Matrix metalopeptidasa 9 (MMP-9), también conocido como 92 kDa colagenasa de tipo IV , 92 kDa gelatinasa o gelatinasa B (GELB), es un matrixina, una clase de enzimas que pertenecen a la zinc - metaloproteinasas de la familia participan en la degradación de la matriz extracelular . En los seres humanos, el gen MMP9 [5] codifica un péptido señal , un propéptido , un dominio catalítico con tres repeticiones insertadas del dominio de fibronectina tipo II seguido de un dominio de tipo hemopexina C-terminal . [6]
MMP9 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | MMP9 , CLG4B, GELB, MANDP2, MMP-9, colagenasa tipo IV de 92 kDa, gelatinasa de 92 kDa, gelatinasa B, metalopeptidasa de matriz 9 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 120361 MGI : 97011 HomoloGene : 3659 GeneCards : MMP9 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | 20 de Cr: 46,01 - 46,02 Mb | Cr 2: 164,94 - 164,96 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
Las proteínas de la familia de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) participan en la degradación de la matriz extracelular en procesos fisiológicos normales, como el desarrollo embrionario , la reproducción , la angiogénesis , el desarrollo óseo , la cicatrización de heridas , la migración celular, el aprendizaje y la memoria , así como en procesos patológicos , como artritis , hemorragia intracerebral , [7] y metástasis . [8] La mayoría de las MMP se secretan como proproteínas inactivas que se activan cuando se escinden mediante proteinasas extracelulares . La enzima codificada por este gen degrada los colágenos de tipo IV y V y otras proteínas de la matriz extracelular. [9] Los estudios en monos rhesus sugieren que la enzima está involucrada en la movilización inducida por IL-8 de células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea, y los estudios murinos sugieren un papel en la remodelación tisular asociada al tumor. [5]
Las trombospondinas , proteínas del disco intervertebral, regulan la interacción con las metaloproteinasas de la matriz (MMP) 2 y 9, que son efectores clave de la remodelación de la ECM . [10]
Acción de los neutrófilos
MMP9, junto con elastasa, parece ser un factor regulador en la migración de neutrófilos a través de la membrana basal . [11]
MMP9 desempeña varias funciones importantes dentro de la acción de los neutrófilos, como la degradación de la matriz extracelular, la activación de IL-1β y la escisión de varias quimiocinas . [12] En un modelo de ratón, la deficiencia de MMP9 resultó en resistencia al choque de endotoxinas, lo que sugiere que MMP9 es importante en la sepsis . [13]
Angiogénesis
La MMP9 puede desempeñar un papel importante en la angiogénesis y la neovascularización. Por ejemplo, MMP9 parece estar involucrado en la remodelación asociada con la neovascularización del glioma maligno . [14] También es un regulador clave de la formación de la placa de crecimiento, tanto la angiogénesis de la placa de crecimiento como la generación de condrocitos hipertróficos . Los modelos knock-out de MMP9 producen apoptosis retardada, vascularización y osificación de condrocitos hipertróficos. [15] Por último, existe evidencia significativa de que la gelatinasa B es necesaria para el reclutamiento de células madre endoteliales, un componente crítico de la angiogénesis [16]
Reparación de heridas
MMP9 se regula en gran medida durante la curación del epitelio respiratorio humano . [17] Utilizando un modelo de ratón deficiente en MMP9, se observó que la reparación de heridas epiteliales coordinada con MMP9 y los ratones deficientes no pudieron eliminar la matriz de fibrinógeno durante la cicatrización de heridas. [18] Cuando interactúa con TGF-ß1, la gelatinasa B también estimula la contracción del colágeno, lo que ayuda a cerrar la herida. [19]
Estructura
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/0/06/ProMMP9.png/300px-ProMMP9.png)
La MMP9 se sintetiza como preproenzima de 707 residuos de aminoácidos, incluido un péptido señal de 19 aminoácidos, y se secreta como una pro-MMP inactiva. La proenzima humana MMP9 consta de cinco dominios. Se conservan el propéptido amino-terminal , el dominio catalítico de unión a zinc y el dominio de tipo hemopexina carboxilo-terminal . Su estructura primaria comprende varios motivos de dominio . El dominio propéptido se caracteriza por una secuencia PRCGVPD conservada. La Cys dentro de esta secuencia se conoce como el "interruptor de cisteína". Liga el zinc catalítico para mantener la enzima en un estado inactivo. [6]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/d/d2/MMP9-probe_4JIJ.png/400px-MMP9-probe_4JIJ.png)
