Los receptores de melatonina son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que se unen a la melatonina . [1] Se han clonado tres tipos de receptores de melatonina . Los subtipos de receptores MT 1 (o Mel 1A o MTNR1A) y MT 2 (o Mel 1B o MTNR1B) están presentes en los seres humanos y otros mamíferos , [2] mientras que un subtipo de receptor de melatonina adicional MT 3 (o Mel 1C o MTNR1C) ha sido identificado en anfibios y aves . [3]Los receptores son cruciales en la cascada de señales de la melatonina. En el campo de la cronobiología, se ha descubierto que la melatonina es un actor clave en la sincronía de los relojes biológicos. La secreción de melatonina por la glándula pineal tiene un ritmo circadiano regulado por el núcleo supraquiasmático (SCN) que se encuentra en el cerebro. El SCN funciona como regulador del tiempo de la melatonina; la melatonina luego sigue un circuito de retroalimentación para disminuir la activación neuronal del SCN. Los receptores MT 1 y MT 2 controlan este proceso. [4] Los receptores de melatonina se encuentran en todo el cuerpo en lugares como el cerebro, la retina del ojo, el sistema cardiovascular , el hígado y la vesícula biliar , el colon, la piel, los riñones y muchos otros. [5] En 2019, se notificaron estructuras cristalinas de MT 1 y MT 2 . [6] [7] [8]
receptor de melatonina 1A | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | MTNR1A | |||||
Gen NCBI | 4543 | |||||
HGNC | 7463 | |||||
OMIM | 600665 | |||||
RefSeq | NM_005958 | |||||
UniProt | P48039 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 4 q35.1 | |||||
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receptor de melatonina 1B | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | MTNR1B | |||||
Gen NCBI | 4544 | |||||
HGNC | 7464 | |||||
OMIM | 600804 | |||||
RefSeq | NM_005959 | |||||
UniProt | P49286 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 11 q21-q22 | |||||
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Historia
La melatonina se conoce desde principios del siglo XX con experimentos dirigidos por Carey P. McCord y Floyd P. Allen. Los dos científicos obtuvieron extractos de la glándula pineal de bovinos y notaron sus efectos blanqueadores en la piel de los renacuajos. La sustancia química de la melatonina fue encontrada y aislada en la glándula pineal en 1958 por el médico Dr. Aaron B. Lerner . Debido a su capacidad para aclarar la piel, el Dr. Lerner nombró al compuesto melatonina. [9] El descubrimiento de sitios de unión de alta afinidad para la melatonina se encontró a finales del siglo XX. El experimento para encontrar estos sitios de unión utilizó una estrategia de clonación de expresión para aislar el sitio. El receptor se clonó primero a partir de los melanóforos de Xenopus laevis. En los últimos años, la investigación con melatonina ha demostrado que mejora los trastornos neurológicos como el Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, el edema cerebral y la lesión cerebral traumática, el alcoholismo y la depresión. [9] Además, la regulación de la conducta adictiva se ha asociado con el aumento de AMPc relacionado con el receptor de melatonina en el sistema dopaminérgico mesolímbico. [5] El tratamiento con melatonina también se ha estudiado como un remedio para los ritmos circadianos alterados que se encuentran en condiciones como el desfase horario, el trabajo por turnos y los tipos de insomnio. [4]
Función y regulación
General
La melatonina tiene una variedad de funciones en todo el cuerpo. Si bien su papel en la promoción del sueño es el más conocido, la melatonina tiene sus manos en una amplia gama de procesos biológicos. Además de la promoción del sueño, la melatonina también regula la secreción de hormonas, los ritmos de la actividad reproductiva, la funcionalidad inmunológica y los ritmos circadianos. [10] Además, la melatonina funciona como neuroprotector , reductor del dolor, supresor de tumores, estimulante de la reproducción y antioxidante . [5] La melatonina tiene un efecto anti-excitador sobre la actividad cerebral que se ejemplifica por su reducción de la actividad epiléptica en los niños, lo que quiere decir que es un transmisor inhibidor. [5] La diversidad funcional de los receptores de melatonina contribuye al rango de influencia que tiene la melatonina sobre varios procesos biológicos. Algunas de las funciones / efectos de la unión de la melatonina a su receptor se han relacionado con una de las versiones específicas del receptor que se ha discriminado (MT 1 , MT 2 , MT 3 ). Los patrones de expresión en los receptores de melatonina son únicos. En los mamíferos, los receptores de melatonina se encuentran en el cerebro y en algunos órganos periféricos. Sin embargo, existe una variación considerable en la densidad y ubicación de la expresión del receptor MT entre especies, y los receptores muestran diferentes afinidades por diferentes ligandos. [11]
MT 1
Los efectos promotores del sueño de la melatonina se han relacionado con la activación del receptor MT 1 en el núcleo supraquiasmático (SCN) que tiene un efecto inhibidor sobre la actividad cerebral. [10] Si bien la actividad de cambio de fase de la melatonina se ha relacionado en gran medida con el receptor MT 2 , existe evidencia que sugiere que el receptor MT 1 juega un papel en el proceso de arrastre a los ciclos de luz-oscuridad. Esta evidencia proviene de un experimento en el que se administró melatonina a ratones de tipo salvaje (WT) y ratones knock-out (KO) de MT 1 y se observaron sus tasas de arrastre. [10] Se observó que el arrastre se acelera en los ratones WT con la dosis de melatonina, pero no en los ratones MT 1 KO, lo que lleva a la conclusión de que MT 1 juega un papel en la actividad de cambio de fase.
