La historia de la malaria se extiende desde su origen prehistórico como una enfermedad zoonótica en los primates de África hasta el siglo XXI. Una enfermedad infecciosa humana extendida y potencialmente letal, en su apogeo, la malaria infestaba todos los continentes, excepto la Antártida . [1] Su prevención y tratamiento se han centrado en la ciencia y la medicina durante cientos de años. Desde el descubrimiento de los parásitos Plasmodium que lo causan, la atención de la investigación se ha centrado en su biología, así como en la de los mosquitos que transmiten los parásitos.
Las referencias a sus fiebres periódicas únicas se encuentran a lo largo de la historia registrada a partir del primer milenio antes de Cristo en Grecia y China. [2] [3]
Durante miles de años, se han utilizado remedios tradicionales a base de hierbas para tratar la malaria. [4] El primer tratamiento eficaz para la malaria provino de la corteza del árbol de quina , que contiene quinina . Después de que se identificara el vínculo con los mosquitos y sus parásitos a principios del siglo XX, se adoptaron medidas de control de los mosquitos como el uso generalizado del insecticida DDT , el drenaje de pantanos, cubrir o engrasar la superficie de las fuentes de agua abiertas, la fumigación residual en interiores y el uso de redes tratadas con insecticida fue iniciado. Se prescribió quinina profiláctica en zonas endémicas de paludismo y se utilizaron nuevos fármacos terapéuticos, como cloroquina y artemisininas , para resistir el flagelo. Hoy en día, la artemisinina está presente en todos los remedios que se aplican en el tratamiento de la malaria. Después de introducir la artemisinina como cura administrada junto con otros remedios, la mortalidad por paludismo en África se redujo a la mitad, aunque luego se recuperó parcialmente. [5]
Los investigadores de la malaria han ganado varios premios Nobel por sus logros, aunque la enfermedad sigue afectando a unos 200 millones de pacientes cada año, matando a más de 600.000.
La malaria fue el peligro para la salud más importante que encontraron las tropas estadounidenses en el Pacífico Sur durante la Segunda Guerra Mundial , donde unos 500.000 hombres fueron infectados. [6] Según Joseph Patrick Byrne, "Sesenta mil soldados estadounidenses murieron de malaria durante las campañas de África y el Pacífico Sur". [7]
A fines del siglo XX, la malaria seguía siendo endémica en más de 100 países de las zonas tropicales y subtropicales, incluidas grandes áreas de América Central y del Sur, La Española ( Haití y República Dominicana ), África, Oriente Medio y el subcontinente indio. , Sudeste de Asia y Oceanía. La resistencia de Plasmodium a los medicamentos contra la malaria, así como la resistencia de los mosquitos a los insecticidas y el descubrimiento de especies zoonóticas del parásito han complicado las medidas de control.
Origen y período prehistórico
La primera evidencia de parásitos de la malaria se encontró en mosquitos conservados en ámbar del período Paleógeno que tienen aproximadamente 30 millones de años. [8] Los protozoos de la malaria se diversifican en linajes hospedadores de primates, roedores, aves y reptiles. [9] [10] El ADN de Plasmodium falciparum muestra el mismo patrón de diversidad que sus huéspedes humanos, con mayor diversidad en África que en el resto del mundo, lo que demuestra que los humanos modernos padecían la enfermedad antes de salir de África. [11] Es posible que los humanos hayan capturado originalmente P. falciparum de los gorilas . [12] P. vivax , otra especie de Plasmodium palúdico entre las seis que infectan a los humanos, probablemente también se originó en los gorilas y chimpancés africanos . [13] Otra especie de malaria que se descubrió recientemente que es transmisible a los humanos, P. knowlesi , se originó en los monos macacos asiáticos . [14] Si bien P. malariae es altamente específico de hospedadores humanos, existe alguna evidencia de que persiste una infección asintomática de bajo nivel entre los chimpancés salvajes. [15]
Hace unos 10.000 años, la malaria comenzó a tener un impacto importante en la supervivencia humana, coincidiendo con el inicio de la agricultura en la revolución neolítica . Las consecuencias incluyeron selección natural para la anemia de células falciformes , talasemias , deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa , ovalocitosis del sudeste asiático , eliptocitosis y pérdida del antígeno de Gerbich ( glicoforina C ) y del antígeno Duffy en los eritrocitos , porque tales trastornos sanguíneos confieren un efecto selectivo. ventaja contra la infección por malaria ( selección equilibrada ). [16] Los tres tipos principales de resistencia genética hereditaria (enfermedad de células falciformes, talasemias y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) estaban presentes en el mundo mediterráneo en la época del Imperio Romano , hace unos 2000 años. [17]
Los métodos moleculares han confirmado la alta prevalencia del paludismo por P. falciparum en el antiguo Egipto . [18] El historiador griego antiguo Herodoto escribió que los constructores de las pirámides egipcias (alrededor de 2700-1700 a. C.) recibieron grandes cantidades de ajo , [19] probablemente para protegerlos contra la malaria. El faraón Sneferu , el fundador de la Cuarta dinastía de Egipto , que reinó alrededor del 2613 al 2589 a. C., usó mosquiteros como protección contra los mosquitos. Cleopatra VII , el último faraón del Antiguo Egipto , dormía de manera similar bajo un mosquitero. [20] Sin embargo, se desconoce si los mosquiteros se usaron con el propósito de prevenir la malaria o con un propósito más mundano de evitar la incomodidad de las picaduras de mosquitos. La presencia de malaria en Egipto desde alrededor del 800 a. C. en adelante se ha confirmado utilizando métodos basados en ADN . [21]
