Factor neurotrófico derivado del cerebro

BDNF
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1BND , 1B8M
Identificadores
Alias	BDNF , factor neurotrófico derivado del cerebro, ANON2, BULN2, factor neurotrófico derivado del cerebro, factor neurotrófico derivado del cerebro
Identificaciones externas	OMIM : 113505 MGI : 88145 HomoloGene : 7245 GeneCards : BDNF
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 11 (humano) [1] Banda 11p14.1 Comienzo 27.654.893 pb [1] Final 27.722.058 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 2 (ratón) [2] Banda 2 E3 | 2 56,63 cm Comienzo 109 674 700 pb [2] Final 109.727.007 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • receptor de señalización de unión • neurotrofina de unión al receptor TRKB • actividad del factor de crecimiento • GO: proteína de unión 0001948 Componente celular • citoplasma • perinuclear región del citoplasma • mitocondria • mota nuclear • GO: 0016023 vesícula citoplasmática • región extracelular • espacio extracelular • vesículas sinápticas • axón • dendritas Proceso biológico • Vía de señalización del receptor del factor neurotrófico derivado del cerebro • Regulación negativa del proceso apoptótico neuronal • Ensamblaje de sinapsis • Señalización célula-célula • Regulación positiva de la vía de señalización del receptor del factor neurotrófico derivado del cerebro • Brote colateral • Regulación positiva del ensamblaje de sinapsis • Regulación positiva de colateral brotación • desarrollo del sistema nervioso • guía de axones • regulación negativa de la diferenciación de miotubos • regulación positiva de la unión al receptor • regulación de la localización de proteínas en la superficie celular • regulación de la señalización actividad del receptor • activación de la actividad fosfolipasa C • neurotrofina TRK receptor vía de señalización • regulación positiva de la no atraviesa la membrana actividad proteína tirosina quinasa • proteína del receptor transmembrana tirosina quinasa vía de señalización • periférica desarrollo del sistema nervioso • memoria • el desarrollo del nervio • nervio vía de señalización del factor de crecimiento • regulación de la neurona diferenciación • neurona de proyección morfogénesis • modulación de la transmisión sináptica química • regulación positiva del desarrollo de la proyección de neuronas • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	627	12064
Ensembl	ENSG00000176697	ENSMUSG00000048482
UniProt	P23560	P21237
RefSeq (ARNm)	NM_001143805 NM_001143806 NM_001143807 NM_001143808 NM_001143809 NM_001143810 NM_001143811 NM_001143812 NM_001143813 NM_001143814 NM_001143815 NM_001143816 NM_001709 NM_170731 NM_170732 NM_170733 NM_170734 NM_170735	NM_001048139 NM_001048141 NM_001048142 NM_007540 NM_001285416 NM_001285417 NM_001285418 NM_001285419 NM_001285420 NM_001285421 NM_001285422 NM_001316310
RefSeq (proteína)	NP_001137277 NP_001137278 NP_001137279 NP_001137280 NP_001137281 NP_001137282 NP_001137283 NP_001137284 NP_001137285 NP_001137286 NP_001137288 NP_001700 NP_733927 NP_733928 NP_733929 NP_733930 NP_733931	NP_001041604 NP_001041606 NP_001041607 NP_001272345 NP_001272346 NP_001272347 NP_001272348 NP_001272349 NP_001272350 NP_001272351 NP_001303239 NP_031566
Ubicación (UCSC)	Crónicas 11: 27,65 - 27,72 Mb	Cr 2: 109,67 - 109,73 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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Proteína

El factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), o abrineurina , ^[5] es una proteína ^[6] que, en los seres humanos, está codificada por el gen BDNF . ^{[7] [8] El} BDNF es un miembro de la familia de factores de crecimiento de las neurotrofinas , que están relacionados con el factor de crecimiento del nervio canónico . Los factores neurotróficos se encuentran en el cerebro y la periferia. El BDNF fue aislado por primera vez del cerebro de cerdo en 1982 por Yves-Alain Barde y Hans Thoenen. ^[9]

Función

El BDNF actúa sobre ciertas neuronas del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico , ayudando a mantener la supervivencia de las neuronas existentes y fomentando el crecimiento y la diferenciación de nuevas neuronas y sinapsis . ^{[10] [11]} En el cerebro está activo en el hipocampo , la corteza y el prosencéfalo basal, áreas vitales para el aprendizaje , la memoria y el pensamiento superior. ^{[12] El} BDNF también se expresa en la retina , los riñones , la próstata y las neuronas motoras.y músculo esquelético , y también se encuentra en la saliva . ^{[13] [14]}

