La neuropatía óptica hereditaria de Leber ( LHON ) es una degeneración hereditaria mitocondrial (transmitida de madre a hijo) de las células ganglionares de la retina (RGC) y sus axones que conduce a una pérdida aguda o subaguda de la visión central; esto afecta predominantemente a hombres adultos jóvenes. La LHON solo se transmite a través de la madre, ya que se debe principalmente a mutaciones en el genoma mitocondrial (no nuclear) , y solo el óvulo aporta mitocondrias al embrión . La LHON generalmente se debe a una de las tres mutaciones puntuales del ADN mitocondrial (ADNmt) patógeno. Estas mutaciones se encuentran en las posiciones de nucleótidos 11778 G a A , 3460 G a A y 14484 T a C , respectivamente, en los genes de las subunidades ND4, ND1 y ND6 del complejo I de la cadena de fosforilación oxidativa en las mitocondrias. Los hombres no pueden transmitir la enfermedad a su descendencia. [1]
Neuropatía óptica hereditaria de Leber | |
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Otros nombres | Atrofia óptica hereditaria de Leber |
La neuropatía óptica hereditaria de Leber tiene un patrón de herencia mitocondrial . | |
Especialidad | Oftalmología |
Frecuencia | 1: 30.000 a 1: 50.000 |
Signos y síntomas
Clínicamente, hay un inicio agudo de pérdida visual, primero en un ojo y luego unas semanas o meses después en el otro. El inicio suele ser en la adultez temprana, pero se informa un rango de edad de inicio de 7-75. La edad de aparición es ligeramente mayor en las mujeres (rango de 19 a 55 años: media de 31,3 años) que en los hombres (rango de 15 a 53 años: media de 24,3). La proporción de hombre a mujer varía entre mutaciones: 3: 1 para 3460 G> A, 6: 1 para 11778 G> A y 8: 1 para 14484 T> C.
Por lo general, esto evoluciona a una atrofia óptica muy grave y una disminución permanente de la agudeza visual . Ambos ojos se ven afectados simultáneamente (25% de los casos) o secuencialmente (75% de los casos) con una mediana de retraso entre los ojos de 8 semanas. En raras ocasiones, solo un ojo puede verse afectado. En la etapa aguda, que dura unas pocas semanas, el ojo afectado muestra un aspecto edematoso de la capa de fibras nerviosas, especialmente en los haces arqueados y en los vasos peripapilares agrandados o telangiectásicos y tortuosos (microangiopatía). Las características principales se observan en el examen del fondo de ojo , justo antes o después del inicio de la pérdida visual. Un defecto pupilar también puede ser visible en la etapa aguda. El examen revela disminución de la agudeza visual, pérdida de la visión de los colores y un escotoma cecocentral en el examen del campo visual .
LHON con lesiones desmielinizantes o LHON Plus
"LHON Plus" es el nombre que se le da a una variante poco común del trastorno con enfermedad ocular junto con otras afecciones. [2]
Los síntomas de esta forma superior de la enfermedad incluyen pérdida de la capacidad del cerebro para controlar el movimiento de los músculos, temblores y arritmia cardíaca . [3] Muchos casos de LHON plus han sido comparables a la esclerosis múltiple debido a la falta de control muscular [4] y debido a la presencia de lesiones desmielinizantes en el SNC. Por tanto, es un subtipo de EM según la definición de McDonalds. [5]
Genética
La neuropatía óptica hereditaria de Leber es una condición relacionada con cambios en el ADN mitocondrial . Aunque la mayor parte del ADN está empaquetado en cromosomas dentro del núcleo, las mitocondrias tienen un genoma mitocondrial distinto compuesto de ADNmt.
Las mutaciones en los genes MT-ND1 , MT-ND4 , MT-ND4L y MT-ND6 causan neuropatía óptica hereditaria de Leber. [6] Estos genes codifican la proteína NADH deshidrogenasa involucrada en la función mitocondrial normal de la fosforilación oxidativa . La fosforilación oxidativa utiliza una serie de cuatro grandes complejos multienzimáticos, todos incrustados en la membrana mitocondrial interna para convertir el oxígeno y los azúcares simples en energía. Las mutaciones en cualquiera de los genes interrumpen este proceso para causar una variedad de síndromes según el tipo de mutación y otros factores. No está claro cómo estos cambios genéticos causan la muerte de células en el nervio óptico y conducen a las características específicas de la neuropatía óptica hereditaria de Leber.
