La lamotrigina , vendida como la marca Lamictal entre otros, es un medicamento anticonvulsivo que se usa para tratar la epilepsia y retrasar o prevenir la recurrencia de episodios depresivos en el trastorno bipolar . [3] Para la epilepsia, esto incluye convulsiones focales , convulsiones tónico-clónicas y convulsiones en el síndrome de Lennox-Gastaut . [3] En el trastorno bipolar, no se ha demostrado que la lamotrigina trate de manera confiable la depresión aguda; pero para los pacientes con trastorno bipolar que actualmente no presentan síntomas, parece ser eficaz para reducir el riesgo de futuros episodios de depresión. [4]
Datos clinicos | ||
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Pronunciación | / L ə m oʊ t r ɪ ˌ dʒ i n / | |
Nombres comerciales | Lamictal, otros [1] | |
Otros nombres | BW-430C; BW430C; 3,5-diamino-6- (2,3-diclorofenil) -1,2,4-triazina | |
AHFS / Drugs.com | Monografía | |
MedlinePlus | a695007 | |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral | |
Código ATC | ||
Estatus legal | ||
Estatus legal | ||
Datos farmacocinéticos | ||
Biodisponibilidad | 98% | |
Enlace proteico | 55% | |
Metabolismo | Hígado (principalmente mediado por UGT1A4 ) | |
Vida media de eliminación | 29 horas | |
Excreción | Orina (65%), heces (2%) | |
Identificadores | ||
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Número CAS | ||
PubChem CID | ||
IUPHAR / BPS | ||
DrugBank | ||
ChemSpider | ||
UNII | ||
KEGG | ||
CHEBI | ||
CHEMBL | ||
Tablero CompTox ( EPA ) | ||
Tarjeta de información ECHA | 100.074.432 | |
Datos químicos y físicos | ||
Fórmula | C 9 H 7 Cl 2 N 5 | |
Masa molar | 256,091 g / mol | |
Modelo 3D ( JSmol ) | ||
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, somnolencia, dolor de cabeza, vómitos, problemas de coordinación y sarpullido. [3] Los efectos secundarios graves incluyen falta de glóbulos rojos , mayor riesgo de suicidio , síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas . [3] Existe la preocupación de que el uso durante el embarazo o la lactancia pueda resultar perjudicial. [2] La lamotrigina es una feniltriazina , lo que la hace químicamente diferente de otros anticonvulsivos. [3] Su mecanismo de acción no está claro, pero parece inhibir la liberación de neurotransmisores excitadores a través de canales de sodio sensibles al voltaje en las neuronas. [3] [5]
La lamotrigina se comercializó por primera vez en el Reino Unido en 1991 y se aprobó para su uso en los Estados Unidos en 1994. [3] [6] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] En 2018, fue el 68º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 11 millones de recetas. [8] [9]
Usos médicos
Epilepsia
La lamotrigina se considera un fármaco de primera línea para las convulsiones tonicoclónicas generalizadas primarias (incluye convulsiones parciales simples, parciales complejas y convulsiones generalizadas secundarias, como convulsiones tonicoclónicas de inicio focal). También se utiliza como medicación alternativa o adyuvante para las convulsiones parciales, como las convulsiones de ausencia , las convulsiones mioclónicas y las convulsiones atónicas . [10] [11] Una revisión de 2020 sobre el uso de lamotrigina como terapia complementaria para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas resistentes a los medicamentos no pudo llegar a conclusiones para informar la práctica clínica. Aunque la evidencia de certeza baja sugiere que reduce las convulsiones tónico-clónicas generalizadas en un 50%, el nivel de incertidumbre indica que los hallazgos reales podrían ser significativamente diferentes. [12] Otra revisión Cochrane de 2020 que examinó el uso de lamotrigina como terapia complementaria para la epilepsia focal farmacorresistente encontró que es eficaz para reducir la frecuencia de las convulsiones y se tolera bien. [13]