El propio BDNF es importante para la memoria a largo plazo . ^[15] Aunque la gran mayoría de las neuronas del cerebro de los mamíferos se forman prenatalmente, partes del cerebro adulto retienen la capacidad de desarrollar nuevas neuronas a partir de células madre neurales en un proceso conocido como neurogénesis . Las neurotrofinas son proteínas que ayudan a estimular y controlar la neurogénesis, siendo el BDNF uno de los más activos. ^{[16] [17] [18] Los} ratones que nacen sin la capacidad de producir BDNF sufren defectos de desarrollo en el cerebro y el sistema nervioso sensorial , y por lo general mueren poco después del nacimiento, lo que sugiere que el BDNF juega un papel importante en el desarrollo neuronal normal .^[19] Otras neurotrofinas importantes estructuralmente relacionadas con el BDNF incluyen NT-3 , NT-4 y NGF .

El BDNF se produce en el retículo endoplásmico y se secreta a partir de vesículas de núcleo denso . Se une a la carboxipeptidasa E (CPE), y se ha propuesto que la interrupción de esta unión provoca la pérdida de clasificación de BDNF en vesículas de núcleo denso. El fenotipo de los ratones con inactivación del BDNF puede ser grave, incluida la letalidad posnatal. Otros rasgos incluyen pérdidas de neuronas sensoriales que afectan la coordinación, el equilibrio, la audición, el gusto y la respiración. Los ratones knockout también exhiben anomalías cerebelosas y un aumento en el número de neuronas simpáticas. ^[20]

Se ha demostrado que ciertos tipos de ejercicio físico aumentan notablemente (tres veces) la síntesis de BDNF en el cerebro humano, un fenómeno que es en parte responsable de la neurogénesis inducida por el ejercicio y las mejoras en la función cognitiva. ^{[14] [21] [22] [23] [24]} La niacina también parece regular al alza la expresión del BDNF y del receptor quinasa B de la tropomiosina (TrkB). ^[25]

Mecanismo de acción

El BDNF se une al menos a dos receptores en la superficie de las células que son capaces de responder a este factor de crecimiento, TrkB (pronunciado "Track B") y LNGFR (para el receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad , también conocido como p75). ^[26] También puede modular la actividad de varios receptores de neurotransmisores, incluido el receptor nicotínico Alfa-7 . ^[27] También se ha demostrado que el BDNF interactúa con la cadena de señalización reelin . ^[28] La expresión de reelina por las células de Cajal-Retzius disminuye durante el desarrollo bajo la influencia del BDNF. ^[29] Este último también disminuye la expresión de reelina en cultivo neuronal.

TrkB

El receptor TrkB está codificado por el gen NTRK2 y es miembro de una familia de receptores de tirosina quinasas que incluye TrkA y TrkC . La autofosforilación de TrkB depende de su asociación específica de ligando con BDNF, un factor neurótico dependiente de la actividad ampliamente expresado que regula la plasticidad y no está regulado después de una lesión hipóxica . La activación de la vía BDNF-TrkB es importante en el desarrollo de la memoria a corto plazo y el crecimiento de neuronas. ^{[ cita requerida ]}

LNGFR

El papel del otro receptor de BDNF, p75 , es menos claro. Si bien el receptor TrkB interactúa con el BDNF de una manera específica de ligando, todas las neurotrofinas pueden interactuar con el receptor p75. ^[30] Cuando se activa el receptor p75, conduce a la activación del receptor NFkB . ^[30] Por lo tanto, la señalización neurotrófica puede desencadenar la apoptosis en lugar de las vías de supervivencia en las células que expresan el receptor p75 en ausencia de receptores Trk. Estudios recientes han revelado que una isoforma truncada del receptor TrkB (t-TrkB) puede actuar como un negativo dominante para el receptor de neurotrofina p75, inhibiendo la actividad de p75 y previniendo la muerte celular mediada por BDNF. ^[31]

