La asimetría izquierda-derecha ( asimetría LR) se refiere a diferencias en la estructura ( ruptura de simetría ) a través del plano mediolateral (izquierda y derecha) en animales. Este plano se define con respecto a los ejes anteroposterior y dorsoventral y es perpendicular a ambos. Debido a que el plano izquierdo-derecho no es estrictamente un eje (ya que no se establece a través de un gradiente de morfógeno ), para crear asimetría, los lados izquierdo y derecho deben tener un patrón por separado. [1]
La asimetría de LR es omnipresente en todos los metazoos y está presente en todos los linajes principales. Los ejemplos notables incluyen las grandes y pequeñas garras del cangrejo violinista , la izquierda offset del corazón vertebrado, gut asimétrica de bobinado en Drosophila melanogaster , y dextral (en sentido horario) y sinistral (sentido antihorario) de bobinado de gasterópodos . Esta asimetría se puede restringir a un órgano o característica específica, como en las garras de cangrejo, o se puede expresar en todo el cuerpo como en los caracoles.
Base de desarrollo
Los componentes de la vía de señalización nodal se han implicado en la determinación de izquierda a derecha en un conjunto diverso de taxones. [2] [3] Si bien los mecanismos para configurar los lados izquierdo-derecho parecen diferir notablemente entre los grupos de organismos, Nodal se despliega consistentemente en la mayoría de los linajes que se han examinado (excepto en los ecdisozoos ). [3] En organismos modelo establecidos como el ratón, el polluelo, D. melanogaster y Xenopus , la investigación en curso ha comenzado a centrarse en los mecanismos de ruptura de la simetría a nivel celular (p. Ej., Quiralidad citoesquelética, flujo ciliar) que pueden conducir a la expresión diferencial de moléculas tales como Nodal. [4]
Vertebrados
Nodal se describió por primera vez en el embrión de pollo, donde se encontró que los genes del receptor de activina IIa, Sonic hedgehog (Shh) y 1 relacionado con el nódulo de pollo (cNR-1) se expresaban asimétricamente a través del nodo de Hensen con cnR-1 expresado en el lado izquierdo . [2] La mala expresión de Shh o el receptor de activina IIa en el lado derecho aleatorizó la asimetría del corazón en el pollito. Esta expresión génica asimétrica parece estar desencadenada por movimientos celulares en el nodo. [5]
En el mouse, el lado izquierdo se distingue del derecho a través del flujo nodal. [6] Originalmente descrito a partir de inversus viscerum (iv) y la inversión de mutantes de ratón embrionarios girando (inv) , que se caracterizan por una aleatorización de fenotipos de izquierda a derecha, el flujo nodal se refiere al movimiento de los cilios nodales para crear un flujo hacia la izquierda de extraembrionarios líquido. [7] En este movimiento hacia la izquierda está Nodal, un péptido de señalización de la familia TGF-β necesario para modelar la determinación de izquierda a derecha. [8] En el mesodermo de la placa lateral, Nodal activa un ciclo de retroalimentación positiva que promueve su expresión y su efector descendente Pitx2 . Para evitar la expansión a la parte derecha del embrión, Nodal activa Lefty1 y Lefty2, que reprimen la vía de señalización Nodal compitiendo con los sitios de unión Nodal. [9]
Debido a que el flujo nodal a través del movimiento ciliar no está presente en todos los vertebrados (por ejemplo, el polluelo), la expresión génica asimétrica debe establecerse de otra manera. Una de esas ideas postula que los canales iónicos y las bombas (H + / K + ATPasa) generan diferencias de voltaje y pH en el plano mediolateral, lo que proporciona gradientes para orientar las moléculas de señalización. [10]
Deuterostomas no vertebrados
Recientemente, un trabajo ha demostrado que la vía Nodal-Pitx2 está presente y es funcional en los deuterostomas no vertebrados (tunicados, erizos de mar). [11] [12] En tunicado ( ascidiana ) Ciona intestinalis y Halocynthia roretzi , Nodal se expresa en el lado izquierdo del embrión en desarrollo y conduce a la expresión aguas abajo de Pitx2. En etapas anteriores, se informa que los canales iónicos de ATPasa H + / K + similares son necesarios para un patrón correcto de izquierda a derecha. [11] Si bien el papel de los cilios aquí aún no está claro, un estudio observa que se requieren movimientos embrionarios a gran escala para la determinación de izquierda a derecha en H. roretzi, y que este movimiento posiblemente se logre a través de movimientos ciliares. [13]