La activación se logra a través de una cascada de proteasas que interactúa que involucra plasmina y estromelisina 1 (MMP-3) . La plasmina genera MMP-3 activa a partir de su zimógeno. La MMP-3 activa escinde el propéptido de la pro-MMP-9 de 92 kDa, produciendo una enzima enzimáticamente activa de 82 kDa. [21] En la enzima activa, un sustrato , o una sonda de actividad fluorogénica., [20] reemplaza el propétido en el sitio activo de la enzima donde se escinde. El dominio catalítico contiene dos átomos de zinc y tres de calcio. El zinc catalítico está coordinado por tres histidinas del motivo de unión conservado HEXXHXXGXXH. El otro átomo de zinc y los tres átomos de calcio son estructurales. Una metionina conservada, que forma una estructura única "Met-turn" clasifica a MMP9 como una metzincina. [22] Se insertan tres repeticiones de fibronectina de tipo II en el dominio catalítico, aunque estos dominios se omiten en la mayoría de las estructuras cristalográficas de MMP9 en el complejo con inhibidores. La forma activa de MMP9 también contiene un dominio similar a la hemopexina C-terminal. Este dominio es de forma elipsoidal, formado por cuatro palas de hélice β y una hélice α . Cada hoja consta de cuatro hebras β antiparalelas dispuestas alrededor de un túnel en forma de embudo que contiene dos iones de calcio y dos de cloruro. [23] El dominio de hemopexina es importante para facilitar la escisión de colágenos intersticiales de triple hélice. .
Significación clínica
Se ha encontrado que la MMP9 está asociada con numerosos procesos patológicos, que incluyen cáncer, malaria placentaria, enfermedades inmunológicas y cardiovasculares.
Artritis
Se pueden encontrar niveles elevados de MMP9 en los casos de artritis reumatoide [24] e isquemia cerebral focal. [25]
Cáncer
Una de las patologías más asociadas a MMP9 es la relación con el cáncer, por su papel en la remodelación de la matriz extracelular y la angiogénesis. Por ejemplo, su expresión aumentada se observó en una línea celular de cáncer de mama metastásico. [26] La gelatinasa B juega un papel central en la progresión del tumor, desde la angiogénesis hasta la remodelación del estroma y, en última instancia, la metástasis. [27] Sin embargo, debido a su función fisiológica, puede ser difícil aprovechar la inhibición de la gelatinasa B en modalidades de terapia contra el cáncer. Sin embargo, la gelatinasa B se ha investigado en el diagnóstico de metástasis tumorales. Se observa un aumento de los complejos de gelatinasa B / inhibidores tisulares de metaloproteinasas en el cáncer gastrointestinal y las neoplasias ginecológicas [28].
Las MMP como MMP9 pueden participar en el desarrollo de varias neoplasias malignas humanas, ya que la degradación del colágeno IV en la membrana basal y la matriz extracelular facilita la progresión del tumor, incluida la invasión, metástasis, crecimiento y angiogénesis. [29]
Cardiovascular
Los niveles de MMP9 aumentan con la progresión de la fibrilación auricular idiopática . [30]
Se ha descubierto que la MMP9 está asociada con el desarrollo de aneurismas aórticos, [31] y su alteración previene el desarrollo de aneurismas aórticos. [32] La doxiciclina inhibe el crecimiento de los aneurismas aórticos mediante la inhibición de MMP9. [33]
Paludismo asociado al embarazo (paludismo placentario)
Un estudio sobre la población de Ghana mostró que el polimorfismo de un solo nucleótido de MMP-9 1562 C> T (rs3918242) protegía contra la malaria placentaria, lo que sugiere un posible papel de MMP-9 en la susceptibilidad a la malaria. [34]
Ojo seco
Los pacientes con ojo seco , especialmente con disfunción de las glándulas de Meibomio, presentan niveles más altos de MMP-9. [35]
Referencias
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enlaces externos
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: M10.009
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P14780 (Matrix metaloproteinase-9) en PDBe-KB .