Síndrome de Lennox-Gastaut
La lamotrigina es una de las pocas terapias aprobadas por la FDA para la forma de epilepsia conocida como síndrome de Lennox-Gastaut . [14] Reduce la frecuencia de las convulsiones LGS y es uno de los dos medicamentos conocidos por disminuir la gravedad de los ataques de caída. [15] La combinación con valproato es común, pero esto aumenta el riesgo de erupción cutánea inducida por lamotrigina y requiere una dosis reducida debido a la interacción de estos medicamentos. [dieciséis]
Trastorno bipolar
La lamotrigina está aprobada en los EE. UU. Para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I y del trastorno bipolar II . [17] [18] Si bien los anticonvulsivos carbamazepina y valproato son predominantemente antimaníacos , la lamotrigina ha demostrado eficacia solo para prevenir o reducir el riesgo de episodios depresivos recurrentes del trastorno bipolar. El fármaco parece ineficaz en el tratamiento de los ciclos rápidos actuales, la manía aguda o la depresión aguda en el trastorno bipolar. [19]
La lamotrigina no ha demostrado una eficacia clara en el tratamiento de episodios agudos del estado de ánimo, ya sea manía o depresión. No ha demostrado eficacia en el tratamiento de la manía aguda, [20] y existe controversia con respecto a la eficacia del fármaco en el tratamiento de la depresión bipolar aguda. [21] Un artículo escrito en 2008 por Nassir et al. revisó la evidencia de los ensayos que no estaban publicados y no estaban referenciados en las pautas de la APA de 2002, y concluye que la lamotrigina tiene "una eficacia muy limitada, si es que tiene alguna, en el tratamiento de la depresión bipolar aguda". [19] Un artículo de 2008 de Calabrese et al. examinó gran parte de los mismos datos y encontró que en cinco estudios controlados con placebo , la lamotrigina no difirió significativamente del placebo en el tratamiento de la depresión bipolar. [22] Sin embargo, en un metanálisis de estos estudios realizado en 2008, Geddes, Calabrese y Goodwin encontraron que la lamotrigina era eficaz en personas con depresión bipolar, con un número necesario a tratar (NNT) de 11, o 7 en la depresión grave. . [23]
Una revisión de 2013 sobre lamotrigina concluyó que se recomienda en el mantenimiento bipolar cuando la depresión es prominente y que se necesita más investigación con respecto a su papel en el tratamiento de la depresión bipolar aguda y la depresión unipolar. No se encontró información para recomendar su uso en otros trastornos psiquiátricos. [24]
Esquizofrenia
La lamotrigina, como monoterapia, no es sustancialmente eficaz contra la esquizofrenia . Sin emabargo; Varias publicaciones [25] [26] y libros de texto [27] [28] han expresado que la lamotrigina podría agregarse a la clozapina como terapia de aumento contra pacientes esquizofrénicos parciales o no respondedores. Los pacientes tuvieron mejoras estadísticamente significativas en los síntomas positivos, negativos y afectivos. Para esta indicación, el intervalo de dosificación recomendado es de 25 a 300 mg. La lamotrigina no tiene un efecto estadísticamente significativo con antipsicóticos distintos de la clozapina, como: olanzapina, risperidona, haloperidol, zuclopentixol, etc. [29]
Otros usos
