 con un rendimiento del 51%. A continuación, se obtuvo el producto natural después de la desprotección. [28]
El ácido δ-trans-tocotrienoico aislado de la planta Chrysochlamys ulei es un producto natural que se ha demostrado que inhibe la ADN polimerasa β (pol β), que funciona para reparar el ADN mediante la escisión de bases. La inhibición de pol B junto con otros fármacos de quimioterapia puede aumentar la citotoxicidad de estos quimioterapéuticos, lo que conduce a dosis efectivas más bajas. El acoplamiento de Negishi se implementó en la síntesis de ácido δ-trans-tocotrienolóico mediante el acoplamiento de Hecht y Maloney del reactivo 8 de homopropargil zinc sp 3 con yoduro de vinilo sp 2 9 . [29] La reacción procedió con rendimiento cuantitativo, acoplando fragmentos a mitad de la síntesis en ruta al producto natural sintetizado estereoselectivamente ácido δ-trans-tocotrienolico.
Preparación de precursores de organozinc
Se puede acceder a los reactivos de alquilzinc desde los correspondientes bromuros de alquilo usando yodo en dimetilacetamida (DMAC). [30] El I 2 catalítico sirve para activar el zinc hacia la adición nucleofílica.
Los aril zinc se pueden sintetizar usando condiciones de reacción suaves a través de un intermedio tipo Grignard . [31]
Ver también
- CPhos
- Reacción de Suzuki
- Diablos reacción
enlaces externos
- El acoplamiento de Negishi en www.organic-chemistry.org: Enlace
Referencias
- ^ Rey AO, Okukado N, Negishi E (1977). "Síntesis altamente general estereo, regio y quimio-selectiva de eninas conjugadas terminales e internas mediante la reacción catalizada por Pd de reactivos de alquinilzinc con haluros de alquenilo". Revista de la Sociedad Química, Comunicaciones químicas (19): 683. doi : 10.1039 / C39770000683 .
- ^ Kürti L, Czakó B (2007). Aplicaciones estratégicas de reacciones nombradas en síntesis orgánica: antecedentes y mecanismos detallados; 250 reacciones nombradas . Ámsterdam: Elsevier Academic Press. ISBN 978-0-12-429785-2.
- ^ Baba S, Negishi E (1976). "Un nuevo acoplamiento cruzado de alquenil-alquenilo estereoespecífico mediante una reacción catalizada por paladio o níquel de alquenilalanos con haluros de alquenilo". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 98 (21): 6729–6731. doi : 10.1021 / ja00437a067 .
- ^ Negishi E , King AO, Okukado N (1977). "Formación selectiva de enlaces carbono-carbono mediante catálisis de metales de transición. 3. Una síntesis altamente selectiva de biarilos asimétricos y diarilmetanos mediante la reacción catalizada por níquel o paladio de derivados de aril y bencilzinc con haluros de arilo". La Revista de Química Orgánica . 42 (10): 1821–1823. doi : 10.1021 / jo00430a041 .
- ^ a b c Kurti L, Czako B (2005). Aplicaciones estratégicas de reacciones nombradas en síntesis orgánica . Nueva York: Elsevier Academic Press.
- ^ Andrew G Myers Research Group. "Documentos de Química 115" . Boston, Massachusetts: Departamento de Química de la Universidad de Harvard.
- ^ Casado AL, Espinet P (1998). "Sobre la configuración resultante de la adición oxidativa de RX a Pd (PPh3) 4 y el mecanismo de isomerización cis-a-trans de [PdRX (PPh3) 2] complejos (R = arilo, X = haluro)". Organometálicos . 17 (5): 954–959. doi : 10.1021 / om9709502 .
- ^ McCann LC, Hunter HN, Clyburne JA, Organ MG (julio de 2012). "Zincates de orden superior como transmetaladores en el acoplamiento cruzado de alquil-alquil negishi". Angewandte Chemie . 51 (28): 7024–7. doi : 10.1002 / anie.201203547 . PMID 22685029 .
- ^ García-Melchor M, Braga AA, Lledós A, Ujaque G, Maseras F (noviembre de 2013). "Perspectiva computacional sobre mecanismos de reacción de acoplamiento cruzado CC catalizados por Pd". Cuentas de Investigación Química . 46 (11): 2626–34. doi : 10.1021 / ar400080r . PMID 23848308 .
- ^ a b Casares JA, Espinet P, Fuentes B, Salas G (marzo de 2007). "Información sobre el mecanismo de la reacción de Negishi: reactivos ZnRX frente a ZnR2". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 129 (12): 3508–9. doi : 10.1021 / ja070235b . PMID 17328551 .
- ^ Fuentes B, García-Melchor M, Lledós A, Maseras F, Casares JA, Ujaque G, Espinet P (agosto de 2010). "Viaje de ida y vuelta de paladio en el acoplamiento de Negishi de trans- [PdMeCl (PMePh2) 2] con ZnMeCl: un estudio experimental y DFT del paso de transmetalación". Química . 16 (29): 8596–9. doi : 10.1002 / quím.201001332 . PMID 20623568 .
- ^ Crabtree R (2005). La química organometálica de los metales de transición . 4 . Hoboken, Nueva Jersey: John Wiley and Sons Inc.
- ^ Liu Q, Lan Y, Liu J, Li G, Wu YD, Lei A (julio de 2009). "Revelando un segundo paso de transmetalación en el acoplamiento de Negishi y su competencia con la eliminación reductiva: mejora en la interpretación del mecanismo de síntesis de biarilo". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 131 (29): 10201–10. doi : 10.1021 / ja903277d . PMID 19572717 .
