Las neurotrofinas son una familia de proteínas que inducen la supervivencia, [1] desarrollo y función [2] de las neuronas .
Neurotropina | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | NGF | |||||||
Pfam | PF00243 | |||||||
InterPro | IPR002072 | |||||||
PROSITE | PDOC00221 | |||||||
SCOP2 | 1 apuesta / SCOPe / SUPFAM | |||||||
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Pertenecen a una clase de factores de crecimiento , proteínas secretadas que pueden indicar a determinadas células que sobrevivan, se diferencien o crezcan. [3] Los factores de crecimiento como las neurotrofinas que promueven la supervivencia de las neuronas se conocen como factores neurotróficos . Los factores neurotróficos son secretados por el tejido diana y actúan impidiendo que la neurona asociada inicie la muerte celular programada , lo que permite que las neuronas sobrevivan. Las neurotrofinas también inducen la diferenciación de las células progenitoras para formar neuronas.
Aunque la gran mayoría de las neuronas del cerebro de los mamíferos se forman prenatalmente, partes del cerebro adulto (por ejemplo, el hipocampo ) retienen la capacidad de desarrollar nuevas neuronas a partir de células madre neurales , un proceso conocido como neurogénesis . [4] Las neurotropinas son sustancias químicas que ayudan a estimular y controlar la neurogénesis.
Terminología
De acuerdo con la Biblioteca Nacional de los Estados Unidos de Medicina 's encabezamientos de materia de medicina , el término neurotrofina puede utilizarse como sinónimo de factor neurotrófico , [5] pero el término neurotrofina es más generalmente reservado para los cuatro factores relacionados estructuralmente: factor de crecimiento nervioso (NGF ), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3) y neurotrofina-4 (NT-4). [6] El término factor neurotrófico generalmente se refiere a estas cuatro neurotrofinas, la familia de ligandos GDNF y el factor neurotrófico ciliar (CNTF), entre otras biomoléculas . [6] [7] La neurotrofina-6 y la neurotrofina-7 también existen, pero solo se encuentran en el pez cebra . [8]
Función
Durante el desarrollo del sistema nervioso de los vertebrados, muchas neuronas se vuelven redundantes (porque han muerto, no se han podido conectar a las células diana, etc.) y son eliminadas. Al mismo tiempo, las neuronas en desarrollo envían excrecencias de axones que entran en contacto con sus células objetivo. [9] Estas células controlan su grado de inervación (el número de conexiones axónicas) mediante la secreción de varios factores neurotróficos específicos que son esenciales para la supervivencia de las neuronas. Uno de ellos es el factor de crecimiento nervioso (NGF o beta-NGF), una proteína de vertebrados que estimula la división y diferenciación de las neuronas sensoriales simpáticas y embrionarias. [10] [11] El NGF se encuentra principalmente fuera del sistema nervioso central (SNC), pero se han detectado rastros leves en los tejidos del SNC de adultos, aunque se desconoce la función fisiológica de esto. [9] También se ha encontrado en varios venenos de serpientes. [12] [13]
En las neuronas periféricas y centrales, las neurotrofinas son reguladores importantes para la supervivencia, diferenciación y mantenimiento de las células nerviosas. Son pequeñas proteínas que se secretan en el sistema nervioso para ayudar a mantener vivas las células nerviosas. Hay dos clases distintas de receptores glicosilados que pueden unirse a neurotrofinas. Estas dos proteínas son la p75 (NTR), que se une a todas las neurotrofinas, y los subtipos de Trk , que son específicos para diferentes neurotrofinas. La estructura descrita anteriormente es una estructura cristalina con resolución de 2,6 Å de neurotrofina-3 (NT-3) complejada con el ectodominio de p75 glicosilada (NRT), formando una estructura cristalina simétrica.
Receptores
Hay dos clases de receptores para neurotrofinas: p75 y la familia "Trk" de receptores de tirosina quinasas . [14]
Tipos
Factor de crecimiento nervioso
El factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor de crecimiento prototípico , es una proteína secretada por la célula diana de una neurona. El NGF es fundamental para la supervivencia y el mantenimiento de las neuronas sensoriales y simpáticas . El NGF se libera de las células diana, se une y activa su receptor de alta afinidad TrkA en la neurona y se internaliza en la neurona receptiva. Posteriormente, el complejo NGF / TrkA se devuelve al cuerpo celular de la neurona . Se cree que este movimiento de NGF desde la punta del axón al soma está involucrado en la señalización de neuronas a larga distancia. [15]
Factor neurotrófico derivado del cerebro
El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es un factor neurotrófico que se encuentra originalmente en el cerebro , pero también se encuentra en la periferia. En concreto, es una proteína que tiene actividad sobre determinadas neuronas del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico; ayuda a mantener la supervivencia de las neuronas existentes y estimula el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis a través del brote axonal y dendrítico . En el cerebro, está activo en el hipocampo , la corteza , el cerebelo y el prosencéfalo basal , áreas vitales para el aprendizaje, la memoria y el pensamiento superior. El BDNF fue el segundo factor neurotrófico en ser caracterizado, después del NGF y antes de la neurotrofina-3.