Período clásico
La malaria se hizo ampliamente reconocida en la antigua Grecia en el siglo IV a. C. y está implicada en el declive de muchas poblaciones de ciudades-estado . El término μίασμα (griego para miasma ): "mancha, contaminación", fue acuñado por Hipócrates de Kos, quien lo usó para describir los humos peligrosos del suelo que son transportados por los vientos y pueden causar enfermedades graves. Hipócrates (460-370 aC), el "padre de la medicina", relacionó la presencia de fiebres intermitentes con las condiciones climáticas y ambientales y clasificó la fiebre según la periodicidad: Gr . : tritaios pyretos / L .: febris tertiana (fiebre cada tres días ), y Gk .: tetartaios pyretos / L .: febris quartana (fiebre cada cuatro días). [22] [23]
El chino Huangdi Neijing (El canon interno del emperador amarillo) que data de ~ 300 a. C. - 200 d. C. aparentemente se refiere a fiebres paroxísticas repetidas asociadas con agrandamiento del bazo y una tendencia a la aparición de epidemias. [24] Alrededor del 168 a. C., el remedio herbal Qing-hao (青蒿) ( Artemisia annua ) comenzó a usarse en China para tratar las hemorroides femeninas ( Wushi'er bingfang traducido como "Recetas para 52 tipos de enfermedades" desenterradas de Mawangdui ) . [25] Ge Hong recomendó por primera vez Qing-hao para los episodios de fiebre aguda intermitente como un medicamento eficaz en el manuscrito chino del siglo IV Zhou hou bei ji fang , generalmente traducido como "Recetas de emergencia guardadas en la manga". [26] Su recomendación fue remojar las plantas frescas de la hierba artemisia en agua fría, exprimirlas e ingerir el jugo amargo expresado en su estado crudo. [27] [28]
La 'fiebre romana' se refiere a una cepa de malaria particularmente mortal que afectó a la Campagna romana y la ciudad de Roma a lo largo de varias épocas de la historia. Una epidemia de fiebre romana durante el siglo V d.C. puede haber contribuido a la caída del imperio romano . [29] [30] Los muchos remedios para reducir el bazo en Dioscórides 's De Materia Medica se ha sugerido que haber sido una respuesta a la malaria crónica en el imperio romano. [31] Es posible que algunos de los llamados " entierros de vampiros " en la antigüedad tardía se hayan realizado en respuesta a las epidemias de malaria. Por ejemplo, algunos niños que murieron de malaria fueron enterrados en la necrópolis de Lugnano en Teverina utilizando rituales destinados a evitar que regresaran de entre los muertos . Los estudiosos modernos plantean la hipótesis de que las comunidades temían que los muertos regresaran y propagaran enfermedades. [32]
En 835, la celebración de Hallowmas (Día de Todos los Santos) se trasladó de mayo a noviembre a instancias del Papa Gregorio IV , sobre la "base práctica de que Roma en verano no podía acoger a la gran cantidad de peregrinos que acudían a ella", y quizás debido a consideraciones de salud pública con respecto a la fiebre romana, que se cobró varias vidas de peregrinos durante los veranos sofocantes de la región. [33]
Edad media
Durante la Edad Media , los tratamientos para la malaria (y otras enfermedades) incluían hemorragias, inducir el vómito, amputaciones de miembros y trepanación . Los médicos y cirujanos de la época utilizaron medicinas a base de hierbas como la belladona para aliviar el dolor en los pacientes afectados. [34] [35]
Renacimiento europeo
El nombre de malaria deriva de mal aria ("mal aire" en italiano medieval ). Esta idea provino de los antiguos romanos que pensaban que esta enfermedad provenía de humos pestilentes en los pantanos. La palabra malaria tiene sus raíces en la teoría del miasma , como la describe el historiador y canciller de Florencia Leonardo Bruni en su Historiarum Florentini populi libri XII , que fue el primer gran ejemplo de escritura histórica del Renacimiento: [36]
Avuto i Fiorentini questo fortissimo castello e fornitolo di buone guardie, consigliavano fra loro medesimi fosse da fare. Erano alcuni a 'quali pareva sommamente utile e necessario a ridurre lo esercito, e massimamente essendo affaticato per la infermità e per la mala aria e per lungo e difficile campeggiare nel tempo dell'autunno e in luoghi infermi, e vedendo ancora ch'egli era diminuito assai per la licenza conceduta a molti pel capitano di potersi partire: perocchè, nel tempo che eglino erano stati lungamente a quello assedio, molti, o per disagio del campo o per paura d'infermità, avevano domandato e ottenuto licenza da lui (Acciajuoli 1476).
Después de que los florentinos conquistaron esta fortaleza, después de poner buenos guardianes en ella, discutieron entre ellos cómo proceder. Para algunos de ellos parecía más útil y necesario reducir el ejército, más aún porque estaba extremadamente estresado por las enfermedades y el mal aire , y debido a los campamentos difíciles y duraderos en lugares insalubres durante el otoño. Ellos (los florentinos) consideraron además que el ejército se redujo en número debido a los permisos de licencia otorgados a muchos soldados por sus oficiales. De hecho, durante el asedio, muchos soldados habían pedido y obtenido permisos de licencia debido a las dificultades del campamento y al miedo a enfermarse [traducido del italiano medieval, dialecto toscano].