Los usos no aprobados incluyen el tratamiento de la neuropatía periférica , la neuralgia del trigémino , los dolores de cabeza en racimo , las migrañas , la nieve visual y la reducción del dolor neuropático , [30] [31] [32] [33], aunque una revisión sistemática realizada en 2013 concluyó que Los ensayos clínicos diseñados no han demostrado ningún beneficio de lamotrigina en el dolor neuropático. [34] El uso psiquiátrico no indicado incluye el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo resistente al tratamiento , [35] trastorno de despersonalización , [36] trastorno de percepción persistente por alucinógenos , [37] trastorno esquizoafectivo , [38] y trastorno límite de la personalidad . [39] No se ha demostrado que sea útil en el trastorno de estrés postraumático . [40]
Efectos secundarios
La información de prescripción de lamotrigina tiene un recuadro negro que advierte sobre reacciones cutáneas potencialmente mortales, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), el síndrome DRESS y la necrólisis epidérmica tóxica (NET). [41] El fabricante afirma que casi todos los casos aparecen en las primeras dos a ocho semanas de terapia. [41] Los pacientes deben buscar atención médica ante cualquier erupción cutánea inesperada, ya que su presencia es una indicación de un posible efecto secundario grave o incluso mortal del fármaco. No todas las erupciones que ocurren mientras toma lamotrigina progresan a SJS o TEN. Entre el 5 y el 10% de los pacientes desarrollarán una erupción, pero solo uno de cada mil pacientes desarrollará una erupción grave. El sarpullido y otras reacciones cutáneas son más comunes en los niños, por lo que este medicamento a menudo se reserva para adultos. Para los pacientes en los que se ha suspendido la lamotrigina después del desarrollo de una erupción, la reexposición con lamotrigina también es una opción viable. Sin embargo, no es aplicable para casos muy graves. [42] La incidencia de estas erupciones aumenta en pacientes que actualmente toman un fármaco anticonvulsivo del tipo valproato o lo han suspendido recientemente , ya que estos fármacos interactúan de tal manera que el aclaramiento de ambos disminuye y la dosis efectiva de lamotrigina aumenta. [41]
Los efectos secundarios como erupción cutánea, fiebre y fatiga son muy graves, ya que pueden indicar SJS incipiente, TEN, síndrome DRESS o meningitis aséptica . [43] Otros efectos secundarios incluyen pérdida de equilibrio o coordinación, visión doble , ojos cruzados , constricción de las pupilas, visión borrosa, mareos y falta de coordinación, somnolencia, insomnio , ansiedad, sueños vívidos o pesadillas , boca seca , úlceras en la boca, problemas de memoria. , cambios de humor, picazón, secreción nasal, tos, náuseas , indigestión, dolor abdominal, pérdida de peso, períodos menstruales dolorosos o perdidos y vaginitis . El perfil de efectos secundarios varía para diferentes poblaciones de pacientes. [43] Los efectos adversos generales en el tratamiento son similares entre hombres, mujeres, grupos geriátricos, pediátricos y raciales. [44]
La lamotrigina se ha asociado con una disminución del recuento de glóbulos blancos ( leucopenia ). [45] La lamotrigina no prolonga el intervalo QT / QTc en los estudios de TQT en sujetos sanos. [46]
En personas que toman antipsicóticos, se han informado casos de síndrome neuroléptico maligno precipitado por lamotrigina . [47] [48]
En 2018, la FDA requirió una nueva advertencia sobre el riesgo de linfohistiocitosis hemofagocítica . Esta reacción puede ocurrir entre días y semanas después de comenzar el tratamiento. [49]
Mujeres
Las mujeres son más propensas que los hombres a tener efectos secundarios. [50] Esto es lo opuesto a la mayoría de los otros anticonvulsivos .
