La mucina 4 (MUC 4) es una proteína de mucina que en los seres humanos está codificada por el gen MUC4 . [3] Como otras mucinas, MUC-4 es una glicoproteína de alto peso molecular . [4]
MUC4 |
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Identificadores |
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Alias | MUC4 , ASGP, HSA276359, MUC-4, mucina 4, asociada a la superficie celular |
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Identificaciones externas | OMIM : 158372 GeneCards : MUC4 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 3 (humano) [1] |
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| Banda | 3q29 | Comienzo | 195.746.765 pb [1] |
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Final | 195.811.973 pb [1] |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | ENSG00000278468 ENSG00000145113 ENSG00000273822 ENSG00000278303 ENSG00000273984
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ENSG00000276613 ENSG00000277585 ENSG00000275164 |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_138299 NM_004532 NM_018406 NM_138297 NM_138298
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NM_001322468 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001309397 NP_004523 NP_060876 NP_612154 |
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Ubicación (UCSC) | 3: 195,75 - 195,81 Mb | n / A |
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Búsqueda en PubMed | [2] | n / A |
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Wikidata |
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Los componentes principales del moco , la secreción viscosa que cubre las superficies epiteliales como las de la tráquea, el colon y el cuello uterino, son proteínas altamente glicosiladas llamadas mucinas. Estas glicoproteínas juegan un papel importante en la protección de las células epiteliales y se han implicado en la renovación y diferenciación epiteliales. Este gen codifica una glicoproteína de membrana integral que se encuentra en la superficie celular, aunque pueden existir isoformas secretadas. Se han encontrado al menos dos docenas de variantes de transcripción de este gen, aunque para muchas de ellas no se ha determinado la transcripción completa o se encuentran solo en tejidos tumorales. [5]
Se ha encontrado que MUC-4 juega varios papeles en la progresión del cáncer , particularmente debido a sus propiedades de señalización y anti-adhesivas que contribuyen al desarrollo de tumores y metástasis. También se encuentra que juega un papel en otras enfermedades como la endometriosis y la enfermedad inflamatoria intestinal . MUC-4 pertenece a la familia de la mucina humana que está anclada a la membrana y puede variar en peso molecular de 550 a 930 kDa para la proteína real, y hasta 4.650 kDa con glicosilación . [6]
MUC-4 es una O-glicoproteína que puede alcanzar hasta 2 micrómetros fuera de la célula. [6] Las mucinas MUC-4 consisten en una gran subunidad extracelular alfa que está muy glicosilada y una subunidad beta que está anclada en la membrana celular y se extiende hacia el citosol. [7] Esta subunidad beta se considera un oncogén , cuyo papel en el cáncer se reconoce cada vez más debido a su participación en las vías de señalización, en particular con ErbB2 (Her2). [7] Esta subunidad sirve como ligando para ErbB2 , que se sugiere que causa la represión de la apoptosis que se encuentra en muchas células cancerosas. [8]
La gran subunidad alfa que está glicosilada probablemente confiere propiedades antiadherentes a la célula, lo que permite el desprendimiento célula-célula y célula-matriz en células normales y cancerosas. [6] La glicosilación pesada también puede servir como depósito de factores de crecimiento, que pueden liberarse al degradarse. [9]
Las dos subunidades de MUC-4 se transcriben a partir de un solo gen. [8] Se han encontrado más de 24 variantes de empalme para MUC4, tanto en tejido normal como anormal. [6] [10] Algunas formas son solubles, mientras que otras están unidas a la membrana. [8] Se observan muchos polimorfismos en la región de repetición en tándem de la subunidad alfa, que tiene un número variable de repeticiones. [11] [12]
Normal
