La regla de cinco de Lipinski , también conocida como la regla de cinco de Pfizer o simplemente la regla de cinco ( RO5 ), es una regla empírica para evaluar la similitud de los medicamentos o determinar si un compuesto químico con cierta actividad farmacológica o biológica tiene propiedades químicas y propiedades físicas que lo convertiría en un fármaco probablemente activo por vía oral en humanos. La regla fue formulada por Christopher A. Lipinski en 1997, basada en la observación de que la mayoría de los medicamentos administrados por vía oral son relativamente pequeños y moderadamente moléculas lipofílicas . [1] [2]
La regla describe propiedades moleculares importantes para la farmacocinética de un fármaco en el cuerpo humano, incluida su absorción , distribución , metabolismo y excreción (" ADME "). Sin embargo, la regla no predice si un compuesto es farmacológicamente activo.
Es importante tener en cuenta la regla durante el descubrimiento de un fármaco cuando una estructura principal farmacológicamente activa se optimiza paso a paso para aumentar la actividad y la selectividad del compuesto, así como para garantizar que las propiedades fisicoquímicas similares a las del fármaco se mantengan como se describe en la regla de Lipinski. [3] Los medicamentos candidatos que se ajustan al RO5 tienden a tener tasas de deserción más bajas durante los ensayos clínicos y, por lo tanto, tienen una mayor probabilidad de llegar al mercado. [2] [4]
Algunos autores han criticado la regla de los cinco por el supuesto implícito de que la difusión pasiva es el único mecanismo importante para la entrada de fármacos en las células, ignorando el papel de los transportadores. Por ejemplo, O'Hagan y sus coautores escribieron lo siguiente: [5]
Esta famosa "regla de los 5" ha tenido una gran influencia en este sentido, pero solo alrededor del 50% de las nuevas entidades químicas administradas por vía oral la obedecen.
Los estudios también han demostrado que algunos productos naturales rompen las reglas químicas utilizadas en el filtro de Lipinski, como los macrólidos y péptidos [6] [7] [8]
Componentes de la regla
La regla de Lipinski establece que, en general, un fármaco activo por vía oral no tiene más de una infracción de los siguientes criterios: [9]
- No más de 5 enlaces de hidrógeno donantes (el número total de nitrógeno - hidrógeno y oxígeno -hidrógeno bonos )
- No más de 10 aceptores de enlaces de hidrógeno (todos átomos de nitrógeno u oxígeno )
- Una masa molecular inferior a 500 daltons
- Un coeficiente de partición octanol-agua [10] (log P ) que no exceda de 5
Tenga en cuenta que todos los números son múltiplos de cinco, que es el origen del nombre de la regla. Al igual que con muchas otras reglas generales , como las reglas de Baldwin para el cierre de anillos, hay muchas excepciones.
Variantes
En un intento por mejorar las predicciones de la similitud con las drogas , las reglas han generado muchas extensiones, por ejemplo, el filtro Ghose: [11]
- Coeficiente de partición log P en el rango de −0,4 a +5,6
- Refractividad molar de 40 a 130
- Peso molecular de 180 a 480
- Número de átomos de 20 a 70 (incluye donantes de enlaces H [por ejemplo, OH y NH] y aceptores de enlaces H [por ejemplo, N y Os])
La regla de Veber cuestiona aún más un límite de peso molecular de 500. Se ha descubierto que el área de la superficie polar y el número de enlaces rotativos discriminan mejor entre los compuestos que son activos por vía oral y los que no lo son para un gran conjunto de datos de compuestos en la rata. [12] En particular, los compuestos que solo cumplen los dos criterios de:
- 10 o menos enlaces rotativos y
- Área de superficie polar no mayor a 140 Å 2
se prevé que tengan una buena biodisponibilidad oral. [12]
Como plomo
Durante el descubrimiento de fármacos, la lipofilicidad y el peso molecular a menudo aumentan para mejorar la afinidad y selectividad del fármaco candidato. Por lo tanto, a menudo es difícil mantener la similitud con el fármaco (es decir, el cumplimiento de RO5) durante la optimización de hits y leads. Por lo tanto, se ha propuesto que los miembros de las bibliotecas de cribado a partir de los cuales se descubren resultados positivos deben inclinarse hacia un peso molecular y una lipofilidad más bajos para que los químicos médicos tengan más facilidad para entregar candidatos optimizados para el desarrollo de fármacos que también sean similares a los fármacos. Por lo tanto, la regla de los cinco se ha extendido a la regla de los tres (RO3) para definir compuestos similares al plomo . [13]
Un compuesto compatible con la regla de tres se define como uno que tiene:
- Coeficiente de reparto octanol-agua log P no mayor de 3
- masa molecular inferior a 300 daltons
- no más de 3 donantes de enlaces de hidrógeno
- no más de 3 aceptores de enlaces de hidrógeno
- no más de 3 enlaces rotativos
Ver también
- Sistema de clasificación biofarmacéutica
- Estructura química
- Chemicalize.org § Lista de las propiedades basadas en estructuras predichas
- Descubrimiento de prospectos basado en fragmentos
- QSAR
Referencias
- ^ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (marzo de 2001). "Enfoques experimentales y computacionales para estimar la solubilidad y la permeabilidad en entornos de desarrollo y descubrimiento de fármacos". Adv. Drug Deliv. Rev . 46 (1-3): 3-26. doi : 10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0 . PMID 11259830 .
