La distrofia muscular facioescapulohumeral ( FSHD ) es un tipo de distrofia muscular , un grupo de enfermedades hereditarias que causan un deterioro progresivo de los músculos. La FSHD debilita preferentemente los músculos esqueléticos de la cara (en latín: facio ), los que posicionan la escápula ( scapulo ) y los de la parte superior del brazo , que recubren el hueso del húmero ( humeral ). [2] Estas áreas se pueden salvar y otras suelen verse afectadas, especialmente el tórax, el tronco y alrededor de la espinilla. Escápulas en posición anormal (omóplatos alados ) y la incapacidad para levantar el pie ( pie caído ) son comunes. Los dos lados del cuerpo a menudo se ven afectados de manera desigual. La debilidad generalmente se manifiesta entre los 15 y los 30 años. [3] La FSHD también puede causar pérdida de la audición y anomalías en los vasos sanguíneos de la parte posterior del ojo .
La FSHD es causada por una mutación genética que conduce a la desregulación del gen DUX4 . [4] Normalmente, DUX4 se expresa (es decir, se enciende) en las células del ovario y en el desarrollo humano muy temprano , y se reprime (es decir, se apaga) cuando el embrión tiene varios días de vida. [5] [6] En FSHD, DUX4 se reprime de forma inadecuada, lo que permite una expresión esporádica a lo largo de la vida. Eliminación de ADN en la región que rodea a DUX4 es la mutación causante en el 95% de los casos, denominada " contracción D4Z4 " y que define la FSHD tipo 1 (FSHD1). [7] La FSHD causada por otras mutaciones es la FSHD tipo 2 (FSHD2). Para que se desarrolle la enfermedad, también se requiere un alelo 4qA , que es una variación común en el ADN junto a DUX4 . Las posibilidades de que una contracción D4Z4 con un alelo 4qA se transmita a un niño es del 50 % ( autosómico dominante ); [2] en el 30% de los casos, la mutación surgió espontáneamente. [3] Las mutaciones de FSHD causan una represión inadecuada de DUX4 al desempaquetar el ADN alrededor de DUX4 , haciéndolo accesible para sercopiado en ARN mensajero (ARNm). El alelo 4qA estabiliza este ARNm de DUX4 , lo que permite su uso para la producción de la proteína DUX4 . [8] La proteína DUX4 es un modulador de cientos de otros genes, muchos de los cuales están involucrados en la función muscular. [2] [4] Aún no está claro cómo esta modulación genética causa daño muscular. [2]
Los signos, síntomas, antecedentes familiares y pruebas de diagnóstico pueden sugerir FSHD; las pruebas genéticas proporcionan un diagnóstico definitivo. [2] Ninguna intervención ha demostrado ser eficaz para retrasar la progresión de la debilidad. El cribado permite la detección e intervención tempranas de diversas complicaciones de la enfermedad. Los síntomas se pueden abordar con fisioterapia, aparatos ortopédicos y cirugía reconstructiva , como la fijación quirúrgica de la escápula al tórax. [9] La FSHD afecta hasta 1 de cada 8333 personas, [2] colocándola en las tres distrofias musculares más comunes con distrofia miotónica y distrofia muscular de Duchenne . [10] [11]El pronóstico es variable. Muchos no están significativamente limitados en la actividad diaria, mientras que en el 20% de los casos se requiere una silla de ruedas o un scooter. [12] La esperanza de vida generalmente no se ve afectada, excepto en casos raros de insuficiencia respiratoria . [13]
La FSHD se distinguió por primera vez como una enfermedad en las décadas de 1870 y 1880 cuando los médicos franceses Louis Théophile Joseph Landouzy y Joseph Jules Dejerine siguieron a una familia afectada por ella, de ahí el nombre inicial de distrofia muscular Landouzy-Dejerine . Su trabajo es anterior a las descripciones de casos individuales probables de FSHD. [14] [15] [16] La importancia de la contracción D4Z4 en el cromosoma 4 se estableció en la década de 1990. El gen DUX4 se descubrió en 1999, se encontró que se expresaba y era tóxico en 2007, y en 2010 se elucidó el mecanismo genético que causa su expresión. En 2012 se identificó el gen mutado con mayor frecuencia en FSHD2. En 2019, el primer fármaco diseñado para contrarrestarLa expresión de DUX4 entró en ensayos clínicos.
| CEN | extremo centromérico | TELÉFONO | extremo telomérico |
| caja NDE | elemento no eliminado | PAS | sitio de poliadenilación |
| triángulo | repetición D4Z4 | trapezoide | repetición parcial D4Z4 |
| caja blanca | pLAM | cajas grises | DUX4 exones 1, 2, 3 |
| flechas | |||
| esquina | promotores | derecho | Transcripciones de ARN |
| negro | sentido | rojo | antisentido |
| azul | DBE-T | guiones | sitios de corte en cubitos |