Fisiopatología
La patología ocular se limita a la capa de células ganglionares de la retina, especialmente al haz maculopapilar. La degeneración es evidente desde los cuerpos de las células ganglionares de la retina hasta las vías axonales que conducen a los núcleos geniculados laterales . La evidencia experimental revela un transporte de glutamato deficiente y un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) que provocan la apoptosis de las células ganglionares de la retina. Además, los experimentos sugieren que las células ganglionares retinianas normales no afectadas por LHON producen menos radical superóxido potente que otras neuronas normales del sistema nervioso central. [7] experimentos vector viral que aumentan la superóxido dismutasa 2 en LHON cíbridos [8] o modelos animales LHON o el uso de exógena de glutatión en cíbridos LHON [9] han demostrado rescate LHON afectada células ganglionares de la retina de la muerte apoptótica. Estos experimentos pueden explicar en parte la muerte de las células ganglionares de la retina afectadas por LHON con preferencia a otras neuronas del sistema nervioso central que también portan mitocondrias afectadas por LHON.
Diagnóstico
Sin antecedentes familiares conocidos de NOHL el diagnóstico por lo general requiere un neurooftalmológicas evaluación y análisis de sangre para la evaluación del ADN mitocondrial. [10] Es importante excluir otras posibles causas de pérdida de la visión y síndromes asociados importantes, como anomalías en el sistema de conducción eléctrica del corazón.
Tratamiento
El pronóstico para los afectados que no reciben tratamiento es casi siempre el de una pérdida visual significativa y continua en ambos ojos. Se recomiendan controles regulares de agudeza visual corregida y perimetría para el seguimiento de las personas afectadas. Existe un tratamiento beneficioso disponible para algunos casos de esta enfermedad, especialmente para la enfermedad de inicio temprano. [11] Además, se están llevando a cabo protocolos de tratamiento experimentales. [12] Debe ofrecerse asesoramiento genético . Las elecciones de salud y estilo de vida deben reevaluarse, especialmente a la luz de las teorías tóxicas y nutricionales de la expresión genética. La asistencia con ayudas visuales y la rehabilitación laboral deben utilizarse para ayudar a mantener el empleo.
Para aquellos que son portadores de una mutación LHON, se pueden usar marcadores preclínicos para monitorear el progreso. [13] Por ejemplo, la fotografía del fondo de ojo puede monitorear la inflamación de la capa de fibras nerviosas . La tomografía de coherencia óptica se puede utilizar para un estudio más detallado del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina. Las pruebas de visión de color rojo verde pueden detectar pérdidas. La sensibilidad al contraste puede verse disminuida. Podría haber un electrorretinograma anormal o potenciales evocados visuales . La enolasa específica de neuronas y los marcadores sanguíneos de neurofilamentos de cadena pesada axonal pueden predecir la conversión al estado afectado.
Debe evitarse la cianocobalamina (una forma de B12), ya que puede provocar ceguera en pacientes con enfermedad de Leber. [14] [15] [16]
Generalmente se recomienda evitar las toxinas del nervio óptico, especialmente el tabaco y el alcohol. Se sabe que ciertos medicamentos recetados son un riesgo potencial, por lo que todos los medicamentos deben tratarse con sospecha y revisarse antes de que los usen las personas en riesgo. El etambutol, en particular, se ha implicado como desencadenante de la pérdida visual en portadores de LHON. De hecho, las neuropatías ópticas tóxicas y nutricionales pueden tener superposiciones con LHON en los síntomas, los mecanismos mitocondriales de la enfermedad y el manejo. [17] De la nota, cuando un paciente que lleva o que sufren de LHON o neuropatía óptica tóxica / nutricional sufre una crisis hipertensiva como una posible complicación del proceso de la enfermedad, nitroprusiato (nombre comercial: Nipride ) no debe utilizarse debido al aumento de riesgo de óptica isquemia nerviosa en respuesta a este antihipertensivo en particular. [18]
En un ensayo pequeño controlado con placebo, se ha demostrado que la idebenona [11] [19] [20] tiene un beneficio modesto en aproximadamente la mitad de los pacientes. Las personas con más probabilidades de responder mejor fueron las que recibieron tratamiento temprano.