- Patrones de expresión
- El receptor de melatonina MT 1 se encuentra en la membrana celular. En los seres humanos se compone de 351 amino ácidos que están codificados en el cromosoma 4. [5] Su función principal es como un adenilato ciclasa inhibidor, que funciona cuando MT 1 se une a otras proteínas G . En los seres humanos, el subtipo MT 1 se expresa en la pars tuberalis de la glándula pituitaria , la retina y los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo , y es muy probable que se encuentre en la piel humana. A medida que los seres humanos envejecen, la expresión de MT 1 y SCN disminuye porque la velocidad de reacción de MT 1 disminuye y la secreción de prolactina disminuye. [5]
MT 2
Se ha demostrado que el receptor MT 2 cumple varias funciones en el cuerpo. En los seres humanos, la expresión del subtipo MT 2 en la retina sugiere que el efecto de la melatonina sobre la retina de los mamíferos se produce a través de este receptor. La investigación sugiere que la melatonina actúa para inhibir la liberación de dopamina dependiente de Ca2 + . [12] Se cree que la acción de la melatonina en la retina afecta varias funciones dependientes de la luz, incluida la fagocitosis y el desprendimiento del disco fotopigmentado. [13] Además de la retina, este receptor se expresa en los osteoblastos y aumenta con su diferenciación. MT 2 regula la proliferación y diferenciación de los osteoblastos y regula su función en el depósito de hueso. [ cita requerida ] La señalización de MT 2 también parece estar involucrada en la patogénesis de la diabetes tipo 2 . La activación del receptor MT 2 promueve la vasodilatación que reduce la temperatura corporal en las extremidades durante la administración diurna. [5] La más notable de las funciones mediadas en gran parte por el receptor MT 2 es la de cambiar de fase el reloj circadiano interno para incorporarse al ciclo natural de luz y oscuridad de la Tierra. Como se señaló anteriormente, se ha demostrado que el receptor MT 1 interviene en el cambio de fase, pero esta función es secundaria a la del receptor MT 2 . [10] En experimentos con ratones MT 1 KO (y WT como control), tanto los grupos WT como los MT 1 KO mostraron actividad de cambio de fase. Por otro lado, los ratones MT 2 KO no pudieron cambiar de fase, lo que sugiere que el receptor MT 2 es necesario para el cambio de fase del reloj circadiano interno.
- Patrones de expresión
- El subtipo MT 2 (membrana celular) se expresa en la retina y también se encuentra en la piel; [5] El ARNm del receptor MT 2 no ha sido detectado por hibridación in situ en el núcleo supraquiasmático de rata o pars tuberalis. [12] El receptor MT 2 se encuentra en el cromosoma cuatro, de los seres humanos, y consta de 351 aminoácidos. [5] Recientemente, los científicos han estado estudiando la relación entre el receptor MT 2 y los trastornos del sueño, la ansiedad, la depresión y el dolor. Desde que se descubrió que los receptores MT 2 contribuyen a la regulación del sueño, a través de NREMS , y tienen efectos reductores de la ansiedad, los científicos han comenzado a considerar al MT 2 como un objetivo de tratamiento para las aflicciones antes mencionadas. [5]
MT 3
Si bien la MT 3 se ha descrito brevemente en su papel potencial de regular la presión del líquido dentro del ojo, no tiene la misma relevancia para procesos biológicos críticos como la promoción del sueño, la actividad locomotora y la regulación del ritmo circadiano que MT 1 y MT 2 . . MT3 también cumple una función de desintoxicación en hígado, corazón, intestino, riñón, músculo y grasa.