- ^ a b Lipinski CA (diciembre de 2004). "Compuestos similares al plomo y las drogas: la revolución de la regla de los cinco". Descubrimiento de fármacos hoy: tecnologías . 1 (4): 337–341. doi : 10.1016 / j.ddtec.2004.11.007 . PMID 24981612 .
- ^ Oprea TI, Davis AM, Teague SJ, Leeson PD (2001). "¿Hay alguna diferencia entre leads y drogas? Una perspectiva histórica". J Chem Inf Comput Sci . 41 (5): 1308–15. doi : 10.1021 / ci010366a . PMID 11604031 .
- ^ Leeson PD, Springthorpe B (noviembre de 2007). "La influencia de conceptos similares a los de las drogas en la toma de decisiones en química médica". Nat Rev Drug Discov . 6 (11): 881–90. doi : 10.1038 / nrd2445 . PMID 17971784 .
- ^ O Hagan S, Swainston N, Handl J, Kell DB (2015). "Una 'regla de 0,5' para la semejanza de metabolitos de los fármacos aprobados" . Metabolómica . 11 (2): 323–339. doi : 10.1007 / s11306-014-0733-z . PMID 25750602 .
- ^ Doak BC, Over B, Giordanetto F, Kihlberg J (septiembre de 2014). "Espacio farmacológico oral más allá de la regla de 5: conocimientos de fármacos y candidatos clínicos" . Química y Biología . 21 (9): 1115–42. doi : 10.1016 / j.chembiol.2014.08.013 . PMID 25237858 .
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- ^ Doak BC, Kihlberg J (febrero de 2017). "Descubrimiento de fármacos más allá de la regla de 5 - Oportunidades y desafíos" . Opinión de expertos sobre el descubrimiento de fármacos . 12 (2): 115-119. doi : 10.1080 / 17460441.2017.1264385 . PMID 27883294 .
- ^ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (marzo de 2001). "Enfoques experimentales y computacionales para estimar la solubilidad y la permeabilidad en entornos de desarrollo y descubrimiento de fármacos". Revisiones avanzadas de entrega de medicamentos . 46 (1-3): 3-26. doi : 10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0 . PMID 11259830 .
- ^ Leo A, Hansch C, Elkins D (1971). "Coeficientes de partición y sus usos". Chem Rev . 71 (6): 525–616. doi : 10.1021 / cr60274a001 .
- ^ Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (enero de 1999). "Un enfoque basado en el conocimiento en el diseño de bibliotecas de química combinatoria o medicinal para el descubrimiento de fármacos. 1. Una caracterización cualitativa y cuantitativa de bases de datos de fármacos conocidos". J Comb Chem . 1 (1): 55–68. doi : 10.1021 / cc9800071 . PMID 10746014 .
- ^ a b Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (junio de 2002). "Propiedades moleculares que influyen en la biodisponibilidad oral de candidatos a fármacos". J. Med. Chem . 45 (12): 2615-23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . doi : 10.1021 / jm020017n . PMID 12036371 .
- ^ Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (octubre de 2003). "¿Una 'regla de tres' para el descubrimiento de plomo basado en fragmentos?". Drug Discov. Hoy . 8 (19): 876–7. doi : 10.1016 / S1359-6446 (03) 02831-9 . PMID 14554012 .
enlaces externos
- Calculadora interactiva de la regla de cinco
- Cálculos en línea gratuitos de donante / aceptor de enlace de hidrógeno, masa y logP utilizando los complementos Marvin y Calculator de ChemAxon; requiere Java
- Cálculo de Druglikeness - requiere Java