Las llanuras costeras del sur de Italia cayeron de la prominencia internacional cuando la malaria se expandió en el siglo XVI. Aproximadamente al mismo tiempo, en las marismas costeras de Inglaterra, la mortalidad por "fiebre de los pantanos" o "fiebre terciana" ( ague : a través del francés del latín medieval acuta ( febris ), fiebre aguda) era comparable a la del África subsahariana de hoy. . [37] William Shakespeare nació al comienzo del período especialmente frío que los climatólogos llaman la " Pequeña Edad del Hielo ", pero era lo suficientemente consciente de los estragos de la enfermedad como para mencionarla en ocho de sus obras. [38] La malaria era un lugar común en Londres y sus pantanos entonces e incluso hasta mediados de la era victoriana. [39]
Los relatos médicos y los informes de autopsias antiguas afirman que las fiebres palúdicas tercianas causaron la muerte de cuatro miembros de la prominente familia Medici de Florencia [Nota 1] . Estas afirmaciones se han confirmado con metodologías más modernas. [40]
Propagación a las Américas
La malaria no fue mencionada en los "libros de medicina" de los mayas o aztecas . Los colonos europeos y los africanos occidentales que esclavizaron probablemente llevaron la malaria a las Américas en el siglo XVI. [41] [42]
En el libro 1493: Descubriendo el Nuevo Mundo Creado por Colón , el autor Charles Mann cita fuentes que especulan que la razón por la que los esclavos africanos fueron traídos a las Américas Británicas fue por su resistencia a la malaria. Las colonias necesitaban mano de obra agrícola mal remunerada y un gran número de británicos pobres estaban dispuestos a emigrar. Al norte de la línea Mason-Dixon , donde los mosquitos transmisores de la malaria no se comportaban bien, los sirvientes británicos contratados demostraron ser más rentables, ya que trabajarían diligentemente por su libertad. Sin embargo, a medida que la malaria se extendió a lugares como las mareas de Virginia y Carolina del Sur, los propietarios de grandes plantaciones llegaron a depender de la esclavitud de más africanos occidentales resistentes a la malaria, mientras que los pequeños terratenientes blancos corrían el riesgo de arruinarse cada vez que enfermaban. La enfermedad también ayudó a debilitar a la población nativa americana y hacerla más susceptible a otras enfermedades.
La malaria causó enormes pérdidas a las fuerzas británicas en el sur durante la guerra revolucionaria, así como a las fuerzas de la Unión durante la Guerra Civil.
árbol de quina
Los misioneros españoles descubrieron que los amerindios cerca de Loxa ( Ecuador ) trataban la fiebre con polvo de corteza peruana (más tarde se estableció que provenía de varios árboles del género Cinchona ). [43] Fue utilizado por los indios quechuas de Ecuador para reducir los efectos de los temblores causados por los escalofríos severos. [44] El hermano jesuita Agostino Salumbrino (1561-1642), que vivía en Lima y era boticario de formación, observó al quechua utilizando la corteza de la quina para ese propósito. Si bien su efecto en el tratamiento de la malaria (y, por lo tanto, los escalofríos inducidos por la malaria) no estaba relacionado con su efecto en el control de los escalofríos de frío, fue eficaz para la malaria. El uso de la corteza del “árbol de la fiebre” fue introducido en la medicina europea por los misioneros jesuitas ( corteza de los jesuitas ). [45] Al jesuita Bernabé de Cobo (1582-1657), que exploró México y Perú, se le atribuye haber llevado la corteza de quina a Europa. Trajo la corteza de Lima a España, y luego a Roma y otras partes de Italia , en 1632. Francesco Torti escribió en 1712 que solo la “fiebre intermitente” era susceptible de contraer la corteza del árbol de la fiebre. [46] Este trabajo finalmente estableció la naturaleza específica de la corteza de quina y provocó su uso general en medicina. [47]
Pasarían casi 200 años antes de que se aislaran los principios activos, la quinina y otros alcaloides , de la corteza de la quina. La quinina , un alcaloide vegetal tóxico, es, además de sus propiedades antipalúdicas, moderadamente eficaz contra los calambres nocturnos en las piernas . [48]
Indicaciones clinicas
En 1717, el epidemiólogo Giovanni Maria Lancisi publicó la pigmentación oscura de un bazo y un cerebro post mortem en su libro de texto sobre malaria De noxiis paludum effluviis eorumque remediis . Este fue uno de los primeros informes sobre el agrandamiento característico del bazo y el color oscuro del bazo y el cerebro, que son los indicios post mortem más constantes de la infección crónica por paludismo. Relacionó la prevalencia de la malaria en áreas pantanosas con la presencia de moscas y recomendó el drenaje de pantanos para prevenirla. [49]
Siglo 19
En el siglo XIX, se desarrollaron los primeros medicamentos para tratar la malaria y los parásitos se identificaron por primera vez como su fuente.