Expresión

La proteína BDNF está codificada por un gen que también se llama BDNF, que se encuentra en humanos en el cromosoma 11. ^{[7] [8]} Estructuralmente, la transcripción del BDNF está controlada por 8 promotores diferentes, cada uno de los cuales conduce a diferentes transcripciones que contienen uno de 8 5 'sin traducir exones (I a VIII) empalmados con el exón codificador 3 ' . La actividad del promotor IV, que conduce a la traducción del ARNm que contiene el exón IV, está fuertemente estimulada por el calcio y está principalmente bajo el control de un componente regulador Cre , lo que sugiere un papel putativo del factor de transcripción CREB y la fuente de los efectos dependientes de la actividad del BDNF. . ^[32] Existen múltiples mecanismos a través de la actividad neuronal que pueden aumentar la expresión específica del exón IV de BDNF.^[32] La excitación neuronal mediada por estímulos puede conducir a la activación del receptor NMDA , desencadenando un influjo de calcio. A través de una cascada de señalización de proteínas que requiere Erk , CaM KII / IV , PI3K y PLC , la activación del receptor NMDA es capaz de desencadenar la transcripción del exón IV de BDNF. La expresión del exón IV de BDNF también parece capaz de estimular aún más su propia expresión a través de la activación de TrkB. El BDNF se libera de la membrana postsináptica de una manera dependiente de la actividad, lo que le permite actuar sobre los receptores TrkB locales y mediar efectos que pueden conducir a cascadas de señalización que también involucran a Erk y CaM KII / IV. ^{[32] [33]} Ambas vías probablemente implican la fosforilación mediada por calcio de CREB en Ser133, lo que le permite interactuar con el dominio regulador Cre de BDNF y regular al alza la transcripción. ^[34] Sin embargo, la señalización del receptor mediada por NMDA probablemente sea necesaria para desencadenar la regulación positiva de la expresión del exón IV del BDNF porque normalmente la interacción CREB con CRE y la traducción posterior de la transcripción del BDNF está bloqueada por la proteína básica del factor de transcripción hélice-bucle-hélice. 2 ( BHLHB2 ). ^[35] La activación del receptor de NMDA desencadena la liberación del inhibidor regulador, lo que permite que se produzca una regulación positiva del exón IV del BDNF en respuesta a la entrada de calcio iniciada por la actividad. ^[35] Activación deEl receptor de dopamina D5 también promueve la expresión de BDNF en las neuronas de la corteza prefrontal . ^[36]

SNP comunes en el gen BDNF

El BDNF tiene varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) conocidos , incluidos, entre otros, rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 y rs7124442. En 2008, rs6265 es el SNP del gen BDNF más investigado ^{[37] [38]}

Val66Met

Un SNP común en el gen BDNF es rs6265. ^[39] Esta mutación puntual en la secuencia codificante, un cambio de guanina a adenina en la posición 196, da como resultado un cambio de aminoácido: intercambio de valina a metionina en el codón 66, Val66Met, que está en el prodominio de BDNF. ^{[39] [38]} Val66Met es exclusivo de los seres humanos. ^{[39] [38]}

La mutación interfiere con la traducción normal y el tráfico intracelular de ARNm de BDNF, ya que desestabiliza el ARNm y lo hace propenso a degradarse. ^[39] Las proteínas resultantes del ARNm que se traduce no se trafican ni se secretan normalmente, ya que el cambio de aminoácidos se produce en la parte del prodominio donde se une la sortilina ; y la sortilina es esencial para el tráfico normal. ^{[39] [38] [40]}

La mutación Val66Met da como resultado una reducción del tejido del hipocampo y desde entonces se ha informado en un gran número de personas que padecen trastornos del aprendizaje y la memoria, ^[38] trastornos de ansiedad , ^[41] depresión mayor , ^[42] y enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y Parkinson . ^[43]

Un metanálisis indica que la variante de BDNF Val66Met no está asociada con el suero de BDNF. ^[44]

Papel en la transmisión sináptica

Señalización glutamatérgica

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y su liberación puede desencadenar la despolarización de las neuronas postsinápticas . Los receptores AMPA y NMDA son dos receptores ionotrópicos de glutamato implicados en la neurotransmisión glutamatérgica y esenciales para el aprendizaje y la memoria a través de la potenciación a largo plazo . Mientras que la activación del receptor AMPA conduce a la despolarización a través de la entrada de sodio, el receptor NMDALa activación mediante cocciones sucesivas rápidas permite la entrada de calcio además del sodio. El influjo de calcio desencadenado a través de los receptores NMDA puede conducir a la expresión de BDNF, así como a otros genes que se cree que están involucrados en la LTP, la dendritogénesis y la estabilización sináptica.