- Patrones de expresión
- El subtipo MT 3 de muchos vertebrados no mamíferos se expresa en diversas áreas del cerebro. [3] MT 3 también se conoce como enzima de desintoxicación de reductasa (quinona reductasa 2). [5] La enzima encuentra su hogar principalmente en el "hígado, riñón, corazón, pulmón, intestino, músculo y tejido graso pardo" ... y existe una investigación significativa que respalda la afirmación de que la MT 3 ayuda a regular la presión que se desarrolla. en el interior del ojo. [5]
Unión de melatonina
Los receptores de melatonina MT 1 y MT 2 son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que normalmente se adhieren a la superficie de la célula para que puedan recibir señales externas de melatonina. La unión de la melatonina al receptor MT 1 conduce a la inhibición de la producción de cAMP y de la proteína quinasa A (PKA). [5] Si bien también se ha demostrado que la activación del receptor MT2 inhibe la producción de cAMP, también inhibe la producción de cGMP. [5] La unión de la melatonina a los receptores MT 1 y MT 2 es sólo una de las vías por las que muestra su influencia. Además de unirse a los GPCR unidos a la membrana (MT 1 y MT 2 ), la melatonina también se une a los receptores intracelulares y nucleares.
Regulación de los receptores de melatonina.
Los diferentes tipos de receptores de melatonina están regulados de diferentes formas. Cuando el receptor MT 1 se expone a niveles típicos de melatonina, no hay cambios en la densidad del receptor de la membrana celular, la afinidad por el sustrato o la sensibilidad funcional. [10] Sin embargo, no se muestra la misma tendencia en los receptores MT 2 . La administración de niveles típicos de melatonina dio como resultado la eliminación de los receptores MT 2 de la membrana (internalización) y una disminución de la sensibilidad del receptor a la melatonina. [10] Estas respuestas ayudan al receptor MT 2 a cumplir su función en el cambio de fase del reloj circadiano ajustando la sensibilidad y disponibilidad de la población de MT 2 a la melatonina. Esta desensibilización y / o internalización es característica de muchos GPCR . A menudo, la unión de melatonina a MT 2 y la posterior desensibilización pueden conducir a la internalización de ese receptor, lo que disminuye la disponibilidad del receptor de melatonina unido a la membrana, lo que evitará que la melatonina adicional tenga un efecto tan sólido como la aplicación inicial. [10] Dado que existen ritmos regulares en ambos subtipos de receptores, la internalización y la disminución resultante en la disponibilidad del receptor después de la administración de niveles típicos de melatonina cambiarán efectivamente la fase de este ritmo en MT 2 . El comportamiento de cada uno de estos receptores bajo exposición prolongada a su agonista principal, la melatonina, es indicativo de las funciones para las que cada uno es crucial.
Papel en los ritmos circadianos
Dado que el SCN es responsable de mediar en la producción de melatonina por la glándula pineal , crea un circuito de retroalimentación que regula la producción de melatonina de acuerdo con el reloj circadiano maestro. [10] Como se discutió anteriormente, el receptor MT 1 se considera en gran medida el actor principal en la promoción del sueño y el receptor MT 2 está más fuertemente vinculado a la actividad de cambio de fase. Ambos subtipos principales del receptor de melatonina se expresan en cantidades relativamente grandes en el SCN, lo que le permite regular los ciclos de sueño-vigilia e inducir el cambio de fase en respuesta a los ciclos naturales de luz y oscuridad. [10] Esta diversidad funcional de receptores de melatonina ayuda a dar al SCN la capacidad no solo de mantener el tiempo cercano a las 24 horas y entrenar en un período de exactamente 24 horas, sino también de regular, entre otros factores, la vigilia y la actividad a lo largo de este ciclo.