Medicamentos antipalúdicos
Quinina
El químico francés Pierre Joseph Pelletier y el farmacéutico francés Joseph Bienaimé Caventou separaron en 1820 los alcaloides cinconina y quinina de la corteza del árbol de la fiebre en polvo, lo que permitió la creación de dosis estandarizadas de los ingredientes activos. [50] Antes de 1820, la corteza simplemente se secaba, se molía hasta obtener un polvo fino y se mezclaba con un líquido (comúnmente vino) para beber. [51]
Un comerciante inglés, Charles Ledger , y su sirviente amerindio pasaron cuatro años recolectando semillas de quina en los Andes de Bolivia , muy apreciadas por su quinina pero cuya exportación estaba prohibida. Ledger logró sacar las semillas; en 1865, el gobierno holandés cultivó 20.000 árboles de Cinchona ledgeriana en Java (Indonesia). A fines del siglo XIX, los holandeses habían establecido un monopolio mundial sobre su suministro. [52]
'Tintura de Warburg'
En 1834, en la Guayana Británica , un médico alemán, Carl Warburg , inventó un medicamento antipirético : " Tintura de Warburg ". Este remedio secreto y patentado contenía quinina y otras hierbas . Los ensayos se realizaron en Europa en las décadas de 1840 y 1850. Fue adoptado oficialmente por el Imperio Austriaco en 1847. Muchos eminentes profesionales médicos lo consideraban un antipalúdico más eficaz que la quinina. También fue más económico. El gobierno británico suministró la tintura de Warburg a las tropas en la India y otras colonias. [53]
Azul de metileno
En 1876, el químico alemán Heinrich Caro sintetizó el azul de metileno . [54] Paul Ehrlich en 1880 describió el uso de tintes "neutros", mezclas de tintes ácidos y básicos para la diferenciación de células en frotis de sangre periférica. En 1891 Ernst Malachowski [55] y Dmitri Leonidovich Romanowsky [56] desarrollaron de forma independiente técnicas utilizando una mezcla de Eosina Y y azul de metileno modificado (azul de metileno) que producía un tono sorprendente no atribuible a ninguno de los componentes de la tinción: un tono de púrpura. [57] Malachowski usó soluciones de azul de metileno tratadas con álcali y Romanowsky usó soluciones de azul de metileno que fueron moldeadas o envejecidas. Este nuevo método diferencia las células sanguíneas y demuestra los núcleos de los parásitos de la malaria. La técnica de tinción de Malachowski fue uno de los avances técnicos más importantes en la historia de la malaria. [58]
En 1891, Paul Guttmann y Ehrlich notaron que el azul de metileno tenía una alta afinidad por algunos tejidos y que este tinte tenía una ligera propiedad antipalúdica. [59] El azul de metileno y sus congéneres pueden actuar impidiendo la biocristalización del hemo . [60]
Causa: Identificación de Plasmodium y Anopheles
En 1848, el anatomista alemán Johann Heinrich Meckel [62] registró gránulos de pigmento negro-marrón en la sangre y el bazo de un paciente que había muerto en un hospital psiquiátrico. Se pensaba que Meckel había estado observando los parásitos de la malaria sin darse cuenta; no mencionó la malaria en su informe. Hizo la hipótesis de que el pigmento era melanina . [63] La relación causal del pigmento con el parásito se estableció en 1880, cuando el médico francés Charles Louis Alphonse Laveran , que trabajaba en el hospital militar de Constantine, Argelia , observó parásitos pigmentados dentro de los glóbulos rojos de enfermos de malaria. Fue testigo de los eventos de exflagelación y se convenció de que los flagelos en movimiento eran microorganismos parásitos . Señaló que la quinina eliminaba los parásitos de la sangre. Laveran llamó a este organismo microscópico Oscillaria malariae y propuso que la malaria era causada por este protozoo . [64] Este descubrimiento siguió siendo controvertido hasta el desarrollo de la lente de inmersión en aceite en 1884 y de métodos de tinción superiores en 1890-1891.
En 1885, Ettore Marchiafava , Angelo Celli y Camillo Golgi estudiaron los ciclos de reproducción en sangre humana (ciclos de Golgi). Golgi observó que todos los parásitos presentes en la sangre se dividían casi simultáneamente a intervalos regulares y esa división coincidía con ataques de fiebre. En 1886, Golgi describió las diferencias morfológicas que todavía se utilizan para distinguir dos especies de parásitos de la malaria Plasmodium vivax y Plasmodium malariae . Poco después de esto, Sajarov en 1889 y Marchiafava & Celli en 1890 identificaron independientemente Plasmodium falciparum como una especie distinta de P. vivax y P. malariae . En 1890, Grassi y Feletti revisaron la información disponible y nombraron tanto a P. malariae como a P. vivax (aunque dentro del género Haemamoeba ). [65] En 1890, el germen de Laveran fue generalmente aceptado, pero la mayoría de sus ideas iniciales habían sido descartadas en A favor del trabajo taxonómico y patológico clínico de la escuela italiana. Marchiafava y Celli llamaron Plasmodium al nuevo microorganismo . [66] H. vivax pronto pasó a llamarse Plasmodium vivax . En 1892, Marchiafava y Bignami demostraron que las múltiples formas vistas por Laveran eran de una sola especie. Esta especie finalmente se denominó P. falciparum . Laveran recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1907 "en reconocimiento a su trabajo sobre el papel que desempeñan los protozoos como causantes de enfermedades". [67]
El médico holandés Pieter Pel propuso por primera vez una etapa tisular del parásito de la malaria en 1886, presagiando su descubrimiento en más de 50 años. Esta sugerencia se reiteró en 1893 cuando Golgi sugirió que los parásitos podrían tener una fase tisular sin descubrir (esta vez en las células endoteliales). [68] Pel en 1896 apoyó la teoría de la fase latente de Golgi. [69]
El establecimiento del método científico a partir de mediados del siglo XIX exigió hipótesis comprobables y fenómenos comprobables de causalidad y transmisión. Los informes anecdóticos [Nota 2] y el descubrimiento en 1881 de que los mosquitos eran el vector de la fiebre amarilla [73] condujeron finalmente a la investigación de los mosquitos en relación con la malaria.
