MT-ND4 es un gen del genoma mitocondrial que codifica la proteína NADH-ubiquinona oxidorreductasa cadena 4 (ND4) . [5] La proteína ND4 es una subunidad de la NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , que se encuentra en la membrana interna mitocondrial y es el mayor de los cinco complejos de la cadena de transporte de electrones . [6] Las variaciones en el gen MT-ND4 se relacionan con la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la epilepsia del lóbulo temporal mesial (MTLE) y la fibrosis quística.. [7] [8] [9] [10]
El gen MT-ND4 se encuentra en el ADN mitocondrial humano desde el par de bases 10,760 a 12,137. [5] [11] El gen MT-ND4 produce una proteína de 52 kDa compuesta por 459 aminoácidos. [12] [13] MT-ND4 es uno de los siete genes mitocondriales que codifican subunidades de la enzima NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , junto con MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND4L , MT-ND5 y MT -ND6 . También conocido como Complejo I , esta enzima es el mayor de los complejos respiratorios. La estructura tiene forma de L con una larga e hidrofóbica. dominio transmembrana y un dominio hidrófilo para el brazo periférico que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión a NADH. MT-ND4 y el resto de las subunidades codificadas mitocondrialmente son las más hidrófobas de las subunidades del Complejo I y forman el núcleo de la región transmembrana. [6]
Una característica inusual del gen humano MT-ND4 es la superposición del gen de 7 nucleótidos de sus primeros tres codones (5'- ATG CTA AAA -3 'que codifica los aminoácidos Met-Leu-Lys) con los últimos tres codones del MT. -Gén ND4L (5'- CAA TGC TAA -3 'que codifica Gln, Cys y Stop). [11] Con respecto al marco de lectura MT-ND4L (+1), el gen MT-ND4 comienza en el marco de lectura +3: [CAA] [TGC] [TAA] AA versus CA [ATG] [CTA] [AAA ] .
MT-ND4 es una subunidad del Complejo I de la cadena respiratoria que se cree que pertenece al ensamblaje mínimo de proteínas centrales necesarias para catalizar la deshidrogenación de NADH y la transferencia de electrones a ubiquinona (coenzima Q10). [14] Inicialmente, NADH se une al Complejo I y transfiere dos electrones al anillo de isoaloxazina del brazo protésico de flavina mononucleótido (FMN) para formar FMNH 2 . Los electrones se transfieren a través de una serie de grupos de hierro-azufre (Fe-S) en el brazo protésico y finalmente a la coenzima Q10 (CoQ), que se reduce a ubiquinol (CoQH 2). El flujo de electrones cambia el estado redox de la proteína, lo que resulta en un cambio conformacional y un cambio p K de la cadena lateral ionizable, que bombea cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial. [6]
Los estudios en casos de fibrosis quística sugieren que la expresión de MT-ND4 está indirectamente regulada al alza por la actividad de transporte de cloruro del canal regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Se utilizaron células de doble electrodo de flujo de canal (CFDE) que expresan ectópicamente canales CFTR de tipo salvaje para probar el efecto de los inhibidores del transporte de cloruro de CFTR glibenclamida y CFTR (inh) 172 y demostraron una reducción en la expresión de MT-ND4. [7]
MT-ND4 es uno de los cinco SNP asociados con la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) en los mexicano-estadounidenses. [10]