El BDNF es una de las sustancias más activas para estimular la neurogénesis. Los ratones que nacen sin la capacidad de producir BDNF sufren defectos de desarrollo en el cerebro y el sistema nervioso sensorial y, por lo general, mueren poco después del nacimiento, lo que sugiere que el BDNF desempeña un papel importante en el desarrollo neuronal normal .
A pesar de su nombre, el BDNF se encuentra en realidad en una variedad de tejidos y tipos de células, no solo en el cerebro. La expresión se puede ver en la retina, el SNC, las neuronas motoras, los riñones y la próstata. Se ha demostrado que el ejercicio aumenta la cantidad de BDNF y, por lo tanto, sirve como vehículo para la neuroplasticidad. [dieciséis]
Neurotropina-3
La neurotrofina-3, o NT-3, es un factor neurotrófico de la familia de neurotrofinas NGF. Es un factor de crecimiento proteico que tiene actividad sobre ciertas neuronas del sistema nervioso central y periférico ; ayuda a mantener la supervivencia y la diferenciación de las neuronas existentes y estimula el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis . NT-3 es el tercer factor neurotrófico que se caracteriza, después del NGF y el BDNF.
La NT-3 es única entre las neurotrofinas en cuanto al número de neuronas que tiene potencial para estimular, dada su capacidad para activar dos de los receptores de neurotrofina tirosina quinasa del receptor ( TrkC y TrkB ). Los ratones que nacen sin la capacidad de producir NT-3 tienen pérdida de neuronas sensoriales propioceptivas y de subconjuntos de neuronas sensoriales mecanorreceptoras.
Neurotropina-4
La neurotrofina-4 (NT-4) es un factor neurotrófico que emite señales predominantemente a través del receptor de tirosina quinasa TrkB . También se conoce como NT4, NT5, NTF4 y NT-4/5. [17]
DHEA y sulfato de DHEA
Los esteroides endógenos dehidroepiandrosterona (DHEA) y su éster de sulfato , el sulfato de DHEA (DHEA-S), se han identificado como agonistas de molécula pequeña de TrkA y p75 NTR con alta afinidad (alrededor de 5 nM), y por lo tanto, como los llamados " microneurotrofinas ". [18] [19] [20] [21] También se ha encontrado que la DHEA se une a TrkB y TrkC, aunque aunque activó el TrkC, no pudo activar el TrkB. [18] Se ha propuesto que la DHEA puede haber sido el ligando ancestral de los receptores Trk en las primeras etapas de la evolución del sistema nervioso , y finalmente fue reemplazado por las neurotrofinas polipeptídicas. [18] [20]
Papel en la muerte celular programada
Durante el desarrollo de las neuronas, las neurotrofinas juegan un papel clave en el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia. [22] También juegan un papel importante en la muerte celular programada apoptótica (PCD) de las neuronas. [23] Las señales de supervivencia neurotrófica en las neuronas están mediadas por la unión de alta afinidad de las neurotrofinas a sus respectivos receptores Trk. [22] A su vez, la mayoría de las señales apoptóticas neuronales están mediadas por neurotrofinas que se unen al p75NTR . [23] La PCD que ocurre durante el desarrollo del cerebro es responsable de la pérdida de la mayoría de neuroblastos y neuronas diferenciadoras. [22] Es necesario porque durante el desarrollo hay una sobreproducción masiva de neuronas que deben ser eliminadas para lograr una función óptima. [22] [23]
En el desarrollo tanto del sistema nervioso periférico (SNP) como del sistema nervioso central (SNC), la unión de p75NTR-neurotrofina activa múltiples vías intracelulares que son importantes en la regulación de la apoptosis. [22] [24] Proneurotrophins (proNTs) son las neurotrofinas que se liberan como biológicamente activos no escindidas pro-péptidos . [22] A diferencia de las neurotrofinas maduras que se unen al p75NTR con baja afinidad, los proNT se unen preferentemente al p75NTR con alta afinidad. [25] [26] El p75NTR contiene un dominio de muerte en su cola citoplásmica que, cuando se escinde, activa una vía apoptótica. [22] [23] [27] La unión de una pront (proNGF o proBDNF) a p75NTR y su sortilin co-receptor (que se une el pro-dominio de proNTs) provoca una señal de p75 dependiente de la transducción de cascada. [22] [23] [25] [27] El dominio de muerte escindido de p75NTR activa la quinasa N-terminal c-Jun (JNK). [23] [28] [29] La JNK activada se traslada al núcleo , donde fosforila y transactiva c-Jun . [23] [28] La transactivación de c-Jun da como resultado la transcripción de factores proapoptóticos TFF-a , Fas-L y Bak . [22] [23] [25] [27] [28] [29] [30] La importancia de sortilina en la apoptosis mediada por p75NTR se manifiesta por el hecho de que la inhibición de la expresión de sortilina en neuronas que expresan p75NTR suprime la apoptosis mediada por proNGF y la prevención de la unión de proBDNF a p75NTR y sortilina abolió la acción apoptótica. [25] La activación de la apoptosis mediada por p75NTR es mucho más eficaz en ausencia de receptores Trk debido al hecho de que los receptores Trk activados suprimen la cascada JNK. [29] [31]