Un primer esfuerzo de prevención de la malaria tuvo lugar en 1896 en Massachusetts. Un brote de Uxbridge llevó al oficial de salud Dr. Leonard White a escribir un informe para la Junta de Salud del Estado, que condujo a un estudio de los vínculos entre mosquitos y malaria y los primeros esfuerzos para la prevención de la malaria. El patólogo del estado de Massachusetts, Theobald Smith, pidió que el hijo de White recolectara muestras de mosquitos para un análisis más detallado, y que los ciudadanos agreguen mosquiteros a las ventanas y drenan las acumulaciones de agua. [74]
El británico Sir Ronald Ross , un cirujano del ejército que trabaja en Secunderabad , India , demostró en 1897 que la malaria es transmitida por mosquitos , un evento que ahora se conmemora a través del Día Mundial del Mosquito . [75] Pudo encontrar parásitos de malaria pigmentados en un mosquito que alimentó artificialmente a un paciente de malaria que tenía semilunas en la sangre. Continuó su investigación sobre la malaria mostrando que ciertas especies de mosquitos ( Culex fatigans ) transmiten la malaria a los gorriones y aisló los parásitos de la malaria de las glándulas salivales de mosquitos que se habían alimentado de aves infectadas. [76] Informó de esto a la Asociación Médica Británica en Edimburgo en 1898.
Giovanni Battista Grassi , profesor de Anatomía Comparada en la Universidad de Roma, demostró que la malaria humana solo puede ser transmitida por mosquitos Anopheles (griego anofelís : bueno para nada). [77] Grassi junto con sus compañeros de trabajo Amico Bignami , Giuseppe Bastianelli y Ettore Marchiafava anunciaron en la sesión de la Accademia dei Lincei el 4 de diciembre de 1898 que un hombre sano en una zona sin malaria había contraído malaria terciaria después de ser mordido por un Anopheles infectado experimentalmente. espécimen de claviger .
En 1898-1899, Bastianelli, Bignami y Grassi fueron los primeros en observar el ciclo completo de transmisión de P. falciparum , P. vivax y P. malaria de mosquito a humano y de regreso en A. claviger . [78]
Estalló una disputa entre las escuelas de malariología británica e italiana sobre la prioridad, pero Ross recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1902 por "su trabajo sobre la malaria, mediante el cual ha demostrado cómo entra en el organismo y, por lo tanto, ha sentado las bases para investigación exitosa sobre esta enfermedad y métodos para combatirla ". [79]
Síntesis de quinina
William Henry Perkin , estudiante de August Wilhelm von Hofmann en el Royal College of Chemistry de Londres, intentó sin éxito en la década de 1850 sintetizar quinina en un proceso comercial. La idea era tomar dos equivalentes de N-aliltoluidina ( C
10H
13N ) y tres átomos de oxígeno para producir quinina ( C
20H
24norte
2O
2) y agua. En cambio, la malva de Perkin se produjo al intentar la síntesis total de quinina a través de la oxidación de N-aliltoluidina. [80] Antes del descubrimiento de Perkin, todos los tintes y pigmentos se derivaban de raíces, hojas, insectos o, en el caso de la púrpura de Tiro , moluscos .
La quinina no se sintetizaría con éxito hasta 1918. La síntesis sigue siendo compleja, cara y de bajo rendimiento, con el problema adicional de la separación de los estereoisómeros. Aunque la quinina no es una de las principales drogas utilizadas en el tratamiento, la producción moderna todavía depende de la extracción del árbol de la quina.
siglo 20
Etiología: estadio del tejido de Plasmodium y reproducción
Las recaídas fueron notadas por primera vez en 1897 por William S. Thayer, quien relató las experiencias de un médico que recayó 21 meses después de dejar un área endémica. [81] Propuso la existencia de una etapa de tejido. Las recaídas fueron confirmadas por Patrick Manson, quien permitió que los mosquitos Anopheles infectados se alimentaran de su hijo mayor. [82] El joven Manson luego describió una recaída nueve meses después de su aparente curación con quinina. [83]
Además, en 1900 Amico Bignami y Giuseppe Bastianelli descubrieron que no podían infectar a un individuo con sangre que solo contenía gametocitos. [84] La posibilidad de la existencia de una infección crónica en estadio sanguíneo fue propuesta por Ronald Ross y David Thompson en 1910. [85]
La existencia de parásitos de la malaria aviar que se reproducen asexualmente en las células de los órganos internos fue demostrada por primera vez por Henrique de Beaurepaire Aragão en 1908. [86]
Marchoux propuso tres posibles mecanismos de recaída en 1926 ( i
) partenogénesis de macro gametocitos : ( ii
) persistencia de esquizontes en pequeñas cantidades en la sangre donde la inmunidad inhibe la multiplicación, pero luego desaparece y / o ( iii
) reactivación de un cuerpo enquistado en la sangre . [87] James en 1931 propuso que los esporozoitos se transportan a los órganos internos, donde ingresan a las células reticuloendoteliales y experimentan un ciclo de desarrollo, basado en la falta de actividad de la quinina en ellas. [88] Huff y Bloom en 1935 demostraron etapas de la malaria aviar que ocurren fuera de las células sanguíneas (exoeritrocítica). [89] En 1945 Fairley et al. informó que la inoculación de sangre de un paciente con P. vivax puede no inducir la malaria, aunque el donante puede presentar posteriormente la enfermedad. Los esporozoitos desaparecieron del torrente sanguíneo en una hora y reaparecieron ocho días después. Esto sugirió la presencia de formas que persisten en los tejidos. [90] Utilizando mosquitos en lugar de sangre, en 1946 Shute describió un fenómeno similar y propuso la existencia de un 'cuerpo x' o forma de reposo. [91] Al año siguiente, Sapero propuso un vínculo entre la recaída y una etapa tisular aún no descubierta. [92] Garnham en 1947 describió la esquizogonía exoeritrocítica en Hepatocystis (Plasmodium) kochi . [93] Al año siguiente, Shortt y Garnham describieron las etapas hepáticas de P. cynomolgi en monos. [94] En el mismo año, un voluntario humano consintió en recibir una dosis masiva de esporozoitos infectados de P. vivax y someterse a una biopsia de hígado tres meses después, lo que permitió a Shortt et al. para demostrar la etapa del tejido. [95] La forma tisular de Plasmodium ovale se describió en 1954 y la de P. malariae en 1960 en chimpancés infectados experimentalmente.
