El receptor de neurotrofina p75 (p75NTR) se identificó por primera vez en 1973 como el receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad (LNGFR) [5] [6] antes del descubrimiento de que p75NTR se unía a otras neurotrofinas igualmente bien como factor de crecimiento nervioso . [7] [8] p75NTR es un receptor de factor neurotrófico . Los receptores del factor neurotrófico se unen a las neurotrofinas, incluido el factor de crecimiento nervioso , la neurotrofina-3 , el factor neurotrófico derivado del cerebro y la neurotrofina-4 . Todas las neurotrofinas se unen a p75NTR. Esto también incluye las formas inmaduras de pro-neurotrofina. [9] [10]Los receptores de factores neurotróficos, incluido el p75NTR, son responsables de garantizar una proporción adecuada de densidad a diana de las neuronas en desarrollo, refinando mapas más amplios en desarrollo en conexiones precisas. p75NTR está involucrado en vías que promueven la supervivencia neuronal y la muerte neuronal. [7]
p75NTR es un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral . p75NTR / LNGFR fue el primer miembro de esta gran familia de receptores en ser caracterizado, [5] [6] [11]que ahora contiene alrededor de 25 receptores, incluido el factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1) y TNFR2, Fas, RANK y CD40. Todos los miembros de la superfamilia TNFR contienen módulos ricos en cisteína estructuralmente relacionados en sus ECD. p75NTR es un miembro inusual de esta familia debido a su propensión a dimerizar en lugar de trimerizar, debido a su capacidad para actuar como correceptor de tirosina quinasa y porque las neurotrofinas no están relacionadas estructuralmente con los ligandos, que típicamente se unen a miembros de la familia TNFR. De hecho, con la excepción de p75NTR, esencialmente todos los miembros de la familia TNFR se unen preferentemente a ligandos transmembrana de tipo II triméricos relacionados estructuralmente, miembros de la superfamilia de ligandos TNF. [12]
p75NTR es una proteína transmembrana de tipo I, con un peso molecular de 75 kDa, determinado por glicosilación a través de enlaces N y O en el dominio extracelular. [13] Consiste en un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular. El dominio extracelular consta de un dominio de tallo que conecta el dominio transmembrana y cuatro dominios repetidos ricos en cisteína, CRD1, CRD2, CRD3 y CRD4; que tienen carga negativa, una propiedad que facilita la unión de neurotrofinas. La parte intracelular es un dominio de tipo global, conocido como dominio de muerte, que consta de dos conjuntos de hélices perpendiculares dispuestas en conjuntos de tres. Conecta el dominio transmembrana a través de un dominio N-terminal de la región enlazadora flexible. [14]Es importante decir que, a diferencia del dominio de muerte de tipo I que se encuentra en otras proteínas TNFR, el dominio de muerte intracelular de tipo II de p75NTR no se autoasocia. Esta fue una indicación temprana de que p75NTR no indica la muerte a través del mismo mecanismo que los dominios de muerte de TNFR, aunque se conserva la capacidad del dominio de muerte de p75NTR para activar otros segundos mensajeros. [13]
La interfaz de unión de p75ECD a NT-3 se puede dividir en tres sitios de contacto principales, dos en el caso del NGF, que se estabilizan mediante interacciones hidrófobas, puentes salinos y enlaces de hidrógeno. Las regiones de unión entre CDR1 y CDR2 forman el sitio 1 que contiene cinco enlaces de hidrógeno y un puente de sal. El sitio 2 está formado por contribuciones iguales de CDR3 y CRD4 e involucra dos puentes salinos y dos puentes de hidrógeno. El sitio 3, en el CRD4, incluye solo un puente salino. [15]