El factor 1 de entrecruzamiento de microtúbulos-actina, isoformas 1/2/3/5 es una proteína que en humanos está codificada por el gen MACF1 . [3] [4]
MACF1 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda humana UniProt: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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4Z6G |
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Identificadores |
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Alias | MACF1 , ABP620, ACF7, MACF, OFC4, factor de reticulación de microtúbulos-actina 1, LIS9, factor de reticulación de microtúbulos y actina 1, Lnc-PMIF |
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Identificaciones externas | OMIM : 608271 HomoloGene : 136220 GeneCards : MACF1 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma 1 (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 1 (humano) [1] |
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| Banda | 1p34.3 | Comienzo | 39.081.316 pb [1] |
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Final | 39.487.177 pb [1] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • ion de metal de unión • ion calcio de unión • actina de unión • unión a los microtúbulos • GO: proteína de unión 0001948 • unión de ARN • cadherina unión • actividad ATPasa • unión a los microtúbulos menos de fin • actina de filamentos de unión • actividad molécula estructural • unión a proteínas del citoesqueleto
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Componente celular | • Aparato de Golgi • Proyección celular • Membrana • Microtúbulos • Membrana volante • Membrana plasmática • Citoesqueleto • Citoplasma • Filamento intermedio • Citoesqueleto de actina
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Proceso biológico | • Vía de señalización de Wnt • Transporte de proteínas de Golgi a la membrana plasmática • Curación de heridas • Regulación positiva de la extensión del axón • Regulación del proceso basado en microtúbulos • Regulación de la migración de células epiteliales • Regulación positiva de la vía de señalización de Wnt • Regulación de la migración celular • Regulación de la adhesión focal ensamblaje • organización del citoesqueleto • organización del citoesqueleto del filamento intermedio
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_012090 NM_033044 NM_001394062 |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 39,08 - 39,49 Mb | n / A |
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Búsqueda en PubMed | [2] | n / A |
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Wikidata |
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MACF1 codifica una proteína grande que contiene numerosos dominios de repetición rica en leucina y espectrina (LRR). MACF1 es miembro de una familia de proteínas que forman puentes entre diferentes elementos citoesqueléticos . Esta proteína facilita las interacciones actina - microtúbulos en la periferia celular y acopla la red de microtúbulos a las uniones celulares . [5]
MACF1 pertenece a un subconjunto de + TIP o proteínas que se unen a los extremos de los microtúbulos en crecimiento llamados spectraplakins . [6] Las espectraplaquinas tienen característicamente dominios de unión a microtúbulos y actina distintivos , que permiten que MACF1 se una a ambos elementos del citoesqueleto. [7] MACF1 tiene muchos nombres y también se llama ACF7 o factor de reticulación de actina 7, MACF, macrofina, trabeculina α y ABP620. [8] Se han descrito variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican distintas isoformas de MACF1. [5] MACF1 también es una proteína importante para la migración celular en procesos como la cicatrización de heridas. [9]
MACF1 es una proteína enorme de 5380 residuos de aminoácidos. El segmento N-terminal tiene un dominio de unión a actina y el segmento C-terminal tiene un sitio de unión + TIP así como dominios de interacción de microtúbulos. Esto permite que MACF1 reticule tanto la actina como los microtúbulos. [7] La región C-terminal contiene tanto un dominio relacionado con Gas2 como un dominio de repetición GSR, que están involucrados en la interacción con los microtúbulos. Se cree que el extremo C-terminal de MACF1 se asocia a la red de microtúbulos a través de las colas C-terminales ácidas de las subunidades de tubulina . [10] Sin embargo, MACF1 no siempre se asocia con el microtúbulo directamente, y también se une a través de muchas proteínas que se localizan en el extremo más del microtúbulo. Dichas proteínas incluyen EB1, CLASP1 y CLASP2 , cuyas interacciones con MACF1 se determinaron mediante un ensayo de coinmunoprecipitación . [11] No solo la cola C-terminal de MACF1 se une a los microtúbulos, sino que también tiene sitios clave de fosforilación . Cuando estos sitios son fosforilados por su regulador GSK3β , se altera la capacidad de MACF1 para unirse a los microtúbulos. [10] MACF1 también tiene un dominio ATPasa regulado por actina , que tiene aproximadamente 3000 residuos de aminoácidos de longitud en la región C-terminal, y es responsable de la dinámica citoesquelética. [11]
Desarrollo embriónico