La forma hepática latente o inactiva del parásito ( hipnozoíto ), aparentemente responsable de las recaídas características de las infecciones por P. vivax y P. ovale , [96] [97] se observó por primera vez en la década de 1980. [64] [98] El término hipnozoíto fue acuñado por Miles B. Markus cuando era estudiante. En 1976, especuló: "Si los esporozoitos de Isospora pueden comportarse de esta manera, entonces los de los esporozoos relacionados, como los parásitos de la malaria, pueden tener la capacidad de sobrevivir en los tejidos de una manera similar". [99] En 1982, Krotoski et al informaron sobre la identificación de hipnozoitos de P. vivax en células hepáticas de chimpancés infectados. [98]
Malarioterapia
A principios del siglo XX, antes de los antibióticos , los pacientes con sífilis terciaria eran infectados intencionalmente con malaria para inducir fiebre; esto se llamó malarioterapia. En 1917, Julius Wagner-Jauregg , un psiquiatra vienés , comenzó a tratar neurosifilíticos con paludismo inducido por Plasmodium vivax . [100] Tres o cuatro episodios de fiebre fueron suficientes para matar la bacteria de la sífilis sensible a la temperatura ( Spirochaeta pallida, también conocida como Treponema pallidum ). Las infecciones por P. vivax se terminaron luego con quinina. Al controlar con precisión la fiebre con quinina, se podrían minimizar los efectos tanto de la sífilis como de la malaria. Si bien alrededor del 15% de los pacientes murieron de malaria, esto fue preferible a la muerte casi segura por sífilis. [101] La malaria terapéutica abrió un amplio campo de investigación quimioterapéutica y se practicó hasta 1950. [102] Wagner-Jauregg recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1927 por su descubrimiento del valor terapéutico de la inoculación de la malaria en el tratamiento de la demencia. paralítica . [103]
Henry Heimlich defendió malarioterapia como un tratamiento para el SIDA , [104] y algunos estudios de malarioterapia para la infección por VIH se han realizado en China. [105] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos no recomiendan el uso de malarioterapia para el VIH. [105]
Canal de Panamá y control de vectores
En 1881, el Dr. Carlos Finlay , un médico nacido en Cuba de ascendencia escocesa, teorizó que la fiebre amarilla era transmitida por un mosquito específico, más tarde denominado Aedes aegypti . [106] La teoría siguió siendo controvertida durante veinte años hasta que Walter Reed la confirmó en 1901 . [107] Esta fue la primera prueba científica de una enfermedad transmitida exclusivamente por un insecto vector y demostró que el control de tales enfermedades implicaba necesariamente el control o la erradicación de su insecto vector.
La fiebre amarilla y la malaria entre los trabajadores habían retrasado gravemente la construcción del Canal de Panamá . El control de mosquitos instituido por William C. Gorgas redujo drásticamente este problema. [108]
Medicamentos antipalúdicos
Cloroquina
Johann "Hans" Andersag [109] y sus colegas sintetizaron y probaron unos 12.000 compuestos, produciendo finalmente Resochin como sustituto de la quinina en la década de 1930. [110] [111] Está químicamente relacionado con la quinina a través de la posesión de un núcleo de quinolina y la cadena lateral dialquilaminoalquilamino. Resochin (7-cloro-4- 4- (dietilamino) - 1-metilbutil amino quinolina) y un compuesto similar Sontochin (3-metil Resochin) se sintetizaron en 1934. [112] En marzo de 1946, la droga fue oficialmente nombrada Cloroquina . [113] La cloroquina es un inhibidor de la producción de hemozoína mediante biocristalización . La quinina y la cloroquina afectan a los parásitos de la malaria solo en las etapas de la vida cuando los parásitos forman pigmento de hematina (hemozoína) como un subproducto de la degradación de la hemoglobina . Las formas de P. falciparum resistentes a la cloroquina surgieron solo 19 años después. [114] Las primeras cepas resistentes se detectaron alrededor de la frontera entre Camboya y Tailandia y en Colombia , en la década de 1950. [115] En 1989, se informó de la resistencia a la cloroquina en P. vivax en Papua Nueva Guinea. Estas cepas resistentes se propagan rápidamente, produciendo un gran aumento de la mortalidad, especialmente en África durante la década de los noventa. [116]
Artemisininas
Equipos de investigación chinos, formados por cientos de científicos, llevaron a cabo una selección sistemática de hierbas medicinales tradicionales chinas en las décadas de 1960 y 1970. [117] Qinghaosu, más tarde llamado artemisinina , se extrajo en frío en un medio neutro (pH 7,0) de las hojas secas de Artemisia annua . [26] [118]
