El síndrome de Kabuki (también conocido anteriormente como síndrome de maquillaje de Kabuki (KMS) o síndrome de Niikawa-Kuroki ) es un trastorno congénito de origen genético . [1] [2] Afecta a múltiples partes del cuerpo, con síntomas y severidad variables, aunque el más común es la apariencia facial característica. [3]
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Síndrome de Kabuki | |
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Otros nombres | Síndrome de Niikawa-Kuroki |
Especialidad | Genética Médica |
Síntomas | Varían ampliamente entre los pacientes, pero pueden incluir: pestañas largas, punta nasal hundida, huellas dactilares atípicas, deformidad de la oreja (macrotia o microtia), hipotonía, hiperflexibilidad articular, ptosis, esclerótica azul, mancha café con leche, anomalías GU (p. Ej., Hipospadias o riñón en herradura) , anomalías gi (p. ej., atresia anal o malformación intestinal), pérdida de audición, deficiencias inmunitarias (p. ej. hipogammaglobinemia), dificultad para alimentarse (lactantes), obesidad (edad adulta), baja estatura, falta de sueño, hiperinsulinemia (hipoglucemia), epilepsia, defectos cardíacos (p. ej. coartación de la aorta), anamolias vertebrales (p. ej., vértebras en mariposa), pestaña lateral escasa, anomalía en los dedos (p. ej., quinto dedo corto), paladar hendido, problemas dentales, pubertad precoz, escoliosis, displasia de cadera |
Inicio habitual | Concepción |
Tipos | Tipo 1 (KMT2D), tipo 2 (KDM6A); otras mutaciones raras no reconocidas por ahora |
Causas | Mutaciones con pérdida de función en los genes KMT2D o KDM6A |
Método de diagnóstico | Hallazgos clínicos; Prueba genética |
Frecuencia | 1 de cada 32.000 nacimientos |
Es bastante raro y afecta aproximadamente a uno de cada 32.000 nacimientos. [4] Fue identificado y descrito por primera vez en 1981 por dos grupos japoneses, liderados por los científicos Norio Niikawa y Yoshikazu Kuroki. [5] Se llama síndrome de Kabuki debido a la semejanza facial de los individuos afectados con el maquillaje escénico utilizado en el kabuki , una forma teatral tradicional japonesa. [4]
Signos y síntomas
Los síntomas específicos del síndrome de Kabuki varían, con grandes diferencias entre los individuos afectados. [3] La mayoría de las personas con síndrome de Kabuki tienen rasgos faciales distintivos que incluyen cejas arqueadas, pestañas largas, párpados alargados con párpados inferiores hacia afuera, orejas prominentes, punta plana de la nariz y boca inclinada hacia abajo. [3] [4]
Las características fenotípicas superpuestas para pacientes entre las variaciones de KDM6A y KDM6B incluyen orejas prominentes, dentición anormal, cardiopatía congénita, dificultades para alimentarse, criptorquidia, hipermovilidad articular, retraso en el desarrollo, hipotonía y dificultades de comportamiento.
