El factor de transcripción 2 del homeodominio pareado, también conocido como homeobox 2 pituitario, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PITX2 . [5] [6] [7]
PITX2 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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2L7F , 2L7M , 2LKX |
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Identificadores |
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Alias | PITX2 , ARP1 , Brx1, IDG2, IGDS, IGDS2, IHG2, IRID2, Otlx2, PTX2, RGS, RIEG, RIEG1, RS, emparejados como homeodominio 2, ASGD4 |
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Identificaciones externas | OMIM : 601542 MGI : 109340 HomoloGene : 55454 GeneCards : PITX2 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 4 (humano) [1] |
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| Banda | 4q25 | Comienzo | 110,617,423 pb [1] |
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Final | 110,642,123 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 3 (ratón) [2] |
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| Banda | 3 G3 | 3 57,84 cm | Comienzo | 129.199.878 pb [2] |
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Final | 129,219,591 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • proteína idéntica unión • actividad de la proteína homodimerización • GO: región de unión 0000975 transcripción reguladora en cis • de unión a ADN específica de secuencia • de unión a ADN • GO: actividad coactivador 0.001.105 transcripción • ADN de la cromatina de unión • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213 , GO: 0001211, GO: 0001205 Actividad activadora de la transcripción de unión al ADN, específica de la ARN polimerasa II • GO: 0001948 Unión a proteínas • GO: 0000980 ARN polimerasa II Región reguladora en cis Unión a ADN específica de secuencia • Unión a cromatina • Unión al complejo ribonucleoproteico • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN • GO: 0001078, GO: 0001214, GO: 0001206 Actividad represora de la transcripción de unión al ADN, ARN polimerasa II específico • Unión al factor de transcripción • Unión de fosfoproteínas • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN, específico de la ARN polimerasa II
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Componente celular | • núcleo • citoplasma • complejo regulador de la transcripción • nucleoplasma
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Proceso biológico | • respuesta a la vitamina A • desarrollo de las gónadas femeninas • diferenciación de las células del músculo liso asociado a los vasos • regulación de la transcripción por la ARN polimerasa II • desarrollo del tejido del músculo esquelético • proliferación celular implicada en la morfogénesis del tracto de salida • diferenciación de las células secretoras de prolactina • desarrollo embrionario en el útero • glándula pituitaria desarrollo • vasculogénesis • regulación de la proliferación de la población celular • fusión de mioblastos • diferenciación de células ciliadas • desarrollo del bazo • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • transcripción por ARN polimerasa II • desarrollo ocular embrionario tipo cámara • morfogénesis del tabique ventricular • morfogénesis del tracto digestivo endodérmico • determinación de simetría izquierda / derecha • el desarrollo del tejido muscular cardiaco • regulación positiva de la transcripción, de plantilla de ADN • desarrollo núcleo subtalámico • ventricular desarrollo de las células del músculo cardiaco • izquierda / especificación eje derecho • migración de células hipotálamo • animales órgano morfogénesis • Regul ación de la migración celular • desarrollo del corazón • morfogénesis del tracto digestivo embrionario • ramificación involucrada en la morfogénesis de los vasos sanguíneos • diferenciación de las células del músculo cardíaco • desarrollo del sistema digestivo • desarrollo de organismos multicelulares • desarrollo de la válvula auriculoventricular • morfogénesis de la vena pulmonar • migración de las células de la cresta neural cardíaca involucrada en el tracto de salida morfogénesis • morfogénesis embrionaria de las patas traseras • desarrollo pulmonar • morfogénesis de la vena cava superior • regulación positiva de la unión del ADN • desarrollo del músculo esquelético extraocular • desarrollo del miocardio pulmonar • desarrollo de la tuberosidad deltoide • morfogénesis del tejido del músculo cardíaco auricular • desarrollo de la gónada masculina • morfogénesis de la estructura anatómica • desarrollo del cerebro • diferenciación neuronal • odontogénesis del diente que contiene dentina • vía de señalización Wnt • morfogénesis del pulmón izquierdo • diferenciación de células secretoras de somatotropina • regulación positiva de la proliferación de mioblastos • desarrollo ocular tipo cámara • resp uno a la hormona • odontogénesis • morfogénesis del iris • migración de neuronas • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_000325 NM_001204397 NM_001204398 NM_001204399 NM_153426