La artemisinina fue aislada por el farmacólogo Tu Youyou ( Premio Nobel de Fisiología o Medicina , 2015). Tu encabezó un equipo encargado por el gobierno chino de encontrar un tratamiento para la malaria resistente a la cloroquina. Su trabajo se conoció como Proyecto 523 , llamado así por la fecha en que se anunció, el 23 de mayo de 1967. El equipo investigó más de 2000 preparaciones de hierbas chinas y en 1971 había elaborado 380 extractos de 200 hierbas. Un extracto de qinghao ( Artemisia annua ) fue eficaz pero los resultados fueron variables. Tu revisó la literatura, incluido Zhou hou bei ji fang (Un manual de prescripciones para emergencias) escrito en 340 a. C. por el médico chino Ge Hong. Este libro contenía la única referencia útil a la hierba: "Un puñado de qinghao sumergido con dos litros de agua, exprime el jugo y bébetelo todo". Posteriormente, el equipo de Tu aisló un extracto neutro no tóxico que fue 100% efectivo contra la parasitemia en animales. Los primeros ensayos con éxito de la artemisinina se realizaron en 1979. [119]
La artemisinina es una lactona sesquiterpénica que contiene un grupo peróxido , que se cree que es esencial para su actividad antipalúdica. Sus derivados, artesunato y arteméter , se han utilizado en clínicas desde 1987 para el tratamiento del paludismo farmacorresistente y sensible a los medicamentos, especialmente el paludismo cerebral. Estos fármacos se caracterizan por su acción rápida, alta eficacia y buena tolerancia. Matan las formas asexuales de P. berghei y P. cynomolgi y tienen actividad de bloqueo de la transmisión. [120] En 1985, Zhou Yiqing y su equipo combinaron arteméter y lumefantrina en una sola tableta, que se registró como medicamento en China en 1992. Más tarde se conoció como "Coartem" . [121] Los tratamientos combinados con artemisinina (TCA) ahora se utilizan ampliamente para tratar la malaria falciparum no complicada , pero el acceso a los TCA todavía es limitado en la mayoría de los países donde la malaria es endémica y solo una minoría de los pacientes que necesitan tratamientos combinados a base de artemisinina los reciben. [122]
En 2008, White predijo que las prácticas agrícolas mejoradas, la selección de híbridos de alto rendimiento, la producción microbiana y el desarrollo de peróxidos sintéticos reducirían los precios. [123] [124]
Insecticidas
Los esfuerzos para controlar la propagación de la malaria sufrieron un gran revés en 1930: el entomólogo Raymond Corbett Shannon descubrió mosquitos Anopheles gambiae importados que vivían en Brasil (el análisis de ADN reveló más tarde que la especie real era A. arabiensis ). [125] Esta especie de mosquito es un vector particularmente eficaz para la malaria y es originaria de África. [126] En 1938, la introducción de este vector provocó la mayor epidemia de paludismo jamás vista en el Nuevo Mundo . Sin embargo, en 1940 se logró la erradicación completa de A. gambiae del noreste de Brasil y, por lo tanto, del Nuevo Mundo mediante la aplicación sistemática del compuesto que contiene arsénico verde de París en los criaderos y de la matanza por aspersión de piretro en los lugares de descanso de los adultos. [127]
DDT
Químico austríaco Othmar Zeidler se le atribuye la primera síntesis de DDT ( D ichloro D iphenyl T richloroethane) en 1874. [128] Las propiedades insecticidas del DDT se identificaron en 1939 por el químico Paul Hermann Müller de Geigy Pharmaceutical . Por su descubrimiento del DDT como veneno de contacto contra varios artrópodos , recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1948. [129] En el otoño de 1942, Estados Unidos, Gran Bretaña y Alemania adquirieron muestras del producto químico. Las pruebas de laboratorio demostraron que era muy eficaz contra muchos insectos.
Los estudios de la Fundación Rockefeller demostraron en México que el DDT se mantuvo efectivo durante seis a ocho semanas si se rocía en las paredes interiores y techos de casas y otros edificios. [130] La primera prueba de campo en la que se aplicó DDT residual a las superficies interiores de todas las viviendas y dependencias se llevó a cabo en el centro de Italia en la primavera de 1944. El objetivo era determinar el efecto residual de la pulverización sobre la densidad de anofelinos en el ausencia de otras medidas de control. La fumigación comenzó en Castel Volturno y, después de unos meses, en el delta del Tíber . Se confirmó la eficacia sin precedentes de la sustancia química: el nuevo insecticida pudo erradicar la malaria al erradicar los mosquitos. [131] Al final de la Segunda Guerra Mundial, se llevó a cabo en Italia un programa masivo de control de la malaria basado en la fumigación con DDT. En Cerdeña , la segunda isla más grande del Mediterráneo, entre 1946 y 1951, la Fundación Rockefeller llevó a cabo un experimento a gran escala para probar la viabilidad de la estrategia de "erradicación de especies" en un vector endémico de la malaria. [132] La malaria se eliminó eficazmente en los Estados Unidos mediante el uso de DDT en el Programa Nacional de Erradicación de la Malaria (1947-1952). El concepto de erradicación prevaleció en 1955 en la Octava Asamblea Mundial de la Salud : se adoptó el DDT como herramienta principal en la lucha contra la malaria.
