La reacción de Kulinkovich describe la síntesis orgánica de ciclopropanoles mediante la reacción de ésteres con reactivos de dialquildialcoxititanio, generados in situ a partir de reactivos de Grignard que contienen hidrógeno en posición beta y alcóxidos de titanio (IV) como el isopropóxido de titanio . [1] Oleg Kulinkovich y sus colaboradores informaron por primera vez de esta reacción en 1989. [2]
Los catalizadores de titanio son ClTi (OiPr) 3 o Ti (OiPr) 4 , ClTi (OtBu) 3 o Ti (OtBu) 4 , los reactivos de Grignard son EtMgX, PrMgX o BuMgX. Los disolventes pueden ser Et 2 O, THF, tolueno. Grupos funcionales tolerados : Éteres R – O – R, R – S – R, Imines RN = CHR. Amidas , aminas primarias y secundarias . Los carbamatos normalmente no toleran las condiciones de reacción, pero los carbamatos de terc-butilo (derivados de N-Boc) sobreviven a la transformación.
El mecanismo de reacción generalmente aceptado utiliza inicialmente dos etapas sucesivas de transmetalación del reactivo de Grignard comprometido , lo que conduce a un complejo de dialquildiisopropiloxititanio intermedio. Este complejo sufre una dismutación para dar una molécula de alcano y un titanaciclopropano 1 . La inserción del grupo carbonilo del éster en el enlace carbono-titanio más débil conduce a un oxatitanciclopentano 2 que se reordena en la cetona 3 . Por último, la inserción del grupo carbonilo de 3 en la conexión de carbono-titanio residual forma un anillo de ciclopropano. En elEn el estado de transición de esta etapa elemental, que es la etapa límite de la reacción, se recurrió a una interacción agóstica estabilizadora entre el hidrógeno beta y el grupo R2 y el átomo de titanio para explicar la diastereoselectividad observada. El complejo 4 obtenido es un compuesto de tetraalquiloxititanio capaz de desempeñar un papel similar al del tetraisopropiloxititanato de partida, que cierra el ciclo catalítico . Al final de la reacción, el producto tiene principalmente la forma de alcoholato de magnesio 5 , dando el ciclopropanol después de la hidrólisis por el medio de reacción.
El mecanismo de reacción ha sido objeto de análisis teórico. [3] No obstante, algunos puntos siguen siendo oscuros. Complejos de titanio intermedios de la comió tipo han sido propuestos por Kulinkovich. [4]
En 1993, el equipo de Kulinkovich destacó la aptitud de los titanaciclopropanos para someterse al intercambio de ligandos con olefinas. [5] Este descubrimiento fue importante, porque dio acceso a ciclopropanoles más funcionalizados al hacer un uso económico del Grignard del cual normalmente se deberían haber utilizado al menos dos equivalentes para obtener buenos rendimientos. Cha y su equipo introdujeron el uso de reactivos cíclicos de Grignard, especialmente adaptados para estas reacciones. [6]
Con amidas en lugar de ésteres, el producto de reacción es un aminociclopropano en la variación De Meijere [8] [9]