Actividad del receptor NMDA

La activación del receptor de NMDA es esencial para producir los cambios moleculares dependientes de la actividad implicados en la formación de nuevos recuerdos. Después de la exposición a un ambiente enriquecido, los niveles de fosforilación de BDNF y NR1 se regulan al alza simultáneamente, probablemente porque el BDNF es capaz de fosforilar subunidades de NR1, además de sus muchos otros efectos. ^{[45] [46]} Una de las principales formas en que el BDNF puede modular la actividad del receptor de NMDA es mediante la fosforilación y activación de la subunidad del receptor uno de NMDA, particularmente en el sitio PKC Ser-897. ^[45] El mecanismo subyacente a esta actividad depende tanto de ERK como de PKC.vías de señalización, cada una de las cuales actúa individualmente, y toda la actividad de fosforilación de NR1 se pierde si se bloquea el receptor TrKB. ^{[45] La} PI3 quinasa y Akt también son esenciales en la potenciación inducida por BDNF de la función del receptor de NMDA y la inhibición del receptor acBDNF completamente eliminado de cualquiera de las moléculas también puede aumentar la actividad del receptor de NMDA a través de la fosforilación de la subunidad NR2B . La señalización de BDNF conduce a la autofosforilación del dominio intracelular del receptor TrkB (ICD-TrkB). Tras la autofosforilación, Fyn se asocia con el pICD-TrkB a través de su dominio de homología Src 2 (SH2) y se fosforila en su sitio Y416. ^{[47] [48]}Una vez activada, Fyn puede unirse a NR2B a través de su dominio SH2 y mediar en la fosforilación de su sitio Tyr-1472. ^[49] Estudios similares han sugerido que Fyn también es capaz de activar NR2A, aunque esto no se encontró en el hipocampo. ^{[50] [51]} Por lo tanto, el BDNF puede aumentar la actividad del receptor de NMDA a través de la activación de Fyn. Se ha demostrado que esto es importante para procesos como la memoria espacial en el hipocampo, lo que demuestra la relevancia terapéutica y funcional de la activación del receptor de NMDA mediada por BDNF. ^[50]

Estabilidad de la sinapsis

Además de mediar los efectos transitorios sobre la activación de NMDAR para promover cambios moleculares relacionados con la memoria, el BDNF también debería iniciar efectos más estables que podrían mantenerse en su ausencia y no depender de su expresión para el apoyo sináptico a largo plazo. ^[52] Se mencionó anteriormente que la expresión del receptor AMPA es esencial para el aprendizaje y la formación de la memoria, ya que estos son los componentes de la sinapsis que se comunicarán regularmente y mantendrán la estructura y función de la sinapsis mucho después de la activación inicial de los canales NMDA. El BDNF es capaz de aumentar la expresión de ARNm de GluR1 y GluR2 a través de su interacción con el receptor TrkB y promover la localización sináptica de GluR1 a través de la fosforilación de Ser-831 mediada por PKC y CaMKII.^[53] También parece que el BDNF puede influir en laactividad de Gl1 a través de sus efectos sobre la actividad del receptor de NMDA. ^{[54] El} BDNF mejoró significativamente la activación de GluR1 a través de la fosforilación de tirosina830, un efecto que fue abolido en presencia de unantagonistaespecífico de NR2B o un inhibidor de tirosina quinasa del receptor trk. ^[54]Por lo tanto, parece que el BDNF puede regular positivamente la expresión y la localización sináptica de los receptores AMPA, así como mejorar su actividad a través de sus interacciones postsinápticas con la subunidad NR2B. Esto sugiere que el BDNF no solo es capaz de iniciar la formación de sinapsis a través de sus efectos sobre la actividad del receptor NMDA, sino que también puede respaldar la señalización diaria regular necesaria para la función estable de la memoria.