MACF1 es importante para el desarrollo embrionario . Para los ratones, en el día embrionario 7.5 (E7.5), MACF1 se expresa en el pliegue de la cabeza y la línea primitiva , y en E8.5 la proteína se expresa en los tejidos neuronales y el intestino anterior . Se demostró que MACF1 está presente en la vía de señalización de Wnt . Cuando la señalización de Wnt no está presente, MACF1 se asocia con un complejo que contiene axina , β-catenina , GSK3β y APC . Sin embargo, tras la señalización de Wnt, MACF1 está involucrado en una traducción y unión del complejo de axina a LTP6 en la membrana celular . Además, se requiere MACF1 para que una cantidad suficiente de β-catenina viaje al núcleo, donde posteriormente se produce la activación transcripcional dependiente de TCF / β-catenina de un gen T que codifica la proteína brachyury . Brachyury es un factor de transcripción esencial necesario para la formación del mesodermo. Sin MACF1, se transcribe una cantidad insuficiente de braquuria y, por tanto, no se forma el mesodermo . De hecho, los ratones knock-out de MACF1, que carecen de la proteína, muestran un claro retraso del desarrollo por E7.5 y finalmente mueren en la gastrulación debido a defectos en la formación de la línea primitiva, el nodo y el mesodermo. [12]
Migración celular
Los ratones con knock-outs condicionales en MACF1 en las células madre del folículo piloso tienen defectos en la migración celular. Las adherencias focales en las células que carecen de MACF1 se asocian con cables de F-actina, lo que hace que la migración celular se detenga. Las células de tipo salvaje con MACF1 presente tienen una dinámica citoesquelética coordinada, lo que permite una migración celular adecuada. [11] MACF1 juega un papel importante en la organización de los microtúbulos, y sin MACF1, los microtúbulos en las células migratorias son curvados y rizados, en lugar de rectos y radiales. [7] Cuando están heridos, los knock-outs condicionales para MACF1 tienen alrededor de un 40% de retraso en la migración de 4 a 6 días después de la lesión en comparación con los controles de tipo salvaje, lo que demuestra que MACF1 juega un papel importante en la migración celular. Hay sugerencias que implican que MACF1 puede desempeñar un papel en la polarización de Golgi. [10]
El principal regulador conocido de MACF1 es GSK3 , que cuando se desinhibido fosforila MACF1 entre sus muchos otros sustratos y desacopla MACF1 de microtúbulos. La fosforilación de MACF1 se produce en el dominio GSR, que participa en la unión de los microtúbulos, y el 32% de los residuos de aminoácidos son serinas o treoninas. MACF1 tiene 6 serinas, que son posibles sitios de fosforilación de GSK3β. La actividad de GSK3β es alta en células no estimuladas, pero durante la migración celular, su actividad se atenúa a lo largo del borde de ataque de la célula. [10]
In vivo, la actividad de GSK3β es inhibida por la señalización de Wnt , pero in vitro es típicamente inhibida por cdc42 . La señalización extracelular de Wnt actúa sobre el receptor Frizzled en la membrana celular, que luego, a través de una cascada de señalización, inhibe GSK3β. La inhibición de GSK3β crea un gradiente en el borde de ataque, lo que permite que MACF1 permanezca activo y no fosforilado, de modo que pueda formar las conexiones necesarias entre los microtúbulos y la actina para que pueda ocurrir la migración. Se encontró en las células madre del folículo piloso que el MACF1 refráctil por fosforilación rescata la arquitectura de los microtúbulos de un knock-out de MACF1, mientras que el MACF1 constitutivo de fosforilación es incapaz de rescatar el fenotipo. Sin embargo, ni el MACF1 refráctil de fosforilación ni el MACF1 constitutivo de fosforilación son capaces de rescatar el movimiento celular polarizado. Esto implica que la dinámica de fosfo-regulación permitida en el MACF1 de tipo salvaje es necesaria para que tenga lugar el movimiento de células polarizadas. [10]
En las células del carcinoma de mama, la adición de herregulina β activa ErbB2 , un receptor de tirosina, que hace que los microtúbulos formen muchas protuberancias celulares que provocan la motilidad celular. ErbB2 controla el crecimiento de microtúbulos y la estabilización en la corteza celular a través de una vía específica. Cuando GSK3β está activo, APC y CLASP2 son inactivados secuencialmente por la quinasa , lo que da una condición en la que no se favorece la formación de microtúbulos en la parte frontal de la célula. Para que ocurra la migración celular, se necesita un mecanismo para disminuir la actividad de GSK3β para promover el crecimiento de microtúbulos. Primero, ErbB2 recluta a Memo (mediador de la motilidad impulsada por ErbB2) en la membrana plasmática, que luego promueve la fosforilación de GSK3β en la serina 9. Esto disminuye la cantidad de actividad de GSK3β y permite la localización de APC y CLASP2 en la membrana celular. que son ambos microtúbulos + TIP. Aunque CLASP2 está presente en la membrana celular, parece tener un mecanismo separado e independiente para el crecimiento de microtúbulos que APC. Cuando ErbB2 inactiva GSK3β, APC se localiza en la membrana y luego es capaz de reclutar MACF1 a la membrana también. El reclutamiento de MACF1 mediado por APC a la membrana es necesario y suficiente para la captura y estabilización de microtúbulos en la corteza celular durante la motilidad celular del carcinoma de mama. [13]