La similitud a los medicamentos es un concepto cualitativo que se utiliza en el diseño de medicamentos para determinar qué tan "similar a los medicamentos" es una sustancia con respecto a factores como la biodisponibilidad . Se estima a partir de la estructura molecular antes de que la sustancia se sintetice y pruebe. Una molécula parecida a una droga tiene propiedades como:
- Solubilidad tanto en agua como en grasa, ya que un fármaco administrado por vía oral necesita pasar a través del revestimiento intestinal después de su consumo, ser transportado en sangre acuosa y penetrar la membrana celular a base de lípidos para llegar al interior de una célula. Un compuesto modelo para la membrana celular lipofílica es el 1-octanol (un hidrocarburo lipofílico), por lo que el logaritmo del coeficiente de partición octanol-agua , conocido como LogP , se utiliza para predecir la solubilidad de un fármaco oral potencial. Este coeficiente se puede medir experimentalmente o predecir computacionalmente, en cuyo caso a veces se denomina "cLogP".
- Potencia en el objetivo biológico . De alta potencia (valor alto de p IC 50 ) es un atributo deseable en candidatos a fármacos, ya que reduce el riesgo de no específica, fuera del objetivo farmacología a una concentración dada. Cuando se asocia con un aclaramiento bajo, la potencia alta también permite una dosis total baja, lo que reduce el riesgo de reacciones idiosincrásicas al fármaco . [1] [2]
- Eficacia del ligando y eficacia lipofílica .
- Peso molecular: cuanto menor, mejor, porque la difusión se ve directamente afectada. [ cita requerida ] La gran mayoría de los medicamentos en el mercado tienen pesos moleculares entre 200 y 600 Daltons , y particularmente <500; [3] [4] pertenecen al grupo de moléculas pequeñas .
Un método tradicional para evaluar la similitud de los medicamentos es verificar el cumplimiento de la Regla de los Cinco de Lipinski , que cubre el número de grupos hidrófilos, el peso molecular y la hidrofobicidad.
Dado que el fármaco se transporta en medios acuosos como sangre y líquido intracelular, debe ser suficientemente soluble en agua en el sentido absoluto (es decir, debe tener una solubilidad química mínima para que sea eficaz). La solubilidad en agua se puede estimar a partir del número de donantes de enlaces de hidrógeno frente a las cadenas laterales de alquilo en la molécula. La baja solubilidad en agua se traduce en una absorción y acción lentas. Demasiados donantes de enlaces de hidrógeno, por otro lado, conducen a una baja solubilidad en grasas, por lo que el fármaco no puede penetrar la membrana celular para llegar al interior de la célula.
Según una definición, una molécula similar a un fármaco tiene un logaritmo de coeficiente de partición (log P) entre -0,4 y 5,6, un peso molecular 160-480 g / mol, una refractividad molar de 40-130, que está relacionada con el volumen y el peso molecular. peso de la molécula y tiene 20-70 átomos. [5]
Las subestructuras con propiedades tóxicas, mutagénicas o teratogénicas conocidas afectan la utilidad de una molécula diseñada. Sin embargo, varios venenos se parecen a las drogas. Las toxinas naturales se utilizan en la investigación farmacológica para conocer su mecanismo de acción y si podrían explotarse con fines beneficiosos. Los compuestos de alquilnitro tienden a ser irritantes y los aceptores de Michael , como las enonas , son agentes alquilantes y, por tanto, potencialmente mutagénicos y cancerígenos . [6]
Los índices de similitud con los medicamentos son herramientas inherentemente limitadas. La similitud al fármaco se puede estimar para cualquier molécula y no evalúa el efecto específico real que logra el fármaco ( actividad biológica ). Las reglas simples no siempre son precisas y pueden limitar innecesariamente el espacio químico para buscar: muchos medicamentos más vendidos tienen características que hacen que obtengan una puntuación baja en varios índices similares a los de los medicamentos. [7] Además, el metabolismo de primer paso , que es bioquímicamente selectivo, puede destruir la actividad farmacológica de un compuesto a pesar de su buena similitud con los medicamentos.
La semejanza a las drogas no es relevante para la mayoría de los biológicos , ya que generalmente son proteínas que necesitan inyectarse, porque las proteínas se digieren si se ingieren.
Ver también
- Regla de cinco de Lipinski (RO5)
- Descubrimiento de clientes potenciales basado en fragmentos (FBLD)
Referencias
- ^ Uetrecht J (enero de 2001). "Predicción del potencial de un nuevo fármaco para provocar reacciones idiosincrásicas". Opinión actual sobre descubrimiento y desarrollo de fármacos . 4 (1): 55–9. PMID 11727323 .
- ^ Uetrecht J (enero de 2008). "Reacciones idiosincrásicas a medicamentos: pasado, presente y futuro". Chem. Res. Toxicol . 21 (1): 84–92. doi : 10.1021 / tx700186p . PMID 18052104 .
- ^ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (marzo de 2001). "Enfoques experimentales y computacionales para estimar la solubilidad y la permeabilidad en entornos de desarrollo y descubrimiento de fármacos". Adv. Drug Deliv. Rev . 46 (1-3): 3-26. doi : 10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0 . PMID 11259830 .
- ^ Duffy FJ, Devocelle M, Shields DC (2015). "Enfoques computacionales para desarrollar moduladores de péptidos cíclicos cortos de interacciones proteína-proteína". En Zhou P, Huang J (eds.). MÉTODOS EN BIOLOGÍA MOLECULAR. Peptidología computacional . Nueva York: Humana Press. págs. 250–1. doi : 10.1007 / 978-1-4939-2285-7_11 . ISBN 978-1-4939-2284-0. PMID 25555728 .
- ^ Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (enero de 1999). "Un enfoque basado en el conocimiento en el diseño de bibliotecas de química combinatoria o medicinal para el descubrimiento de fármacos. 1. Una caracterización cualitativa y cuantitativa de bases de datos de fármacos conocidos". J Comb Chem . 1 (1): 55–68. doi : 10.1021 / cc9800071 . PMID 10746014 .
- ^ Smith GF (febrero de 2011). "Diseño de fármacos para evitar la toxicidad". Prog. Medicina. Chem . 50 (1): 1–47. doi : 10.1016 / B978-0-12-381290-2.00001-X . PMID 21315927 .
- ^ "Copia archivada" . Archivado desde el original el 26 de julio de 2014 . Consultado el 27 de agosto de 2014 .CS1 maint: copia archivada como título ( enlace )
enlaces externos
- Explorador de propiedades de OSIRIS: predicción de la similitud de los medicamentos
- calculadora de bioactividad y similitud con fármacos sin molinspiration