Señalización GABAérgica

Un mecanismo a través del cual el BDNF parece mantener niveles elevados de excitación neuronal es mediante la prevención de las actividades de señalización GABAérgica . ^[55] Si bien el glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y la fosforilación normalmente activa los receptores, el GABA es el neurotransmisor inhibidor principal del cerebro y la fosforilación de los receptores GABAA tiende a reducir su actividad. ^{[ aclaración necesaria ] El} bloqueo de la señalización del BDNF con un inhibidor de tirosina quinasa o un inhibidor de PKC en ratones de tipo salvaje produjo reducciones significativas en las frecuencias del potencial de acción espontáneo que fueron mediadas por un aumento en la amplitud de GABAérgicoCorrientes postsinápticas inhibidoras (IPSC). ^[55] Se podrían obtener efectos similares en ratones knockout para BDNF, pero estos efectos se revertieron mediante la aplicación local de BDNF. ^[55] Esto sugiere que el BDNF aumenta la señalización sináptica excitadora en parte a través de la supresión postsináptica de la señalización GABAérgica mediante la activación de PKC a través de su asociación con TrkB. ^[55] Una vez activada, la PKC puede reducir la amplitud de las IPSC hasta la fosforilación e inhibición del receptor GABAA. ^[55] En apoyo de este supuesto mecanismo, la activación de PKCε conduce a la fosforilación del factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) en la serina 460 y treonina 461, aumentando su actividad ATPasa que regula negativamente la expresión de la superficie del receptor GABAA y posteriormente atenúa las corrientes inhibidoras. ^[56]

Sinaptogénesis

El BDNF también mejora la sinaptogénesis. La sinaptogénesis depende del ensamblaje de nuevas sinapsis y del desensamblaje de viejas sinapsis por la β-aducina . ^{[57] Las} aducinas son proteínas del esqueleto de la membrana que cubren los extremos en crecimiento de los filamentos de actina y promueven su asociación con la espectrina, otra proteína del citoesqueleto, para crear redes citoesqueléticas integradas y estables. ^{[58] Las} actinas tienen una variedad de funciones en el funcionamiento sináptico. En las neuronas presinápticas, las actinas participan en el reclutamiento de vesículas sinápticas y la recuperación de vesículas después de la liberación de neurotransmisores. ^[59] En las neuronas postsinápticas, pueden influir en la formación y retracción de la columna dendrítica, así como en la inserción y eliminación del receptor AMPA. ^[59] En su extremo C-terminal, los aducinas poseen un dominio de sustrato de quinasa C rico en alanina miristoilado (MARCKS) que regula su actividad de protección. ^{[58] El} BDNF puede reducir las actividades de taponamiento regulando al alza la PKC, que puede unirse al dominio MRCKS aductor, inhibir la actividad de taponamiento y promover la sinaptogénesis a través del crecimiento y desensamblaje de la columna dendrítica y otras actividades. ^{[57] [59]}

Dendritogénesis

La interacción local de BDNF con el receptor TrkB en un solo segmento dendrítico puede estimular un aumento en el tráfico de PSD-95 a otras dendritas separadas, así como a las sinapsis de neuronas estimuladas localmente. ^[60] PSD-95 localiza las GTPasas de remodelación de actina, Rac y Rho , en sinapsis a través de la unión de su dominio PDZ a kalirin , aumentando el número y tamaño de las espinas. ^[61] Por lo tanto, el tráfico inducido por BDNF de PSD-95 a dendritas estimula la remodelación de actina y causa crecimiento dendrítico en respuesta a BDNF.

Neurogénesis

El BDNF juega un papel importante en la neurogénesis. El BDNF puede promover vías protectoras e inhibir vías dañinas en las NSC y NPC que contribuyen a la respuesta neurogénica del cerebro mejorando la supervivencia celular. Esto se vuelve especialmente evidente después de la supresión de la actividad de TrkB. ^{[30] La} inhibición de TrkB da como resultado un aumento de 2 a 3 veces en los precursores corticales que muestran núcleos apoptóticos condensados ​​positivos para EGFP y un aumento de 2 a 4 veces en los precursores corticales que se tiñen como inmunopositivos para la caspasa-3 escindida . ^{[30] El} BDNF también puede promover la proliferación de NSC y NPC a través de la activación de Akt y la inactivación de PTEN . ^[62] Se han realizado muchos estudios in vivo que demuestran que el BDNF es un fuerte promotor de la diferenciación neuronal. ^{[30] [63] La} infusión de BDNF en los ventrículos laterales duplicó la población de neuronas recién nacidas en el bulbo olfatorio de la rata adulta y la sobreexpresión viral de BDNF puede mejorar de manera similar la neurogénesis de la SVZ. ^{[16] [17] [63] El} BDNF también podría desempeñar un papel en la migración de NSC / NPC. Al estabilizar p35 (CDK5R1) , los estudios de electroporación en el útero revelaron que el BDNF era capaz de promover la migración radial cortical en ~ 230% en ratas embrionarias, un efecto que dependía de la actividad del receptor trkB. ^[64]