En 1953, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó un programa antipalúdico en partes de Liberia como proyecto piloto para determinar la viabilidad de la erradicación de la malaria en África tropical. Sin embargo, estos proyectos encontraron dificultades que presagiaron el retroceso general de los esfuerzos de erradicación de la malaria en África tropical a mediados de la década de 1960. [133]
El DDT fue prohibido para usos agrícolas en los EE. UU. En 1972 (el DDT nunca ha sido prohibido para usos no agrícolas como el control de la malaria [134] ) después de la discusión abierta en 1962 por Silent Spring , escrito por la bióloga estadounidense Rachel Carson , que lanzó el movimiento ecologista en Occidente. El libro catalogó los impactos ambientales de la fumigación indiscriminada de DDT y sugirió que el DDT y otros pesticidas causan cáncer y que su uso agrícola es una amenaza para la vida silvestre . La Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional apoya la fumigación con DDT en interiores como un componente vital de los programas de control de la malaria y ha iniciado programas de fumigación con DDT y otros insecticidas en países tropicales. [135]
Pelitre
Hay otros insecticidas disponibles para el control de los mosquitos, así como medidas físicas, como el drenaje de las zonas de reproducción de los humedales y la provisión de un mejor saneamiento . El piretro (de la planta con flores Crisantemo [o Tanacetum ] cinerariaefolium ) es una fuente económicamente importante de insecticida natural. Las piretrinas atacan el sistema nervioso de todos los insectos. Unos minutos después de la aplicación, el insecto no puede moverse ni volar, mientras que los mosquitos hembras no pican. [136] El uso de piretro en preparaciones de insecticidas se remonta aproximadamente al año 400 a . C. Las piretrinas son biodegradables y se degradan fácilmente con la exposición a la luz. La mayor parte del suministro mundial de piretrina y Chrysanthemum cinerariaefolium proviene de Kenia . La flor se introdujo por primera vez en Kenia y las tierras altas de África oriental a fines de la década de 1920. Las flores de la planta se cosechan poco después de la floración; o se secan y se pulverizan, o los aceites de las flores se extraen con disolventes .
Investigar
Modelos de aves, ratones y monos
Hasta la década de 1950, se llevó a cabo el cribado de medicamentos contra la malaria en la malaria aviar. Las especies de malaria aviar difieren de las que infectan a los humanos. El descubrimiento en 1948 de Plasmodium berghei en roedores salvajes en el Congo [137] y más tarde en otras especies de roedores que podrían infectar ratas de laboratorio transformó el desarrollo de fármacos. La corta fase hepática y el ciclo de vida de estos parásitos los hicieron útiles como modelos animales, un estado que aún conservan. [64] Plasmodium cynomolgi en monos rhesus ( Macaca mulatta ) se utilizó en la década de 1960 para probar fármacos activos contra P. vivax .
El crecimiento de las etapas hepáticas en sistemas libres de animales se logró en la década de 1980 cuando las etapas preeritrocíticas de P. berghei se cultivaron en wI38, una línea de células pulmonares embrionarias humanas (células cultivadas a partir de una muestra). [138] Esto fue seguido por su crecimiento en la línea de hepatoma humano HepG2. [139] Tanto P. falciparum como P. vivax se han cultivado en células hepáticas humanas; se logró el desarrollo parcial de P. ovale en células hepáticas humanas; y P. malariae se cultivó en células de hígado de chimpancé y mono . [140]
El primer cultivo continuo exitoso de malaria fue establecido en 1976 por William Trager y James B. Jensen, lo que facilitó la investigación de la biología molecular del parásito y el desarrollo de nuevos medicamentos. Mediante el uso de volúmenes crecientes de medio de cultivo, P. falciparum se cultivó a niveles más altos de parasitemia (por encima del 10%). [141]
Diagnósticos
El uso de pruebas de diagnóstico rápido (PDR) de la malaria basadas en antígenos surgió en la década de 1980. [142] En el siglo XXI, la microscopía de Giemsa y las PDR se convirtieron en las dos técnicas de diagnóstico preferidas . Las PDR de malaria no requieren equipo especial y ofrecen el potencial de extender un diagnóstico de malaria preciso a áreas que carecen de servicios de microscopía. [143]
Un parásito zoonótico de la malaria
Plasmodium knowlesi se conoce desde la década de 1930 en monos macacos asiáticos y es experimentalmente capaz de infectar a los humanos. En 1965 se informó de una infección humana natural en un soldado estadounidense que regresaba de la selva de Pahang en la península de Malasia . [144]
Notas
- ↑ Eleonora de Toledo (1522-1562), el cardenal Giovanni (1543-1562), Don Garzia (1547-1562) y el gran duque Francisco I (1531-1587)
- ↑ Giovanni Maria Lancisi , John Crawford, [70] Patrick Manson , [71] Josiah C. Nott , Albert Freeman Africanus King [72] y Laveran desarrollaron teorías de que la malaria era causada por picaduras de mosquitos, pero poca evidencia apoyaba esta idea.
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Otras lecturas
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- Shah S (2010). La fiebre: cómo la malaria ha gobernado a la humanidad durante 500.000 años . Macmillan. ISBN 978-0-374-23001-2. extractos y búsqueda de texto
enlaces externos
- Conferencia Nobel de Alphonse Laveran: Los protozoos como causas de enfermedad
- Paul H Müller Nobel Lecture 1948: Dicloro-difenil-tricloroetano e insecticidas más nuevos
- Conferencia Nobel de Ronald Ross
- Conferencia Nobel Julius Wagner-Jauregg: El tratamiento de la demencia paralítica mediante la inoculación de la malaria
- Grassi versus Ross: ¿Quién resolvió el enigma de la malaria?
- La malaria y la caída de Roma
- Paludismo en el Mar del Norte
- Malariasita: Historia
- Centros para el Control de Enfermedades: Historia de la malaria