La α- tocotrienol -quinona, un metabolito de la vitamina E , ha tenido cierto éxito en pequeños ensayos abiertos para revertir la pérdida de visión de aparición temprana. [12] [21]
Hay varios enfoques de tratamiento que han tenido ensayos iniciales o se han propuesto, ninguno todavía con evidencia convincente de utilidad o seguridad para el tratamiento o la prevención, incluida la brimonidina , [22] minociclina , [23] curcumina , [24] glutatión , [9] infrarrojo cercano tratamiento con luz , [25] y de vectores virales técnicas. [8]
La "fertilización in vitro en tres personas" es una técnica de investigación de prueba de concepto para prevenir la enfermedad mitocondrial en el desarrollo de fetos humanos. Hasta ahora, se han producido monos macacos viables. Pero los obstáculos éticos y de conocimiento permanecen antes de que se establezca el uso de la técnica en humanos. [26]
Idebenona
La idebenona es una benzoquinona de cadena corta que interactúa con la cadena de transporte de electrones mitocondrial para mejorar la respiración celular. Cuando se usa en individuos con LHON, se cree que permite que los electrones eludan el complejo disfuncional I. [27] Inicialmente se informó sobre el éxito del tratamiento con idebenona en un pequeño número de pacientes. [20] [28]
Dos estudios a gran escala han demostrado los beneficios de la idebenona. El Rescue of Hereditary Optic Disease Outpatient Study (RHODOS) evaluó los efectos de la idebenona en 85 pacientes con LHON que habían perdido la visión en los cinco años anteriores. [11] [29] En este estudio, el grupo que tomó idebenona 900 mg por día durante 24 semanas mostró una leve mejoría en la agudeza visual en comparación con el grupo de placebo, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, es importante destacar que los pacientes que tomaban idebenona estaban protegidos de una mayor pérdida de visión, mientras que el grupo de placebo tuvo una disminución constante de la agudeza visual. Además, las personas que tomaron idebenona demostraron preservación de la visión del color y persistencia de los efectos de la idebenona 30 meses después de suspender la terapia. [29] [30] Un análisis retrospectivo de 103 pacientes con LHON realizado por Carelli et al. se basa en estos resultados. [31] Este estudio destacó que 44 sujetos que fueron tratados con idebenona dentro de un año del inicio de la pérdida de visión tuvieron mejores resultados y, además, que estas mejoras con idebenona persistieron durante años.
La idebenona, combinada con la evitación del humo y la limitación de la ingesta de alcohol, es el protocolo de tratamiento estándar preferido para los pacientes afectados por LHON. [32] Las dosis de idebenona se prescriben para tomarlas espaciadas a lo largo del día, en lugar de tomarlas todas a la vez. Por ejemplo, para alcanzar una dosis de 900 mg por día, los pacientes toman 300 mg tres veces al día con las comidas. La idebenona es soluble en grasa y se puede tomar con una cantidad moderada de grasa dietética en cada comida para promover la absorción. Se recomienda que los pacientes que toman idebenona también tomen 500 mg de vitamina C al día para mantener la idebenona en su forma reducida, [32] ya que es más activa en este estado. [33]
Terapia de reemplazo de estrógeno
Se ha demostrado que los estrógenos tienen un papel protector en la patogénesis de LHON. Los experimentos que utilizan cíbridos LHON han demostrado que el receptor de estrógeno se localiza en las mitocondrias, donde interviene directamente en la biogénesis mitocondrial. Los estrógenos regulan positivamente la enzima antioxidante superóxido dismutasa 2 y la síntesis de ADN mitocondrial. Estos experimentos ayudaron a explicar el mecanismo detrás de la menor penetración de la enfermedad entre las mujeres portadoras. [34] [35] [36] Si bien se han teorizado factores adicionales, la función protectora de los estrógenos parece ser un factor importante.
Además de la evidencia experimental, los datos clínicos también apuntan hacia el papel protector de los estrógenos. La penetración entre las mujeres portadoras es sustancialmente más baja (entre 3 y 8 a 1 proporciones de hombre a mujer dependiendo de la mutación) mientras que la edad promedio de inicio es significativamente mayor. Varias series de casos de varias genealogías de LHON han descrito mujeres portadoras que se convierten después de la menopausia o el cese de las terapias de reemplazo hormonal. [37] [38] En conjunto, estos forman un paradigma de cambio hacia la consideración de estados reducidos de estrógeno, como la menopausia, como posibles desencadenantes de pérdida visual similar al tabaquismo o al consumo excesivo de alcohol.
La terapia de reemplazo hormonal (TRH) se está convirtiendo en un objetivo terapéutico eficaz para las mujeres portadoras de mutaciones. En un estudio de caso reciente en el que la mujer afectada se convirtió después del cese de la TRH, se administraron juntos idebenona y TRH. [37] La agudeza visual mejoró mucho más rápido de lo que normalmente se esperaba. La visión del paciente volvió a 20/40 y 20/60 desde 20/60 y 20/200 en los ojos derecho e izquierdo, respectivamente, después de solo un mes y volvió a la normalidad a los 8 meses en comparación con los meses a años observados en la mayoría de los casos. Si bien el equilibrio entre los riesgos y los beneficios de la TRH sigue siendo controvertido, la decisión de iniciar la TRH requiere un enfoque individualizado basado en el contexto del paciente. Si bien no se aplica a todas las mujeres posmenopáusicas, se debe considerar la THS profiláctica (y terapéutica) en todas las mujeres portadoras de una mutación conocida de LHON dado el riesgo sustancial de pérdida de visión asociado con la menopausia. [35] [39] [37]
Epidemiología
En las poblaciones del norte de Europa, aproximadamente una de cada 9000 personas porta una de las tres mutaciones primarias de LHON. [40] [41] Existe una prevalencia de entre 1: 30.000 y 1: 50.000 en Europa.