Función cognitiva

La vivienda enriquecida brinda la oportunidad de hacer ejercicio y exponerse a estímulos multimodales. El aumento de la estimulación visual, física y cognitiva se traduce en una mayor actividad neuronal y comunicación sináptica, lo que puede producir alteraciones estructurales o dependientes de la actividad molecular. ^{[65] [66]} Las entradas sensoriales de los estímulos ambientales son procesadas inicialmente por la corteza antes de transmitirse al hipocampo a lo largo de una vía aferente, lo que sugiere que los efectos del enriquecimiento mediados por la actividad pueden tener un gran alcance dentro del cerebro. ^[66]La expresión de BDNF se ve significativamente mejorada por el enriquecimiento ambiental y parece ser la fuente principal de la capacidad de los enriquecimientos ambientales para mejorar los procesos cognitivos. El enriquecimiento ambiental mejora la sinaptogénesis, la dendridogénesis y la neurogénesis, lo que conduce a un mejor desempeño en diversas tareas de aprendizaje y memoria. El BDNF media más vías involucradas en estos procesos inducidos por enriquecimiento que cualquier otra molécula y está fuertemente regulado por la actividad del calcio, lo que lo hace increíblemente sensible a la actividad neuronal.

Vínculo con enfermedades

Ver también: Neuroplasticidad y efectos neurobiológicos del ejercicio físico § Señalización BDNF

Varios estudios han mostrado posibles vínculos entre el BDNF y enfermedades, como depresión , ^{[67] [68]} esquizofrenia , ^[69] trastorno obsesivo-compulsivo , ^[70] enfermedad de Alzheimer , ^[71] enfermedad de Huntington , ^[72] síndrome de Rett , ^{[ 73]} y demencia , ^[74] así como anorexia nerviosa ^[75] y bulimia nerviosa . ^[76] Los niveles elevados de BDNF pueden inducir un cambio a un estado de recompensa similar a los opiáceos cuando se expresan en laárea tegmental ventral en ratas. ^[77]

En 2002, los ensayos clínicos en los que se administró BDNF al sistema nervioso central (SNC) de seres humanos con diversas enfermedades neurodegenerativas habían fracasado. ^[78]

Esquizofrenia

Ver también: Epigenética de la esquizofrenia § Metilación de BDNF

Una gran cantidad de evidencia reciente sugiere el vínculo entre la esquizofrenia y el BDNF. ^[79] Dado que el BDNF es fundamental para la supervivencia de las neuronas del sistema nervioso central (SNC) y del sistema nervioso periférico (SNP) y la sinaptogénesis durante e incluso después del desarrollo, las alteraciones del BDNF pueden desempeñar un papel en la patogenia de la esquizofrenia . El BDNF se ha encontrado en muchas áreas del cerebro y juega un papel importante en el apoyo a la formación de recuerdos. ^[15] Se ha demostrado que los niveles de ARNm de BDNF están disminuidos en las capas corticales IV y V de la corteza prefrontal dorsolateral de los pacientes esquizofrénicos, un área que se sabe que está involucrada con la memoria de trabajo. ^[80] Dado que los pacientes esquizofrénicos a menudo padecen deficiencias en la memoria de trabajo, y se ha demostrado que los niveles de ARNm de BDNF están disminuidos en la DLPFC de pacientes esquizofrénicos, es muy probable que el BDNF desempeñe algún papel en la etiología de este trastorno del desarrollo neurológico del SNC.

Depresión

Ver también: Epigenética de la depresión § Factor neurotrófico derivado del cerebro

Se ha demostrado que la exposición al estrés y a la hormona del estrés corticosterona disminuye la expresión de BDNF en ratas y, si la exposición es persistente, esto conduce a una eventual atrofia del hipocampo . Se ha demostrado que la atrofia del hipocampo y otras estructuras límbicas tiene lugar en humanos que padecen depresión crónica . ^[81] Además, se ha observado que las ratas criadas para ser heterocigotas para el BDNF, por lo que reducen su expresión, exhiben una atrofia hipocampal similar. Esto sugiere que existe un vínculo etiológico entre el desarrollo de la depresión y el BDNF. Apoyando esto, el glutamato neurotransmisor excitador , voluntarioel ejercicio , ^[82] la restricción calórica , la estimulación intelectual y varios tratamientos para la depresión, como los antidepresivos ^[83], aumentan la expresión de BDNF en el cerebro. Existe evidencia de que los medicamentos antidepresivos protegen o revierten la atrofia del hipocampo. ^[84]