Alguna evidencia muestra interacciones entre lamotrigina y las hormonas femeninas, que pueden ser de particular preocupación para las mujeres que toman anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos . Se ha demostrado que el etinilestradiol , un ingrediente de dichos anticonceptivos, reduce los niveles séricos de lamotrigina. [51] Las mujeres que comienzan a tomar un anticonceptivo oral que contiene estrógenos pueden necesitar aumentar la dosis de lamotrigina para mantener su nivel de eficacia. Asimismo, las mujeres pueden experimentar un aumento en los efectos secundarios de lamotrigina al suspender las píldoras anticonceptivas. Esto puede incluir la semana "sin píldoras", en la que se ha demostrado que los niveles séricos de lamotrigina aumentan al doble. [41]
Embarazo y lactancia
Muchos estudios no han encontrado asociación entre la exposición a lamotrigina en el útero y defectos de nacimiento, mientras que aquellos que han encontrado una asociación han encontrado solo asociaciones leves con malformaciones menores como paladar hendido . [52] Los estudios de revisión han encontrado que las tasas generales de malformaciones congénitas en lactantes expuestos a lamotrigina en el útero son relativamente bajas (1-4%), lo que es similar a la tasa de malformaciones en la población general. [53] [54] Se sabe que la lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa humana (DHFR) y se sabe que otros inhibidores de la DHFR humanos más potentes, como el metotrexato, son teratogénicos . [52]
La lamotrigina se expresa en la leche materna ; el fabricante no recomienda la lactancia materna durante el tratamiento. [ cita requerida ] Sin embargo, estudios recientes sugieren que la lamotrigina es segura de usar durante la lactancia. [55] Una revisión actualizada con frecuencia de la literatura científica califica a lamotrigina como L3: moderadamente segura. [56]
Otros tipos de efectos
La lamotrigina se une a tejidos que contienen melanina , como el iris del ojo o la piel rica en melanina. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de esto. [57]
GlaxoSmithKline investigó lamotrigina para el tratamiento del TDAH con resultados no concluyentes. No se observaron efectos perjudiciales sobre la función cognitiva ; sin embargo, la única mejora estadística en los síntomas centrales del TDAH fue una mejora en una prueba de adición serial auditiva acelerada que mide la velocidad de procesamiento auditivo y la capacidad de cálculo. [58] Otro estudio informó que la lamotrigina podría ser una opción de tratamiento segura y eficaz para el TDAH en adultos comórbido con depresión bipolar y recurrente. [59]
Se sabe que la lamotrigina afecta el sueño. Los estudios con un pequeño número de pacientes (10-15) informaron que la lamotrigina aumenta la duración del sueño REM , disminuye el número de cambios de fase y disminuye la duración del sueño de ondas lentas , [60] y que no hubo efecto sobre la vigilancia, [61] Somnolencia diurna y función cognitiva. [62] Sin embargo, un estudio retrospectivo de los registros médicos de 109 pacientes encontró que el 6,7% de los pacientes experimentaron un "efecto de alerta" que resultó en un insomnio intolerable , por lo que el tratamiento tuvo que interrumpirse. [63]
La lamotrigina puede inducir un tipo de convulsión conocida como sacudida mioclónica , que tiende a ocurrir poco después del uso del medicamento. [64] Cuando se usa en el tratamiento de epilepsias mioclónicas como la epilepsia mioclónica juvenil , generalmente se necesitan dosis más bajas (y niveles plasmáticos más bajos), ya que incluso dosis moderadas de este medicamento pueden inducir convulsiones, incluidas convulsiones tónico-clónicas, que pueden convertirse en estado epiléptico , que es una emergencia médica. También puede causar estado epiléptico mioclónico. [44]
En caso de sobredosis, lamotrigina puede provocar convulsiones incontroladas en la mayoría de las personas. Los resultados reportados en sobredosis que involucran hasta 15 g incluyen un aumento de convulsiones, coma y muerte. [44]
Farmacología
Mecanismo de acción
La lamotrigina es un miembro de la clase de fármacos antiepilépticos que bloquean los canales de sodio . [65] Esto puede suprimir la liberación de glutamato y aspartato , dos neurotransmisores excitadores dominantes en el sistema nervioso central. [66] En general, se acepta que es un miembro de la clase de fármacos antiepilépticos que bloquean los canales de sodio , [67] pero podría tener acciones adicionales, ya que tiene un espectro de acción más amplio que otros fármacos antiepilépticos de los canales de sodio como la fenitoína y es eficaz en el tratamiento de la fase deprimida del trastorno bipolar, mientras que otros fármacos antiepilépticos bloqueadores de los canales de sodio no lo son, posiblemente debido a su actividad de receptor sigma . Además, la lamotrigina comparte pocos efectos secundarios con otros anticonvulsivos no relacionados que se sabe que inhiben los canales de sodio, lo que enfatiza aún más sus propiedades únicas. [68]