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NM_153427 |
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NM_001042502 NM_001042504 NM_001286942 NM_001287048 NM_011098 |
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RefSeq (proteína) | NP_000316 NP_001191326 NP_001191327 NP_001191328 NP_700475
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NP_700476 |
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NP_001035967 NP_001035969 NP_001273871 NP_001273977 NP_035228 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 4: 110,62 - 110,64 Mb | Crónicas 3: 129,2 - 129,22 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Este gen codifica un miembro de la familia homeobox RIEG / PITX, que está en la bicoid clase de homeodominio proteínas. Esta proteína actúa como factor de transcripción [8] y regula la expresión del gen procolágeno lisil hidroxilasa . Esta proteína participa en el desarrollo de los ojos, los dientes y los órganos abdominales. Esta proteína actúa como un regulador transcripcional involucrado en la actividad basal y regulada por hormonas de la prolactina . Una proteína similar en otros vertebrados está involucrada en la determinación de la asimetría izquierda-derecha durante el desarrollo. Se han identificado tres variantes de transcripción que codifican distintas isoformas para este gen. [7]
Pitx2 es responsable del establecimiento del eje izquierdo-derecho, el desarrollo asimétrico del corazón, los pulmones y el bazo, la torsión del intestino y el estómago, así como el desarrollo de los ojos. Una vez activado, Pitx2 se expresará localmente en el mesodermo lateral izquierdo , el corazón tubular y el intestino temprano, lo que conduce al desarrollo asimétrico de los órganos y a la formación de bucles en el intestino. Cuando se elimina Pitx2, la morfogénesis irregular de los órganos se produce en el lado izquierdo. Pitx2 se expresa lateralmente a la izquierda controlando la morfología de los órganos viscerales izquierdos. La expresión de Pitx2 está controlada por un potenciador intrónico ASE y Nodal . Parece que mientras Nodal controla la expresión craneal de Pitx2, ASE controla la expresión izquierda-derecha de Pitx2, lo que conduce al desarrollo asimétrico de los órganos viscerales del lado izquierdo, como el bazo y el hígado. Colectivamente, Pitx2 actúa primero para prevenir la apoptosis de los músculos extraoculares y luego actúa como programador miogénico de las células musculares extraoculares. [9] [10] [11] También se han realizado estudios que muestran diferentes isoformas del factor de transcripción: Pitx2a, Pitx2b y Pitx2c, cada uno con funciones distintas y no superpuestas. [12]
Los estudios han demostrado que en embriones de pollo, Pitx2 es un regulador directo de cVg1, un factor de crecimiento homólogo al GDF1 de mamífero . cVg1 es una señal beta del factor de crecimiento transformante que se expresa posteriormente antes de la formación de las capas germinales del embrión. [13] La regulación Pitx2 de cVg1 es esencial tanto durante el desarrollo embrionario normal como durante el establecimiento de la polaridad en gemelos creados por división experimental de un único embrión original. Se ha demostrado que Pitx2 es esencial para la regulación positiva de cVg1 a través de la unión de potenciadores, y es necesario para la expresión adecuada de cVg1 en la zona marginal posterior. La expresión de cVg1 en la PMZ es a su vez necesaria para el correcto desarrollo de la racha primitiva . Los knockouts experimentales del gen PITX2 están asociados con la regulación ascendente posterior de Pitx1 relacionado, que es capaz de compensar parcialmente la pérdida de Pitx2. La capacidad de Pitx2 para regular la polaridad del embrión puede ser responsable de la capacidad de los polluelos en desarrollo para establecer la polaridad adecuada en los embriones creados por cortes realizados hasta la etapa de blastodermo . [14]
Pitx2 juega un papel en la miogénesis de las extremidades . Pitx2 puede determinar el desarrollo y la activación del gen MyoD (el gen responsable de la miogénesis esquelética). Los estudios han demostrado que la expresión de Pitx2 ocurre antes de que MyoD se exprese en los músculos. Otros estudios muestran que Pitx2 se recluta directamente para actuar sobre el potenciador del núcleo MyoD y, por lo tanto, dirigir la expresión del gen MyoD . Pitx 2 está en una vía paralela con Myf5 y Myf6 , ya que ambas vías afectan la expresión de MyoD. Sin embargo, en ausencia de la vía paralela, Pitx2 puede continuar activando genes MyoD. La expresión de Pitx2 salva la expresión del gen MyoD y sigue expresando este gen para la miogénesis de las extremidades. Sin embargo, la vía de Pitx 2 depende de PAX3 y requiere este gen para realizar la miogénesis de las extremidades. Los estudios apoyan este hallazgo, ya que en ausencia de PAX3 , existe un déficit de expresión de Pitx2 y, por lo tanto, MyoD no se expresa en la miogénesis de las extremidades. Por tanto, se muestra que el gen Pitx2 está aguas abajo de Pax3 y sirve como intermediario entre Pax3 y MyoD. En conclusión, Pitx2 juega un papel integral en la miogénesis de las extremidades. [15]