Disfunción y melatonina suplementaria
El papel de la melatonina como una hormona en el cuerpo es el principal objetivo de la melatonina suplementaria y su más conocido. Muchas personas que luchan por conciliar el sueño utilizan suplementos de melatonina para ayudar a inducir el inicio del sueño. Sin embargo, la influencia de la melatonina en el cuerpo se extiende mucho más allá de la simple promoción del sueño. La melatonina también se ha descrito como un "protector celular". Los estudios han encontrado que los niveles circadianos más altos de melatonina corresponden a tasas más bajas de cáncer de mama, mientras que los niveles de melatonina sérica anormalmente bajos pueden aumentar la probabilidad de que una mujer desarrolle cáncer de mama. [ cita requerida ] Los niveles irregulares / arrítmicos de melatonina, además del cáncer, se han relacionado con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. [14]
Ligandos selectivos
Agonistas
- 6-hidroximelatonina
- Agomelatina
- GR-196.429
- Melatonina
- N-acetilserotonina
- Piromelatina
- Ramelteon
- Tasimelteon
Antagonistas
- Afobazol
- Luzindol
- Prazosina
Ver también
- Descubrimiento y desarrollo de agonistas del receptor de melatonina
Referencias
- ^ Reppert SM (diciembre de 1997). "Receptores de melatonina: biología molecular de una nueva familia de receptores acoplados a proteína G". Revista de ritmos biológicos . 12 (6): 528–31. doi : 10.1177 / 074873049701200606 . PMID 9406026 . S2CID 6501856 .
- ^ Reppert SM, Weaver DR, Godson C (marzo de 1996). "Los receptores de melatonina salen a la luz: clonación y clasificación de subtipos". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 17 (3): 100–2. doi : 10.1016 / 0165-6147 (96) 10005-5 . PMID 8936344 .
- ^ a b Sugden D, Davidson K, Hough KA, Teh MT (octubre de 2004). "Melatonina, receptores de melatonina y melanóforos: una historia conmovedora" . Investigación de células pigmentarias . 17 (5): 454–60. doi : 10.1111 / j.1600-0749.2004.00185.x . PMID 15357831 .
- ^ a b Doghramji K (agosto de 2007). "Melatonina y sus receptores: una nueva clase de agentes promotores del sueño" . Revista de Medicina Clínica del Sueño . 3 (5 Supl.): S17-23. doi : 10.5664 / jcsm.26932 . PMC 1978320 . PMID 17824497 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m n Emet M, Ozcan H, Ozel L, Yayla M, Halici Z, Hacimuftuoglu A (junio de 2016). "Una revisión de la melatonina, sus receptores y fármacos" . La revista euroasiática de medicina . 48 (2): 135–41. doi : 10.5152 / eurasianjmed.2015.0267 . PMC 4970552 . PMID 27551178 .
- ^ Stauch B, Johansson LC, McCorvy JD, Patel N, Han GW, Huang XP, et al. (2019). "Base estructural del reconocimiento de ligando en el receptor de melatonina MT 1 humano" . Naturaleza . 569 (7755): 284–288. doi : 10.1038 / s41586-019-1141-3 . PMC 6696938 . PMID 31019306 .
- ^ Johansson LC, Stauch B, McCorvy JD, Han GW, Patel N, Huang XP, et al. (2019). "Las estructuras XFEL del receptor de melatonina MT 2 humano revelan la base de la selectividad del subtipo" . Naturaleza . 569 (7755): 289–292. doi : 10.1038 / s41586-019-1144-0 . PMC 6589158 . PMID 31019305 .
- ^ Stauch B, Johansson LC, Cherezov V (2019). "Conocimientos estructurales sobre los receptores de melatonina" . La revista FEBS . 287 (8): 1496-1510. doi : 10.1111 / febs.15128 . PMC 7174090 . PMID 31693784 .
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- ^ a b Reppert SM, Godson C, Mahle CD, Weaver DR, Slaugenhaupt SA, Gusella JF (septiembre de 1995). "Caracterización molecular de un segundo receptor de melatonina expresado en la retina y el cerebro humanos: el receptor de melatonina Mel1b" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (19): 8734–8. Código Bibliográfico : 1995PNAS ... 92.8734R . doi : 10.1073 / pnas.92.19.8734 . PMC 41041 . PMID 7568007 .
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enlaces externos
- "Receptores de melatonina" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- Receptores de melatonina en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezamientos de temas médicos (MeSH)