Es un derivado de la triazina que inhibe los canales de sodio sensibles al voltaje , lo que conduce a la estabilización de las membranas neuronales. También bloquea L-, N-, y de tipo P canales de calcio y inhibe débilmente la serotonina 5-HT 3 receptor . [69] Se cree que estas acciones inhiben la liberación de glutamato en las proyecciones corticales en las áreas límbicas del estriado ventral , [70] y sus efectos neuroprotectores y antiglutamatérgicos se han señalado como contribuyentes prometedores a su actividad estabilizadora del estado de ánimo. [71] Las observaciones de que la lamotrigina redujo la neurotransmisión mediada por el receptor del ácido γ-aminobutírico (GABA) A en la amígdala de rata, sugieren que también puede estar involucrado un mecanismo GABAérgico. [72] Parece que la lamotrigina no aumenta los niveles sanguíneos de GABA en humanos. [73]
La lamotrigina no tiene efectos pronunciados sobre ninguno de los receptores neurotransmisores habituales que afectan los anticonvulsivos ( adrenérgico , dopamina D1 y D2 , muscarínico , GABA , histaminérgico H1 , serotonina 5-HT2 y N-metil-D-aspartato ). Los efectos inhibidores de los transportadores de 5-HT , noradrenalina y dopamina son débiles. [74] La lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa , [75] pero se desconoce si este efecto es suficiente para contribuir a un mecanismo de acción o aumenta el riesgo para el feto durante el embarazo. Los primeros estudios del mecanismo de acción de la lamotrigina examinaron sus efectos sobre la liberación de aminoácidos endógenos de cortes de corteza cerebral de rata in vitro . Como es el caso de los fármacos antiepilépticos que actúan sobre los canales de sodio dependientes de voltaje, la lamotrigina inhibe así la liberación de glutamato y aspartato , que es provocado por el activador de los canales de sodio veratrina , y fue menos eficaz en la inhibición de la liberación de acetilcolina o GABA . A altas concentraciones, no tuvo ningún efecto sobre la liberación de aminoácidos espontánea o provocada por el potasio . [50]
Estos estudios sugirieron que la lamotrigina actúa presinápticamente en los canales de sodio dependientes de voltaje para disminuir la liberación de glutamato. Varios estudios electrofisiológicos han investigado los efectos de la lamotrigina sobre los canales de sodio dependientes de voltaje. Por ejemplo, la lamotrigina bloqueó el disparo repetitivo sostenido en neuronas de la médula espinal de ratón cultivadas de una manera dependiente de la concentración, a concentraciones que son terapéuticamente relevantes en el tratamiento de convulsiones humanas. En las neuronas del hipocampo cultivadas, la lamotrigina redujo las corrientes de sodio de una manera dependiente del voltaje y, a potenciales despolarizados, mostró una pequeña inhibición dependiente de la frecuencia. Estos y una variedad de otros resultados indican que el efecto antiepiléptico de lamotrigina, como los de la fenitoína y la carbamazepina , se debe al menos en parte a la modulación dependiente del uso y del voltaje de las corrientes rápidas de sodio dependientes del voltaje. Sin embargo, la lamotrigina tiene un espectro clínico de actividad más amplio que la fenitoína y la carbamazepina y se reconoce que protege contra la epilepsia de ausencia generalizada y otros síndromes de epilepsia generalizada, incluidas las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, la epilepsia mioclónica juvenil y el síndrome de Lennox-Gastaut.
Se desconoce la base de este espectro más amplio de actividad de la lamotrigina, pero podría relacionarse con las acciones del fármaco sobre los canales de calcio activados por voltaje . La lamotrigina bloquea los canales de calcio de tipo T débilmente, si es que lo hace. Sin embargo, inhibe los canales de calcio activados por alto voltaje nativos y recombinantes (tipos N y P / Q / R) a concentraciones terapéuticas. Queda por determinar si esta actividad sobre los canales de calcio explica el espectro clínico más amplio de actividad de la lamotrigina en comparación con la fenitoína y la carbamazepina.