Las isoformas de Pitx2 se expresan de forma sexualmente dimórfica durante el desarrollo gonadal de la rata. [dieciséis]
Las mutaciones en este gen se asocian con el síndrome de Axenfeld-Rieger (ARS), el síndrome de iridogoniodisgénesis (IGDS) y casos esporádicos de anomalía de Peters . Esta proteína juega un papel en la diferenciación terminal de los fenotipos de células somatotrofas y lactotrofas. [7]
Pitx2 se sobreexpresa en muchos cánceres. Por ejemplo, el cáncer de tiroides [17] , de ovario [18] y de colon [19] tienen niveles más altos de Pitx2 en comparación con los tejidos no cancerosos. Los científicos especulan que las células cancerosas activan incorrectamente Pitx2, lo que lleva a una proliferación celular descontrolada. Esto es consistente con el papel de Pitx2 en la regulación de los genes reguladores del crecimiento ciclina D2 , [20] ciclina D1, [21] y C-Myc. [21]
En el cáncer renal , Pitx2 regula la expresión de ABCB1 , un transportador de múltiples fármacos, al unirse a la región promotora de ABCB1. [22] El aumento de la expresión de Pitx2 en las células de cáncer renal se asocia con un aumento de la expresión de ABCB1. [22] Por lo tanto, las células de cáncer renal que sobreexpresan ABCB1 tienen una mayor resistencia a los agentes quimioterapéuticos. [22] En experimentos en los que se redujo la expresión de Pitx2, las células de cáncer renal tuvieron una proliferación celular disminuida y una mayor susceptibilidad al tratamiento con doxorrubicina, lo que es consistente con otros resultados. [22]
En el carcinoma de células escamosas de esófago humano (ESCC), Pitx2 se sobreexpresa en comparación con las células escamosas de esófago normales. [23] Además, una mayor expresión de Pitx2 se correlaciona positivamente con la agresividad clínica de la ESCC. [23] Además, los pacientes con ESCC con alta expresión de Pitx2 no respondieron tan bien a la quimiorradioterapia definitiva (CRT) en comparación con los pacientes con ESCC con baja expresión de Pitx2. [23] Por lo tanto, los médicos pueden usar la expresión de Pitx2 para predecir cómo responderán los pacientes con ESCC al tratamiento del cáncer. [23]
En la cardiopatía congénita , las mutaciones heterocigotas en Pitx2 se han involucrado en el desarrollo de la tetralogía de Fallot , defectos del tabique ventricular , defectos del tabique auricular , transposición de grandes arterias y defecto del cojín endocárdico (ECD). [24] [25] [26] Las mutaciones del gen Pitx2 se crean mediante un empalme alternativo . La isoforma de Pitx2 importante para la cardiogénesis es Pitx2c. La falta de expresión de esta isoforma particular se correlaciona con estos defectos congénitos. Las mutaciones de Pitx2 reducen significativamente la actividad transcripcional de Pitx2 y la activación sinérgica entre Pitx2 y NKX2 (también importante para el desarrollo del corazón). [24] El amplio espectro fenotípico debido a la mutación de Pitx2 puede atribuirse a una variedad de factores que incluyen: diferentes antecedentes genéticos, modificadores epigenéticos y penetrancia tardía / completa. [25] Es importante señalar que la mutación de Pitx2 no se define como la causa de estos defectos cardíacos congénitos, pero actualmente se percibe como un factor de riesgo para su desarrollo. [26]
Los estudios también han demostrado que Pitx2 muestra un papel oncogénico que se correlaciona con los pacientes que tienen adenocarcinoma de pulmón (LUAD). Pitx2 se sobreexpresó en LUAD en comparación con los tejidos normales vecinos y se informa que aumenta los estadios clínicos del carcinoma y disminuye la supervivencia. Los pacientes con LUAD que presentaron niveles más altos de Pitx2 tuvieron una tasa de supervivencia general más baja en comparación con aquellos con niveles más bajos de Pitx2. El gen Pitx2 juega un papel en el adenocarcinoma de pulmón que depende de la activación de la vía de señalización Wnt / β-catenina. Al analizar los hallazgos experimentales de esta vía de señalización de Wnt / β-catenina, un conjunto de datos de TCGA mostró que Pitx2 tenía una correlación positiva con WNT3A. Estos resultados proponen que Pixt2 se une directamente a la región promotora de WNT3A que mejorará la transcripción de WNT3A. Se ha informado que esta regulación transcripcional de WNT3A estimula la migración y el proceso de infiltración de LUAD, lo que puede empeorar el pronóstico de los pacientes con LUAD. La caída experimental de Pixt2 reprimió el crecimiento tumoral de LUAD; esto apoya la afirmación de que Pixt2 está asociado con la tumorigénesis de cánceres, específicamente en el adenocarcinoma de pulmón. Estos resultados sugieren que Pitx2 puede tener el potencial de servir como biomarcador para pacientes que presentan LUAD.
- PITX2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .