Síntesis de Madelung
La síntesis de Madelung es una reacción química que produce indoles (sustituidos o no sustituidos) por ciclación intramolecular de N-fenilamidas utilizando bases fuertes a alta temperatura. La síntesis de Madelung fue informada en 1912 por Walter Madelung, cuando observó que el 2-fenilindol se sintetizaba utilizando N-benzoil- otoluidina y dos equivalentes de etóxido de sodio en una reacción calentada y sin aire. Las condiciones de reacción comunes incluyen el uso de alcóxido de sodio o potasio como base en solventes de hexano o tetrahidrofurano , a temperaturas que oscilan entre 200 y 400 °C. AEl paso de hidrólisis también se requiere en la síntesis. La síntesis de Madelung es importante porque es una de las pocas reacciones conocidas que producen indoles a partir de una ciclación térmica catalizada por una base de N-acil-o-toluidinas. A continuación se muestra la reacción general de la síntesis de Madelung.
Este método se limita esencialmente a la preparación de 2-alquinilindoles (no fácilmente accesibles mediante sustitución aromática electrófila ) debido a las vigorosas condiciones de reacción. A continuación se muestra un mecanismo de reacción detallado para la síntesis de Madelung.
La reacción comienza con la extracción de un hidrógeno del nitrógeno del sustituyente amida y la extracción de un hidrógeno bencílico del sustituyente orto al sustituyente amida por una base fuerte. A continuación, el carbanión resultante de la extracción de hidrógeno bencílico realiza un ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico electrofílico del grupo amida. Cuando esto ocurre, el enlace pi de la amida se convierte en un par solitario , creando un oxígeno cargado negativamente. . Después de estos pasos iniciales, ya no se requiere una base fuerte y debe ocurrir la hidrólisis. El nitrógeno con carga negativa se protona para recuperar su carga neutra, y el oxígeno se protona dos veces para albergar una carga positiva a fin de convertirse en un buen grupo saliente . Un par solitario del nitrógeno forma un enlace pi para expulsar el grupo saliente con carga positiva y también hace que el nitrógeno albergue una carga positiva. El paso final de la reacción es una reacción de eliminación (específicamente una reacción E2 ), que implica la extracción del otro hidrógeno que alguna vez fue bencílico, antes del compuesto bicíclico .se formó, cuyos electrones se convierten en un nuevo enlace pi en el sistema de anillos. Esto permite que el enlace pi formado por el nitrógeno en el paso anterior se convierta nuevamente en un par solitario en el nitrógeno para restaurar la carga neutra del nitrógeno.
Se han aplicado diversas técnicas para aumentar el rendimiento del producto de indol deseado . Cuando el anillo aromático tiene sustituyentes donadores de electrones se obtienen mayores rendimientos, y ocurre lo contrario cuando el anillo aromático tiene sustituyentes aceptores de electrones . [1]Sin embargo, cuando el sustituyente R5 es un sustituyente atractor de electrones, el rendimiento aumenta en lugar de disminuir. Además, la eficacia de la reacción también depende en gran medida del volumen del sustituyente R6. Cuanto más voluminoso es este grupo, menos eficiente es la reacción. Las condiciones requeridas para la síntesis de Madelung son bastante severas. Afortunadamente, las modificaciones antes mencionadas se han aplicado desde entonces para mejorar su practicidad, trabajando para disminuir la temperatura requerida a la que se realiza la reacción y aumentar el rendimiento del producto deseado. Por ejemplo, cuando se colocan donantes de electrones en el anillo aromático de la N-fenilamida y se sustituye un sustituyente atractor de electrones en R5, la temperatura requerida para la reacción disminuye a aproximadamente 25 °C. [1]Aún más impresionante, los investigadores han descubierto que la temperatura requerida para la síntesis de Madelung disminuye a un rango de temperatura de -20 a 25 °C cuando se usan bases de butil litio (BuLi) y diisopropilamida de litio (LDA), y cuando se usa tetrahidrofurano como base. solvente. [2] Esta modificación particular, el uso de cualquiera de estas bases mediadas por metales, se denomina variación de Madelung-Houlihan. [3]
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