Levonantradol

Levonantradol

Datos clinicos
Código ATC	ninguno
Identificadores
Nombre IUPAC [(6S, 6aR, 9R, 10aR) - 9-hidroxi-6-metil- 3 - [(2R) -5-fenilpentan- 2-il] oxi- 5,6,6a, 7,8,9,10, Acetato de 10a-octahidrofenantridin-1-il]
Número CAS	71048-87-8 Y
PubChem CID	5361881
ChemSpider	4514867 Y
UNII	03S640ADSK
Tablero CompTox ( EPA )	DTXSID80221271
Datos químicos y físicos
Fórmula	C 27 H 35 N O 4
Masa molar	437,580  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )	Imagen interactiva
Sonrisas O = C (Oc2cc (O [C @ H] (C) CCCc1ccccc1) cc4c2 [C @@ H] 3C [C @ H] (O) CC [C @ H] 3 [C @@ H] (N4) C )C
InChI EnChI = 1S / C27H35NO4 / c1-17 (8-7-11-20-9-5-4-6-10-20) 31-22-15-25-27 (26 (16-22) 32-19 ( 3) 29) 24-14-21 (30) 12-13-23 (24) 18 (2) 28-25 / h4-6,9-10,15-18,21,23-24,28,30H, 7-8,11-14H2,1-3H3 / t17-, 18 +, 21-, 23 +, 24- / m1 / s1 Y Clave: FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N Y
(verificar)

El levonantradol ( CP 50,556-1 ) es un análogo cannabinoide sintético del dronabinol (Marinol) desarrollado por Pfizer en la década de 1980. Es alrededor de 30 veces más potente que el THC y exhibe efectos antieméticos y analgésicos a través de la activación de los receptores cannabinoides CB ₁ y CB ₂ . ^[1] Actualmente ^{, el} levonantradol no se usa en medicina, ya que se cree que el dronabinol o la nabilona son más útiles para la mayoría de las afecciones; sin embargo, se usa ampliamente en la investigación de las posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides. ^{[2] [3] [4]}

Farmacodinámica

El levonantradol es un agonista completo del receptor CB ₁ . Los receptores cannabinoides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR), y los cannabinoides endógenos activan naturalmente los GPCR. Los GPCR modulan la inhibición de la adenilil ciclasa y la acumulación del segundo mensajero, el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). El receptor CB ₁ es el GPCR más común en el sistema nervioso central. La activación de CB ₁Las R disminuyen la conductancia del calcio y aumentan la conductancia del potasio en el cerebro. La señalización CB modula naturalmente la transmisión sináptica y media la psicoactividad, y los cannabinoides sintéticos imitan estas mismas acciones. Aunque la eficacia del levonantradol depende del nivel de actividad de GCPR, los agonistas completos como el levonantradol tienen la capacidad de activar los GPCR y convertir G _α en un estado de alta afinidad por GTP o un estado de baja afinidad por GDP. Estudios previos sugieren que el levonantradol tiene una mayor afinidad y eficacia de unión que otros cannabinoides sintéticos similares (por ejemplo, Δ ⁹ -THC).

Farmacocinética

Aunque el levonantradol se ha probado ampliamente en animales, incluidos gatos, roedores y primates no humanos. También se ha probado entre poblaciones de pacientes con cáncer en ensayos clínicos. El levonantradol se administra con mayor frecuencia por vía intramuscular (IM), sin embargo, también se puede administrar por vía oral. La dosis puede oscilar entre 0,25 mg y 3,0 mg cada 2 a 4 horas y la vida media es de 1 a 2 horas. Para administrar Levonantradol por vía intramuscular, el fármaco debe disolverse en etanol al 5%, emulfuro al 5% y solución salina estéril al 90%. Los cannabinoides sintéticos como el levonantradol atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica porque son altamente lipofílicos y tienen un peso molecular bajo. La biodisponibilidad del levonantradol es variable debido al metabolismo de primer paso.

Tratamiento

El levonantradol se ha probado clínicamente en pacientes con cáncer por sus beneficios antieméticos y para aliviar el dolor. Los pacientes con cáncer que sufren quimioterapia a menudo desarrollan náuseas intensas, y se ha probado el levonantradol para reducir estos síntomas eméticos. A menudo se usa en lugar de THC porque tiene una mayor eficacia. El levonantradol también actúa sobre las vías del dolor en el sistema nervioso central, lo que permite que el fármaco alivie el dolor. Los estudios han demostrado una ausencia de efectos secundarios eméticos dentro de la vida media del Levonantradol administrado. Otros estudios sugieren que los agonistas de cannabinoides pueden sinergizar la antinocicepción de opioides. Los receptores de cannabinoides se encuentran en los nociceptivos.y los CB pueden promover la transducción de señales en los canales TRP. Aunque el levonantradol alivia el dolor nociceptivo y posoperatorio, disminuye las náuseas y mejora la espasticidad, además de ser más eficaz que los placebos, aún no ha sido aprobado como medicamento legal. Los investigadores han concluido que el levonantradol no es más eficaz que la codeína , por lo que no recomiendan la expansión a la práctica clínica.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios del levonantradol incluyen ptosis, sedación y ataxia en primates no humanos. En los roedores, los síntomas incluyen disforia, deterioro de la memoria, falta de coordinación motora, reducción de la concentración y desorientación. El levonantradol también disminuye la respuesta de sobresalto. En los seres humanos, los efectos secundarios incluyen boca seca, somnolencia, mareos, percepción alterada, sedación leve y falta de concentración. Puede provocar un aumento de la frecuencia cardíaca y una disminución de la presión arterial. Los síntomas de euforia rara vez se produjeron en los sujetos.