Otros síntomas comunes son anomalías esqueléticas, baja estatura, defectos cardíacos, dificultades para alimentarse y retraso del crecimiento, dificultades visuales y auditivas, tono muscular débil ( hipotonía ), tamaño pequeño de la cabeza ( microcefalia ) e infecciones frecuentes. [3]
La discapacidad intelectual de leve a moderada y el retraso del desarrollo de leve a grave a menudo se asocian con el síndrome de Kabuki. [3] [4] [6] Los bebés y los niños pequeños a menudo experimentan dificultades relacionadas con la hipotonía, problemas de alimentación / retraso del crecimiento, infecciones, reparación quirúrgica de defectos cardíacos y del paladar y retrasos en el desarrollo. [ cita requerida ]
Los niños pequeños con síndrome de Kabuki se benefician de los servicios de intervención temprana. Los niños en edad escolar tienden a tener menos problemas médicos que requieran hospitalización, aunque ocurren infecciones frecuentes, pérdida de audición y problemas de alimentación. Además, el deterioro intelectual, la dificultad con las tareas visoespaciales y el mantenimiento de la atención suelen requerir un IEP (plan de educación individualizado) si el niño asiste a una escuela pública. Los niños mayores y los adultos informan tener dificultades con la ansiedad. Las anomalías endocrinas y las anomalías del sistema inmunológico como la PTI (trombocitopenia idiopática) y la IDCV (inmunodeficiencia variable común) son problemas médicos que tienden a presentarse en niños mayores, adolescentes y adultos. [7]
Causas
El síndrome de Kabuki es uno de los trastornos mendelianos de la maquinaria epigenética . [8] La mayoría de los casos de síndrome de Kabuki ocurren de novo , es decir, los padres no se ven afectados y el gen mutó temprano en el desarrollo embriológico . Se clasifica como un trastorno mendeliano porque los individuos que tienen una mutación de novo en un gen específico pasan la mutación a la descendencia de acuerdo con las leyes de la herencia mendeliana . Hay dos genes conocidos que causan el síndrome de Kabuki: KMT2D y KDM6A . [9] Sin embargo, alrededor del 30% de los casos no tienen una mutación causal identificable. [4]
Se estima que entre el 55 y el 80 % de los casos de síndrome de Kabuki son causados por mutaciones en el gen KMT2D , antes conocido como gen MLL2 . [4] Este gen se encuentra en el cromosoma 12. [4] [9] Una mutación en el gen KMT2D da como resultado una enzima metiltransferasa 2D específica de lisina (K) no funcional [4] y demuestra un patrón de herencia autosómico dominante . Otro 2-6% de los casos están relacionados con mutaciones en el gen KDM6A , ubicado en el cromosoma X. [4] Esta mutación produce una enzima demetilasa 6A específica de lisina (K) no funcional y demuestra un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X. [ cita requerida ]
Fisiopatología
Los genes KMT2D y KDM6A pertenecen a una familia de genes denominados enzimas modificadoras de la cromatina . Específicamente, estos genes codifican una histona metiltransferasa (KMT2D) y una histona desmetilasa (KDM6A) y juegan un papel en la regulación de la expresión génica . [10] En circunstancias normales, estas enzimas transfieren grupos metilo dentro y fuera de las histonas para regular genes a través de vías epigenéticas . Cuando los genes que codifican estas enzimas mutan, la activación epigenética de ciertos genes del desarrollo se altera y se producen anomalías en el desarrollo, lo que da lugar a las características de los pacientes con síndrome de Kabuki. [10] Los genes específicos del desarrollo que se ven afectados por los mecanismos epigenéticos alterados en el síndrome de Kabuki aún no se conocen por completo. [10]
Hay cientos de mutaciones diferentes que se han identificado en pacientes con síndrome de Kabuki. La mayoría de estas mutaciones se encuentran en el gen KMT2D e implican un cambio en la secuencia de aminoácidos que crea una enzima modificadora de la cromatina acortada y no funcional. [11]
Diagnóstico
En diciembre de 2018, un grupo internacional de expertos definió un consenso sobre los criterios de diagnóstico clínico para el síndrome de Kabuki (SK). [12] Los autores proponen que se puede hacer un diagnóstico definitivo en un individuo de cualquier edad con antecedentes de hipotonía infantil, retraso en el desarrollo y / o discapacidad intelectual, y uno o ambos de los siguientes criterios principales: (1) un patógeno o variante patogénica probable en KMT2D o KDM6A; y (2) características dismórficas típicas (definidas a continuación) en algún momento de la vida. Las características dismórficas típicas incluyen fisuras palpebrales largas con eversión del tercio lateral del párpado inferior y dos o más de las siguientes: (1) cejas arqueadas y anchas con el tercio lateral mostrando muescas o escasez; (2) columela corta con punta nasal hundida; (3) orejas grandes, prominentes o ahuecadas; y (4) almohadillas persistentes de las yemas de los dedos. En la publicación se incluyeron más criterios para un diagnóstico probable y posible, incluida una tabla de características clínicas sugestivas. [12]
La descripción original del síndrome de Kabuki de Niikawa et al. [13] definió cinco manifestaciones cardinales, aunque algunas de estas "manifestaciones cardinales" pueden estar presentes o no en un paciente con síndrome de Kabuki.
- Rasgos faciales típicos : fisuras palpebrales alargadas con eversión del tercio lateral del párpado inferior; cejas arqueadas y anchas con el tercio lateral que muestra escasez o muescas; columela corta con punta nasal hundida; orejas grandes, prominentes o ahuecadas [13] [14] [15] [16] [17]
- Anomalías esqueléticas: anomalías de la columna vertebral, que incluyen vértebras hendidas sagitales, vértebras en mariposa, espacio estrecho del disco intervertebral y / o escoliosis, braquidactilia V braquimesofalangia clinodactilia de los cinco dígitos
- Anomalías dermatoglíficas: persistencia de las yemas de los dedos fetales
- Discapacidad intelectual leve a moderada
- Deficiencia de crecimiento posnatal
El síndrome de Kabuki se diagnostica clínicamente (mediante la identificación de síntomas, exámenes físicos y resultados de laboratorio), más comúnmente por un genetista. Alternativamente, se puede descubrir mediante pruebas genéticas ( exoma completo o secuenciación del genoma completo ). [3]
El diagnóstico puede resultar difícil dado el amplio espectro de enfermedades. El hecho de que algunos pacientes no sean portadores de una de las dos mutaciones conocidas o de que puedan portar múltiples mutaciones complica aún más el diagnóstico. [ cita requerida ]
Poner en pantalla
Debido a su rareza, el síndrome de Kabuki no se analiza en las pruebas prenatales de rutina , incluidos los análisis de sangre , la muestra de vellosidades coriónicas (CVS) o la amniocentesis . Aunque no es una rutina para la población general, si el síndrome de Kabuki es una preocupación específica (es decir, una futura madre a la que se le ha diagnosticado el síndrome de Kabuki o un hermano con SK), es posible realizar la prueba de una de las mutaciones específicas. [4] Esta prueba prenatal requiere un CVS o una amniocentesis. Sin embargo, el síndrome de Kabuki generalmente no se hereda y, por lo tanto, la mayoría de los casos no tienen antecedentes familiares positivos. [3] [4] El síndrome de Kabuki puede tener pruebas de detección positivas, como el higroma quístico que se observa en la detección por ultrasonido de translucidez nucal , aunque estos hallazgos no son específicos y tienen un diagnóstico diferencial amplio . [18] [19]
Gestión
Los pacientes recién diagnosticados con síndrome de Kabuki a menudo se someten a pruebas que tienen como objetivo detectar anomalías comunes asociadas con el síndrome. Incluyen un ecocardiograma (ultrasonido del corazón) para la detección de defectos estructurales del corazón, un ultrasonido del riñón para la detección de anormalidades renales estructurales, niveles de inmunoglobulina , títulos neumocócicos y una prueba de detección auditiva. Pueden estar indicadas evaluaciones y pruebas adicionales por parte de especialistas además de cardiología, nefrología, alergia / inmunología, audiología mencionadas anteriormente. Esto puede incluir ortopedia (como displasia de cadera), pulmonar (estudio del sueño para descartar apnea obstructiva del sueño debido a hipotonía), evaluación oftalmológica (examen visual), evaluación otorrinolaringológica (evaluación auditiva), evaluación neurológica (es decir, si hay convulsiones), hematología evaluación (si es un trastorno hemorrágico), evaluación GI (si hay anomalías en el GI) u otros según sea necesario.