En el funcionamiento normal, se sabe que MUC-4 desempeña funciones antiadherentes en el cuerpo, como lubricar el revestimiento reproductivo. [13] También se encuentra en el tracto respiratorio , particularmente en la tráquea y los pulmones , y en el tracto digestivo , en el esófago y el colon , así como en los sistemas visual y auditivo. [6] En estos roles, MUC-4 sirve para proteger y lubricar el epitelio, lo que facilita el transporte y atrapa partículas extrañas. Un ejemplo de su función en el revestimiento reproductivo se relaciona con la implantación de blastocisto resultante de la regulación a la baja de MUC4. [8] Se encuentra sobreexpresado durante la fase lútea de la menstruación . [14] MUC-4 también puede tener un papel en el desarrollo morfogénico fetal. [6] MUC-4 no se encuentra en la vesícula biliar , el páncreas o el hígado, excepto en condiciones anormales como el cáncer. Sin embargo, el MUC-4 normalmente se puede encontrar en los fluidos corporales como la saliva, las lágrimas y la leche. [9] En la forma soluble, MUC-4 parece lubricar la mucosa epitelial. [8]
Enfermedad
Se cree que MUC-4 desempeña un papel en la progresión del cáncer al reprimir la apoptosis y, en consecuencia, aumentar la proliferación de células tumorales. [15] Se cree que el mecanismo molecular es a través de un complejo MUC-4 con receptores ERBB2 , que altera la señalización descendente y regula a la baja CDKN1B . [15] La subunidad beta de MUC-4 parece servir como un ligando que causa la fosforilación de ErbB2 , pero no activa las vías MAPK o AKT . [16] MUC-4 también puede afectar la señalización de HER2 y provocar su estabilización. [6] [17] Como mucina, MUC-4 también altera las propiedades adhesivas de la célula. Cuando se sobreexpresa, la desorganización de las mucinas puede reducir la adhesión a otras células, así como a la matriz extracelular , promoviendo la migración y la metástasis de las células cancerosas.
Pancreático
MUC4 a menudo se sobreexpresa en los adenocarcinomas pancreáticos y se ha demostrado que promueve el crecimiento tumoral y la metástasis, aunque se desconoce el mecanismo por el cual lo hace. [4] La detección de MUC4 está surgiendo como un método para diagnosticar el cáncer de páncreas, especialmente porque MUC4 no se expresa de manera detectable en el páncreas normal y el aumento de la expresión de MUC-4 sugiere una mayor progresión de la enfermedad. [4] Los científicos han experimentado recientemente con la inhibición de MUC4 en el cáncer de páncreas utilizando métodos de administración de fármacos como los microARN. [18] Estos esfuerzos han tenido éxito en la reducción de la expresión del receptor de EGF , su señalización aguas abajo y, en consecuencia, el comportamiento maligno de la célula cancerosa, como la migración, la invasión y el desprendimiento de células.
Esofágico
La expresión de MUC4 en el cáncer de esófago a menudo conduce a una mayor proliferación y migración tumoral. Al igual que con el cáncer de próstata, el aumento de la expresión de MUC4 sugiere un mayor desarrollo de cáncer de esófago. Se cree que los ácidos biliares presentes en la enfermedad por reflujo gastroesofágico contribuyen a esta sobreexpresión de MUC4. Al inhibir MUC-4, los científicos han podido reducir la proliferación, la migración y el tamaño del tumor de las células cancerosas, así como la expresión de la proteína S100A4, presentando a MUC-4 como una buena diana terapéutica para el tratamiento del cáncer de esófago. [19]
Seno
A diferencia de los cánceres de páncreas y esófago, la expresión de MUC4 se suprime en el tumor primario en comparación con las células normales. [20] Sin embargo, se encuentra sobreexpresado en las metástasis de los ganglios linfáticos. La reducción inicial de MUC-4 parece promover la transición al tumor primario, pero su posterior aumento en la expresión facilita la metástasis y, en última instancia, aumenta la malignidad [20].
Otro
Se encuentra que MUC4 se sobreexpresa en el carcinoma papilar de tiroides y podría servir como un marcador potencial de malignidad y pronóstico. [21] También se ha encontrado que MUC-4 es un marcador muy sensible y específico en el sarcoma fibromixoide de grado bajo. [22]
MUC-4 también es relevante para varias otras enfermedades. Se ha descubierto que los polimorfismos en el gen MUC4 desempeñan un papel en la progresión de la endometriosis y la infertilidad relacionada, [13] así como en los trastornos cervicales displásicos. [23] MUC-4 también tiene funciones importantes en la enfermedad inflamatoria intestinal como la enfermedad de Crohn y se encuentra sobreexpresado en la colitis ulcerosa . [24]