La mutación LHON ND4 G11778A domina como la mutación primaria en la mayor parte del mundo con el 70% de los casos del norte de Europa y el 90% de los casos asiáticos. Debido a un efecto fundador , la mutación LHON ND6 T14484C representa el 86% de los casos de LHON en Quebec , Canadá. [42]
Más del 50 por ciento de los hombres con una mutación y más del 85 por ciento de las mujeres con una mutación nunca experimentan pérdida de la visión o problemas médicos relacionados. El tipo de mutación particular puede predecir la probabilidad de penetrancia , la gravedad de la enfermedad y la probabilidad de recuperación de la visión en el afectado. Como regla general, una mujer que tiene una mutación homoplásmica primaria de LHON tiene un riesgo de alrededor del 40% de tener un hijo afectado y un riesgo de alrededor del 10% de tener una hija afectada.
Los factores adicionales pueden determinar si una persona desarrolla los signos y síntomas de este trastorno. Pueden estar involucrados factores ambientales como el tabaquismo y el consumo de alcohol, aunque los estudios de estos factores han producido resultados contradictorios. Los investigadores también están investigando si los cambios en genes adicionales, particularmente genes en el cromosoma X, [43] [44] contribuyen al desarrollo de signos y síntomas. El grado de heteroplasmia , el porcentaje de mitocondrias que tienen alelos mutantes , puede influir. [45] Los patrones de los alelos mitocondriales llamados haplogrupo también pueden afectar la expresión de mutaciones. [46]
Historia
Esta enfermedad fue descrita por primera vez por el oftalmólogo alemán Theodor Leber (1840-1917) en 1871. [47] En este artículo, Leber describió cuatro familias en las que varios hombres jóvenes sufrieron una pérdida abrupta de la visión en ambos ojos de forma simultánea o secuencial. Inicialmente se pensó que esta enfermedad estaba ligada al cromosoma X, pero posteriormente se demostró que era mitocondrial. [48] La naturaleza de la mutación causal fue identificada por primera vez en 1988 por Wallace et al. quienes descubrieron la mutación de guanina (G) a adenosina (A) en la posición del nucleótido 11778 en nueve familias. [49] Esta mutación convierte una arginina altamente conservada en histidina en el codón 340 en la subunidad 4 de la NADH deshidrogenasa del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial . Las otras dos mutaciones que se sabe que causan esta afección se identificaron en 1991 (mutación puntual G a A en la posición del nucleótido 3460) [50] y 1992 ( mutación de timidina (T) a citosina (C) en el nucleótido 14484). [51] Estas tres mutaciones representan más del 95% de los casos: la mutación 11778 representa el 50-70% de los casos, la mutación 14484 el 10-15% y la mutación 3460 el 8-25%.
Investigar
Actualmente, se están realizando ensayos clínicos en humanos en GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) y la Universidad de Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) para examinar la seguridad y eficacia de la terapia genética mitocondrial en LHON. En estos ensayos, a los participantes afectados por LHON con la mutación G11778A se les inyectará en un ojo un virus que expresa la versión funcional de ND4, el gen mutado en esta variante de LHON. Se administrará una inyección simulada en el otro ojo para comparar. Se plantea la hipótesis de que la introducción del vector viral puede rescatar la función del gen mutante. Los resultados preliminares han demostrado la tolerabilidad de las inyecciones en un pequeño número de sujetos. [52]
Stealth BioTherapeutics está investigando actualmente el uso potencial de elamipretida (MTP-131), un agente protector mitocondrial, como terapia para LHON. La elamipretida ayuda a estabilizar la cardiolipina [53] [54] , un componente importante de las membranas internas mitocondriales, y se ha demostrado que reduce las especies reactivas de oxígeno dañinas en modelos animales. [55] Se planean ensayos clínicos en pacientes con LHON para el futuro.
Ver también
- Amaurosis
- Atrofia óptica dominante
- Glaucoma
- Neuropatía óptica isquémica
- Atrofia óptica
- Neuropatía óptica tóxica y nutricional
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Otras lecturas
- Neuropatía óptica hereditaria de Leber en NLM Genetics Home Reference
- Kerrison JB, Newman NJ (1997). "Espectro clínico de la neuropatía óptica hereditaria de Leber" (reimpresiones de IFOND) . Clin. Neurosci . 4 (5): 295-301. PMID 9292259 .
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enlaces externos
Clasificación | D
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- Registro de pruebas genéticas del NCBI