Enfermedad de Alzheimer

El análisis post mortem ha mostrado niveles reducidos de BDNF en los tejidos cerebrales de personas con enfermedad de Alzheimer , aunque la naturaleza de la conexión sigue sin estar clara. Los estudios sugieren que los factores neurotróficos tienen un papel protector contra la toxicidad de la beta amiloide . ^[85]

Epilepsia

La epilepsia también se ha relacionado con polimorfismos en BDNF. Dado el papel vital del BDNF en el desarrollo del paisaje del cerebro, hay mucho espacio para influir en el desarrollo de neuropatologías del BDNF. Se sabe que los niveles tanto de ARNm de BDNF como de proteína BDNF están regulados al alza en la epilepsia. ^{[86] El} BDNF modula la transmisión sináptica excitadora e inhibidora inhibiendo las corrientes postsinápticas mediadas por el receptor GABAA. ^[87] Esto proporciona un mecanismo potencial para la regulación al alza observada.

Envejecimiento

Los niveles de BDNF parecen estar altamente regulados a lo largo de la vida, tanto en las primeras etapas del desarrollo como en las últimas etapas de la vida. Por ejemplo, el BDNF parece ser crítico para el desarrollo morfológico, como la orientación y el número de las dendritas , junto con el tamaño del soma. ^[88] Esto es importante ya que la morfología de las neuronas es fundamental en los procesos conductuales como el aprendizaje y el desarrollo de las habilidades motoras. La investigación ha informado que la interacción entre BDNF y TrkB (el receptor de BDNF) es muy importante para inducir el crecimiento dendrítico; algunos han notado que la fosforilación de TrkB por otra molécula, cdk5 , es necesaria para que se produzca esta interacción. ^[89] Por tanto, parece ser necesaria una interacción alta de BDNF y TrkB activa durante un período crítico de desarrollo, ya que es reguladora en la morfología de las neuronas.

Aunque el BDNF es necesario en las etapas de desarrollo, se ha demostrado que los niveles de BDNF disminuyen en los tejidos con el envejecimiento. ^{[90] Los} estudios con sujetos humanos han encontrado que el volumen del hipocampo disminuye con la disminución de los niveles plasmáticos de BDNF. ^[91] Aunque esto no significa que el BDNF necesariamente afecte el volumen del hipocampo, sí sugiere que existe una relación que podría explicar parte del deterioro cognitivo que ocurre durante el envejecimiento.

Varios

El BDNF es un mediador crítico de la vulnerabilidad al estrés, la memoria del miedo / trauma y los trastornos relacionados con el estrés, como el trastorno por estrés postraumático. ^[92]

Se encontró que las variantes cercanas al gen BDNF estaban asociadas con la obesidad en dos estudios de asociación del índice de masa corporal (IMC) muy grandes de todo el genoma . ^{[93] [94]}

Los niveles altos de BDNF y Sustancia P se han asociado con un aumento de la picazón en el eccema . ^[95]

El BDNF es un regulador de la adicción a las drogas y la dependencia psicológica . Los animales expuestos crónicamente a drogas de abuso muestran niveles aumentados de BDNF en el área tegmental ventral (VTA) del cerebro, y cuando el BDNF se inyecta directamente en el VTA de ratas, los animales actúan como si fueran adictos y psicológicamente dependientes de los opiáceos. . ^[77]

El BDNF es un promotor a corto plazo, ^[96] pero un inhibidor a largo plazo de la sensibilidad al dolor, como resultado de su efecto como inductor de la diferenciación neuronal. ^[97] El polimorfismo Thr2Ile puede estar relacionado con el síndrome de hipoventilación central congénita . ^{[98] [99] El} BDNF y la IL-6 podrían estar involucrados en la patogenia del deterioro cognitivo posquimioterapia (PCCI, también conocido como quimiocerebro) y la fatiga. ^[100]

Ver también

• Epigenética de la depresión § Factor neurotrófico derivado del cerebro
• Epigenética de la esquizofrenia § Metilación del BDNF
• Agonistas § del receptor cinasa B de la tropomiosina

Referencias

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