Síntesis

Síntesis de nantradol: ^[5] asimétrica: ^[6]

La formación de sal de danés entre 3,5-dimetoxianilina y acetoacetato de etilo seguida de reducción con borohidrato da el sintón 1 . El grupo amino está protegido por rxn con cloroformiato de etilo , el grupo éster se saponifica y luego la ciclodeshidratación con ácido polifosfórico conduce al sistema de anillo de dihidroquinolina ( 2 ). El desbloqueo con HBr va seguido de la eterificación del hidroxilo fenólico no quelado da 3 . El tratamiento con NaH y formiato de etilo da como resultado tanto N-formilación como C-formilación del metileno activo para dar 4 . Michael adición de metil vinil cetona(MVP) seguido de tratamientos de base sucesivos para eliminar el grupo C-formilo activador y luego para completar la anulación de Robinson para dar 5 . El litio en amoníaco líquido reduce el enlace olefínico y las sucesivas reducciones de acetilación y borohidrato de sodio completan la síntesis de nantradol ( 6 ).

Ver también

• CP 47 497

Notas

1. Little PJ, Compton DR, Johnson MR, Melvin LS, Martin BR (diciembre de 1988). "Farmacología y estereoselectividad de cannabinoides estructuralmente novedosos en ratones". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 247 (3): 1046–51. PMID  2849657 .
2. Tramèr MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ (julio de 2001). "Cannabinoides para el control de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia: revisión sistemática cuantitativa" . BMJ . 323 (7303): 16–21. doi : 10.1136 / bmj.323.7303.16 . PMC 34325 . PMID 11440936 .  
3. Campbell FA, Tramèr MR, Carroll D, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ (julio de 2001). "¿Son los cannabinoides una opción de tratamiento eficaz y segura en el manejo del dolor? Una revisión sistemática cualitativa" . BMJ . 323 (7303): 13–6. doi : 10.1136 / bmj.323.7303.13 . PMC 34324 . PMID 11440935 .  
4. Ben Amar M (abril de 2006). "Cannabinoides en medicina: una revisión de su potencial terapéutico". Revista de Etnofarmacología . 105 (1–2): 1–25. CiteSeerX 10.1.1.180.308 . doi : 10.1016 / j.jep.2006.02.001 . PMID 16540272 .  
5. Johnson MR, Milne GM (1980). "Descubrimientos recientes en la búsqueda de analgésicos no opiáceos". Revista de química heterocíclica . 17 (8): 1817–1820. doi : 10.1002 / jhet.5570170841 .
6. Sheshenev AE, Boltukhina EV, Hii KK (mayo de 2013). "Levonantradol: síntesis asimétrica y análisis estructural". Comunicaciones químicas . 49 (35): 3685–7. doi : 10.1039 / C3CC41388H . PMID 23535893 . 

Referencias

• Childers SR (marzo de 2006). "Activación de proteínas G en el cerebro por cannabinoides endógenos y exógenos" . El diario AAPS . 8 (1): E112-7. doi : 10.1208 / aapsj080113 . PMC  2751429 . PMID  16584117 .
• Hosking RD, Zajicek JP (julio de 2008). "Potencial terapéutico del cannabis en analgésicos" . Revista británica de anestesia . 101 (1): 59–68. doi : 10.1093 / bja / aen119 . PMID  18515270 .
• McCarthy LE, Borison HL (agosto-septiembre de 1981). "Actividad antiemética de N-metilevonantradol y nabilona en gatos tratados con cisplatino". Revista de farmacología clínica . 21 (S1): 30S – 37S. doi : 10.1002 / j.1552-4604.1981.tb02570.x . PMID  6271834 . S2CID  37795897 .
• Milewich L, Gant NF, Schwarz BE, Chen GT, MacDonald PC (marzo de 1979). "Actividad de la 5 alfa-reductasa en la placenta humana". Revista estadounidense de obstetricia y ginecología . 133 (6): 611–7. doi : 10.1016 / 0002-9378 (79) 90006-1 . PMID  34324 .