MT-ND6 es un gen del genoma mitocondrial que codifica la proteína de cadena 6 NADH-ubiquinona oxidorreductasa (ND6). [5] La proteína ND6 es una subunidad de la NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , que se encuentra en la membrana interna mitocondrial y es el más grande de los cinco complejos de la cadena de transporte de electrones . [6] Las variaciones en el gen MT-ND6 humano están asociadas con el síndrome de Leigh , la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) y la distonía . [7]
El gen MT-ND6 se encuentra en el ADN mitocondrial humano desde el par de bases 14.149 al 14.673. [5] MT-ND6 es el único gen codificador de proteínas ubicado en la hebra L del mitogenoma humano. [8]
La proteína codificada es de 18 kDa y está compuesta por 172 aminoácidos. [9] [10] MT-ND6 es uno de los siete genes mitocondriales que codifican subunidades de la enzima NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , junto con MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND4L y MT -ND5 . También conocida como Complejo I , esta enzima es el más grande de los complejos respiratorios. La estructura tiene forma de L con un dominio transmembrana hidrofóbico largo y un dominio hidrofílicodominio para el brazo periférico que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión de NADH. MT-ND6 y el resto de las subunidades codificadas mitocondrialmente son las más hidrofóbicas de las subunidades del Complejo I y forman el núcleo de la región transmembrana. [6]
El producto MT-ND6 es una subunidad del Complejo I de la cadena respiratoria que se cree que pertenece al conjunto mínimo de proteínas centrales requeridas para catalizar la deshidrogenación de NADH y la transferencia de electrones a ubiquinona (coenzima Q10). [11] Inicialmente, el NADH se une al complejo I y transfiere dos electrones al anillo de isoaloxazina del brazo protésico del mononucleótido de flavina (FMN) para formar FMNH 2 . Los electrones se transfieren a través de una serie de grupos de hierro-azufre (Fe-S) en el brazo protésico y finalmente a la coenzima Q10 (CoQ), que se reduce a ubiquinol (CoQH2 ). El flujo de electrones cambia el estado redox de la proteína, lo que da como resultado un cambio conformacional y un cambio p K de la cadena lateral ionizable, que bombea cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial. [6]
La mutación AT → C en el par de bases 14484 en el gen MT-ND6 se ha identificado en personas con neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON). Esta mutación común de MT-ND6 es responsable de aproximadamente el 14 por ciento de todos los casos de LHON, y es la causa más común de este trastorno entre las personas de ascendencia francocanadiense. Esta mutación cambia un solo aminoácido en la proteína NADH deshidrogenasa 6 en la posición 64, de metionina a valina. La mutación T14484C se asocia con un buen pronóstico a largo plazo; las personas afectadas con este cambio genético tienen entre un 37 y un 65 por ciento de posibilidades de recuperar algo de la vista. Los investigadores están investigando cómo las mutaciones en el gen MT-ND6 conducen a la neuropatía óptica hereditaria de Leber. Estos cambios genéticos parecen evitar que el Complejo I interactúe normalmente con la ubiquinona , lo que puede afectar la generación de ATP y también puede aumentar la producción dentro de las mitocondrias de moléculas potencialmente dañinas llamadas especies reactivas de oxígeno (ROS). Sin embargo, no está claro por qué los efectos de estas mutaciones a menudo se limitan al nervio que transmite la información visual del ojo al cerebro (el nervio óptico). Los factores genéticos y ambientales adicionales probablemente contribuyan a la pérdida de la visión y otros problemas médicos asociados con la neuropatía óptica hereditaria de Leber. [7]