La expresión de los receptores TrkA o TrkC en ausencia de neurotrofinas puede conducir a la apoptosis, pero el mecanismo es poco conocido. [32] La adición de NGF (para TrkA) o NT-3 (para TrkC) previene esta apoptosis. [32] Por esta razón, TrkA y TrkC se denominan receptores de dependencia , porque si inducen apoptosis o supervivencia depende de la presencia de neurotrofinas. [23] [33] La expresión de TrkB, que se encuentra principalmente en el SNC, no causa apoptosis. [23] Se cree que esto se debe a que se localiza de forma diferencial en la membrana celular, mientras que TrkA y TrkC se localizan conjuntamente con p75NTR en balsas lipídicas . [23] [32]
En el SNP (donde se secretan principalmente NGF, NT-3 y NT-4 ), el destino celular está determinado por un único factor de crecimiento (es decir, neurotrofinas). [25] [33] Sin embargo, en el SNC (donde el BDNF se secreta principalmente en la médula espinal , la sustancia negra , la amígdala , el hipotálamo , el cerebelo , el hipocampo y la corteza ), más factores determinan el destino celular, incluida la actividad neural y la entrada de neurotransmisores . [25] [33] También se ha demostrado que las neurotrofinas del SNC desempeñan un papel más importante en la diferenciación y función de las células neurales que en la supervivencia. [33] Por estas razones, en comparación con las neuronas del SNP, las neuronas del SNC son menos sensibles a la ausencia de un solo receptor de neurotrofina o neurotrofina durante el desarrollo; con la excepción de las neuronas del tálamo y la sustancia negra . [23]
Se llevaron a cabo experimentos de eliminación de genes para identificar las poblaciones neuronales tanto en el SNP como en el SNC que se vieron afectadas por la pérdida de diferentes neurotrofinas durante el desarrollo y el grado en que estas poblaciones se vieron afectadas. [23] Estos experimentos de eliminación resultaron en la pérdida de varias poblaciones de neuronas, incluida la retina , el tronco encefálico colinérgico y la médula espinal . [23] [25] Se encontró que los ratones knockout para NGF tenían pérdidas de la mayoría de los ganglios de la raíz dorsal (DRG), los ganglios del trigémino y los ganglios cervicales superiores . [23] [29] La viabilidad de estos ratones fue pobre. [23] Los ratones con inactivación del BDNF tuvieron pérdidas de la mayoría de sus ganglios vestibulares y pérdidas moderadas de su GRD, [34] ganglios trigémino, ganglios nodosos petrosos y ganglios cocleares. [23] [29] Además, también tenían pérdidas menores de las motoneuronas faciales ubicadas en el SNC. [23] [29] La viabilidad de estos ratones fue moderada. [23] Los ratones con NT-4-knockout tuvieron pérdidas moderadas de sus ganglios petrosos nudosos y pérdidas menores de su GRD, ganglios trigeminales y ganglios vestibulares. [23] [29] Los ratones knockout para NT-4 también tuvieron pérdidas menores de motoneuronas faciales. [23] [29] Estos ratones eran muy viables. [23] Los ratones knockout para NT-3 tuvieron pérdidas de la mayoría de sus GRD, ganglios trigémino, ganglios cocleares y ganglios cervicales superiores y pérdidas moderadas de ganglios nudosos petrosos y ganglios vestibulares. [23] [29] Además, los ratones knockout para NT-3 tuvieron pérdidas moderadas de moroneuronas espinales . [23] [29] Estos ratones tenían muy poca viabilidad. [23] Estos resultados muestran que la ausencia de diferentes neurotrofinas resulta en pérdidas de diferentes poblaciones de neuronas (principalmente en el SNP). [23] Además, la ausencia de la señal de supervivencia de la neurotrofina conduce a la apoptosis. [23]
Ver también
- Electrodo neurotrófico
- Neurona
- Muerte celular programada
Referencias
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enlaces externos
- DevBio.com - 'Receptores de neurotrofinas: la familia de las neurotrofinas consta de cuatro miembros: factor de crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), neurotrofina 3 (NT-3) y neurotrofina 4 (NT-4)' (abril 4, 2003)
- Dr.Koop.com - 'Nuevas pistas sobre enfermedades neurológicas descubiertas: los hallazgos podrían conducir a nuevos tratamientos, sugieren dos estudios', Steven Reinberg, HealthDay (5 de julio de 2006)
- Helsinki.fi - 'Factores neurotróficos'
- Neurotrofinas en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- [1] - Imagen de neurotropina-3