- ^ Adam P. Smith, Scott A. Savage, J. Christopher Love y Cassandra L. Fraser (2004). "Síntesis de 4-, 5- y 6-metil-2,2'-bipiridina mediante una estrategia de acoplamiento cruzado de Negishi: 5-metil-2,2'-bipiridina" . Síntesis orgánicas .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ); Volumen colectivo , 10 , p. 517
- ^ Ei-ichi Negishi , Tamotsu Takahashi y Anthony O. King (1993). "Síntesis de biarilos vía acoplamiento cruzado catalizado por paladio: 2-metil-4'-nitrobifenilo" . Síntesis orgánicas .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ); Volumen colectivo , 8 , p. 430
- ^ Ei-ichi Negishi , Tamotsu Takahashi y Shigeru Baba (1993). "Síntesis de dienos conjugados catalizada por paladio" . Síntesis orgánicas .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ); Volumen colectivo , 8 , p. 295
- ^ Yu Y, Bond AD, Leonard PW, Lorenz UJ, Timofeeva TV, Vollhardt KP, Whitener GD, Yakovenko AA (junio de 2006). "Hexaferrocenilbenceno" . Comunicaciones químicas (24): 2572–4. doi : 10.1039 / b604844g . PMID 16779481 .
- ^ Zhao Y, Wang H, Hou X, Hu Y, Lei A, Zhang H, Zhu L (noviembre de 2006). "Acoplamiento cruzado oxidativo mediante doble transmetalación: selectividad sorprendentemente alta para el acoplamiento cruzado catalizado por paladio de alquilzinc y alquinilestananos". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 128 (47): 15048–9. doi : 10.1021 / ja0647351 . PMID 17117830 .
- ^ Yang Y, Oldenhuis NJ, Buchwald SL (enero de 2013). "Condiciones suaves y generales para el acoplamiento cruzado de negishi habilitado por el uso de precatalizadores palladaciclo" . Angewandte Chemie . 52 (2): 615–9. doi : 10.1002 / anie.201207750 . PMC 3697109 . PMID 23172689 .
- ^ Johansson Seechurn CC, Kitching MO, Colacot TJ, Snieckus V (mayo de 2012). "Acoplamiento cruzado catalizado por paladio: una perspectiva contextual histórica al Premio Nobel 2010". Angewandte Chemie . 51 (21): 5062–85. doi : 10.1002 / anie.201107017 . PMID 22573393 .
- ^ Sase S, Jaric M, Metzger A, Malakhov V, Knochel P (septiembre de 2008). "Reacciones de acoplamiento cruzado de Negishi en un solo recipiente de reactivos de zinc generados in situ con cloruros, bromuros y triflatos de arilo". La Revista de Química Orgánica . 73 (18): 7380–2. doi : 10.1021 / jo801063c . PMID 18693766 .
- ^ Manley PW, Acemoglu M, Marterer W, Pachinger W (2003). "Acoplamiento de Negishi a gran escala aplicado a la síntesis de PDE472, un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4D". Investigación y desarrollo de procesos orgánicos . 7 (3): 436–445. doi : 10.1021 / op025615q .
- ^ Torborg C, Beller M (2009). "Aplicaciones recientes de reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio en las industrias farmacéutica, agroquímica y química fina". Síntesis y catálisis avanzada . 351 (18): 3027-3043. doi : 10.1002 / adsc.200900587 .
- ^ Nicolaou KC, Bulger PG, Sarlah D (julio de 2005). "Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio en síntesis total". Angewandte Chemie . 44 (29): 4442–89. doi : 10.1002 / anie.200500368 . PMID 15991198 .
- ^ Lessene G (2004). "Avances en el acoplamiento Negishi". Aust. J. Chem . 57 (1): 107. doi : 10.1071 / ch03225 .
- ^ Torssell S, Wanngren E, Somfai P (mayo de 2007). "Síntesis total de (-) - estemoamida". La Revista de Química Orgánica . 72 (11): 4246–9. doi : 10.1021 / jo070498o . PMID 17451274 .
- ^ Gusovsky F, Padgett WL, Creveling CR, Daly JW (diciembre de 1992). "Interacción de pumiliotoxina B con un" dominio de unión a alcaloides "en el canal de sodio dependiente de voltaje". Farmacología molecular . 42 (6): 1104–8. PMID 1336116 .
- ^ Aoyagi S, Hirashima S, Saito K, Kibayashi C (2002). "Enfoque convergente de alcaloides de pumiliotoxina. Síntesis total asimétrica de (+) - Pumiliotoxinas A, B y 225F". La Revista de Química Orgánica . 67 (16): 5517–5526. doi : 10.1021 / jo0200466 . PMID 12153249 .
- ^ Maloney DJ, Hecht SM (septiembre de 2005). "Una síntesis estereocontrolada de ácido delta-trans-tocotrienoloic". Letras orgánicas . 7 (19): 4297–300. doi : 10.1021 / ol051849t . PMID 16146411 .
- ^ Huo S (febrero de 2003). "Procedimiento general de alta eficacia para la preparación de reactivos de alquilzinc a partir de bromuros y cloruros de alquilo inactivados". Letras orgánicas . 5 (4): 423–5. doi : 10.1021 / ol0272693 . PMID 12583734 .
- ^ Giovannini R, Knochel P (1998). "Acoplamiento cruzado catalizado por Ni (II) entre derivados de arilzinc polifuncionales y yoduros de alquilo primarios". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 120 (43): 11186-11187. doi : 10.1021 / ja982520o .