En el erizo de mar, Nodal se expresa en el lado derecho del embrión, en contraste con la condición de tunicado y vertebrado en el lado izquierdo. [12] Debido a que los protostomas también parecen expresar Nodal en su lado derecho en lugar de en el izquierdo (discutido a continuación), algunos han sugerido que esto brinda más evidencia para la hipótesis de la inversión dorsoventral . [3]
Protóstomos
Ecdisozoos
Mientras que D. melanogaster y el nematodo Caenorhabditis elegans muestran asimetría de izquierda a derecha, la vía de señalización nodal en sí está ausente en Ecdysozoa. [3] En cambio, se ha descubierto que los reguladores citoesqueléticos como Myo31DF, una miosina no convencional de tipo ID, controlan la asimetría izquierda-derecha en sistemas de órganos como los genitales. [14]
Lophotrochozoa
A diferencia de Ecdysozoa, las vías Nodal-Pitx2 se han identificado en muchos linajes dentro de los Lophotrochozoans . [15] Cuando se encuentran en braquiópodos y moluscos, estos genes se expresan asimétricamente a la derecha. [15] Los platelmintos, anélidos y nermeteos carecen de un ortólogo nodal y, en cambio, solo expresan Pitx2, que se expresa en asociación con el sistema nervioso. [15]
Asimetría de cuerpo entero de izquierda a derecha en gasterópodos
La inversión de todo el cuerpo se observa como enrollamiento quiral (dextral, sinistral) en los gasterópodos. Si bien el enrollamiento dextral es el más común, ya que aparece en el 90-99% de las especies vivas, las especies sinistrales todavía han surgido muchas veces. [dieciséis]
Base de desarrollo del enrollamiento de la carcasa
Los gasterópodos experimentan una división en espiral , una característica que se ve comúnmente en los lopotrocozoos. A medida que el embrión se divide, los cuartetos de células se orientan en ángulos entre sí. En el caracol Lymnaea stagnalis , la dirección de rotación durante la primera división celular indica si el adulto mostrará enrollamiento dextral o sinistral, [17] En la tercera hendidura (etapa de 8 células), los husos de los caracoles dextrales están inclinados en el sentido de las agujas del reloj mientras que están en sentido antihorario en caracoles sinistrales. [18] Además, la inyección de huevos de L. peregra sinistral con el citoplasma de los huevos dextrales antes de la formación del segundo cuerpo polar invertirá la polaridad de los embriones sinistrales. [19] Estos datos muestran que la quiralidad es hereditaria y se deposita por vía materna en Lymnaea . [17] [18] [19]
Varios estudios han comenzado a investigar la base molecular de esta herencia. Nodal y Pitx2 se expresan en diferentes lados del embrión de L. stagnalis dependiendo de su quiralidad: derecha para dextral, izquierda para sinistral. [20] Aguas abajo de Nodal, decapentapléjico (dpp), muestra el mismo patrón de expresión. [21] En lapas (gasterópodos sin caparazón enrollado), dpp se expresa simétricamente en Patella vulgata y Nipponacmea fuscoviridis . [21] Además, en N. fuscoviridis , se ha demostrado que la dpp impulsa la proliferación celular [22]
Aguas arriba de Nodal, Lsdia1 / 2 se ha implicado en el control de la quiralidad de L. stagnalis . [23] [24] Davison y col. (2016) mapearon el "locus de quiralidad" en una región de 0,4 Mb y determinaron que Lsdia2 es el candidato probable para determinar el enrollamiento dextral o sinistral. [23] Este es un gen de formina relacionado con diáfano involucrado en la formación del citoesqueleto. [23] Los embriones dextrales tratados con fármacos que inhibían la actividad de la formina fenocopiaron la condición sinistral. El trabajo concurrente de Kuroda et al. (2016) identificaron el mismo gen Lsdia2 (llamado Lsdia1 en su estudio) pero no pudieron reproducir los resultados de inhibición de la formina en Davison et al. estudio. [24] Además, Kuroda et al. (2016) no encontraron Lsdia2 expresada asimétricamente como se vio en Davison et al. (2016) estudio.
Referencias
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