No existe un tratamiento específico para el síndrome de Kabuki. Los planes de tratamiento se personalizan para abordar los síntomas que experimenta el individuo. [10] Por ejemplo, alguien que experimente convulsiones será tratado con las terapias estándar contra la epilepsia. [10] Además, los pacientes con síndrome de Kabuki son evaluados y monitoreados de manera rutinaria para abordar los problemas que puedan surgir, como problemas de visión o audición o dificultades cognitivas. [10] Si hay una cardiopatía congénita, se pueden recomendar antibióticos profilácticos antes de cualquier procedimiento, como un trabajo dental, que pueda causar una infección. [10]
Pronóstico
La esperanza de vida de las personas con síndrome de Kabuki no se ve acortada por el síndrome en la mayoría de los casos. Algunos pacientes tienen afecciones coexistentes que pueden acortar la esperanza de vida, como el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico o la disfunción renal. Es importante que los pacientes con problemas cardíacos, renales o inmunológicos sean identificados y bien tratados. [3]
Epidemiología
El síndrome de Kabuki ocurre aproximadamente una de cada 32.000 nacimientos. [4] [13] La enfermedad parece afectar a todos los grupos de población por igual, sin diferencias basadas en el sexo, la raza o el entorno. [20]
Investigar
La investigación sobre el síndrome de Kabuki es extremadamente limitada debido a su baja incidencia . [4] A pesar de esto, varios grupos alrededor del mundo están estudiando el síndrome de Kabuki. En los Estados Unidos, estos incluyen la Clínica de Epigenética y Cromatina en la Universidad Johns Hopkins (dirigida por el Dr. Hans Bjornsson), el Programa Roya Kabuki en el Boston Children's Hospital , el Dr. Mark Hannibal en la Universidad de Michigan , grupos en la Universidad de Colorado Universidad de Utah, Universidad del Sur de Florida y otras. [21] [22]
Historia
En 1969, Norio Niikawa MD, un genetista en Japón estaba tratando a un paciente infantil que presentaba características faciales únicas y varios problemas de salud. Como nunca antes había visto esta constelación de síntomas, el Dr. Niikawa se preguntó si se enfrentaba a una afección no diagnosticada, un trastorno con una base genética. Durante los siguientes años, este médico trató a varios otros pacientes con los mismos síntomas en su clínica de genética para pacientes ambulatorios, reforzando el apoyo para un trastorno nunca antes diagnosticado. [23]
En 1979, el Dr. Niikawa presentó sus hallazgos e hipótesis en la primera Conferencia de Dismorfología de Japón. Un colega médico en esta conferencia, Yoshikazu Kuroki, reconoció los síntomas y se dio cuenta de que también había visto a varios pacientes pediátricos con esta presentación; presentó dos de sus propios casos en la segunda conferencia anual del año siguiente. En 1981, los dos médicos enviaron por separado artículos sobre este nuevo diagnóstico al Journal of Pediatrics . [5] [23] [24]
El Dr. Niikawa acuñó el término "síndrome de Kabuki" (también conocido como síndrome de maquillaje de Kabuki o síndrome de Niikawa-Kuroki) como una referencia al teatro tradicional japonés que respetaba mucho. Muchos de los niños que presentaban este diagnóstico tenían párpados inferiores alargados e inusuales, y esta característica recordaba el maquillaje teatral que usan los actores en el teatro Kabuki . [25] [26]
Según lo informado por el Dr. Niikawa "El nombre," maquillaje Kabuki ", del síndrome se lo di yo mismo, porque la apariencia facial de los pacientes, especialmente la eversión de los párpados inferiores, recuerda la composición de los actores en Kabuki, el forma tradicional de teatro japonés. Kabuki se fundó a principios del siglo XVII en Japón y durante los siguientes 300 años se convirtió en una forma sofisticada de teatro. Los actores de Kabuki generalmente se aplican maquillaje tradicional para fortalecer sus ojos, especialmente en una obra de héroe, y son muy orgulloso de su arte escénico ". [27]
El kanji individual , de izquierda a derecha, significa cantar (歌), bailar (舞) y habilidad (伎). Por lo tanto, Kabuki a veces se traduce como "el arte de cantar y bailar".
Galería
Referencias
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