Se antagoniza estos receptores con los siguientes IC 50 valores: [75]
- 5-HT 3 , IC 50 = 18 μM
- receptores σ, IC 50 = 145 μM
Farmacocinética
La farmacocinética de lamotrigina sigue una cinética de primer orden , con una vida media de 29 horas y un volumen de distribución de 1,36 L / kg. [76] La lamotrigina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral. Su biodisponibilidad absoluta es del 98% y su C max plasmática se produce entre 1,4 y 4,8 horas. Los datos disponibles indican que su biodisponibilidad no se ve afectada por los alimentos. La estimación del volumen de distribución aparente medio de lamotrigina tras la administración oral varía de 0,9 a 1,3 l / kg. Esto es independiente de la dosis y es similar después de dosis únicas y múltiples tanto en pacientes con epilepsia como en voluntarios sanos. [77]
La lamotrigina se inactiva mediante glucuronidación en el hígado . [78] La lamotrigina se metaboliza predominantemente por conjugación con ácido glucurónico . Su principal metabolito es un conjugado inactivo de 2-n-glucurónido. [79]
La lamotrigina tiene menos interacciones medicamentosas que muchos medicamentos anticonvulsivos , aunque las interacciones farmacocinéticas con carbamazepina , fenitoína y otros medicamentos inductores de enzimas hepáticas pueden acortar la vida media . [80] Se deben realizar ajustes de dosis en función de la respuesta clínica, pero el seguimiento puede resultar beneficioso para evaluar el cumplimiento. [50]
Se desconoce la capacidad de las pruebas disponibles para detectar las consecuencias potencialmente adversas de la unión a la melanina . Los ensayos clínicos excluyeron los efectos sutiles y la duración óptima del tratamiento. No existen recomendaciones específicas para el seguimiento oftalmológico periódico. La lamotrigina se une al ojo y a los tejidos que contienen melanina que pueden acumularse con el tiempo y causar toxicidad. Los prescriptores deben ser conscientes de la posibilidad de efectos oftalmológicos a largo plazo y basar el tratamiento en la respuesta clínica. El cumplimiento del paciente debe reevaluarse periódicamente con pruebas médicas y de laboratorio de la función hepática y renal para monitorear el progreso o los efectos secundarios. [50]
Historia
- 1991: la lamotrigina se utiliza por primera vez en el Reino Unido como medicamento anticonvulsivo [81]
- Diciembre de 1994: la lamotrigina se aprobó por primera vez para su uso en los Estados Unidos y para el tratamiento de las convulsiones parciales . [82]
- Agosto de 1998: para uso como tratamiento adyuvante del síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes pediátricos y adultos, nueva forma farmacéutica: comprimidos masticables dispersables.
- Diciembre de 1998: para uso como monoterapia para el tratamiento de convulsiones parciales en pacientes adultos cuando se convierte de un único fármaco anticonvulsivo inductor de enzimas.
- Enero de 2003: para su uso como terapia complementaria para las convulsiones parciales en pacientes pediátricos de tan solo dos años de edad.
- Junio de 2003: aprobado para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar II ; el primer medicamento de este tipo desde el litio . [17]
- Enero de 2004: para su uso como monoterapia para el tratamiento de convulsiones parciales en pacientes adultos cuando se cambia el fármaco antiepiléptico valproato [incluido el ácido valproico
sociedad y Cultura
Nombres de marca
La lamotrigina fue comercializada originalmente por GlaxoSmithKline , marca registrada como Lamictal; también está disponible en forma genérica con muchas marcas en todo el mundo. [1] [83]
Referencias
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enlaces externos
- "Lamotrigina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.