Las células T de memoria son un subconjunto de linfocitos T que pueden tener algunas de las mismas funciones que las células B de memoria . Su linaje no está claro.
Función
Las células T de memoria específicas de antígeno específicas de virus u otras moléculas microbianas se pueden encontrar tanto en subconjuntos de T CM como de T EM . Aunque la mayor parte de la información se basa actualmente en observaciones en el subconjunto de células T citotóxicas ( positivas para CD8 ), parece que existen poblaciones similares tanto para las células T auxiliares ( positivas para CD4 ) como para las células T citotóxicas. La función principal de las células de memoria es la respuesta inmunitaria aumentada después de la reactivación de esas células mediante la reintroducción del patógeno relevante en el cuerpo. Es importante tener en cuenta que este campo se ha estudiado intensamente y es posible que parte de la información no esté disponible todavía.
- T CM : los linfocitos T CM tienen varios atributos en común con las células madre, el más importante es la capacidad de autorrenovación, principalmente debido al alto nivel de fosforilación del factor de transcripción clave, STAT5 . En ratones, la T CM demostró conferir una inmunidad más poderosa contra virus, [1] bacterias [1] y células cancerosas, [2] en comparación con los linfocitos T EM en varios modelos experimentales.
- T EM : Los linfocitos T EM y T EMRA son principalmente activos como variantes CD8, por lo que son los principales responsables de la acción citotóxica contra patógenos. [3]
- T RM : Debido a que los linfocitos T RM están presentes durante largos períodos de tiempo en los tejidos o, lo que es más importante, en los tejidos de barrera (por ejemplo, el epitelio), son cruciales para una respuesta rápida a la ruptura de la barrera y la respuesta a cualquier patógeno relevante presente. Un mecanismo utilizado por T RM para restringir los patógenos es la secreción de granzima B. [4] [5]
- T SCM : esos linfocitos son capaces de autorrenovarse al igual que los linfocitos T CM y también son capaces de generar las subpoblaciones T CM y T EM . [6] Actualmente se está investigando la presencia de esta población en humanos.
- T VM : A partir de ahora, la única función aparente en las células T VM es la producción de varias citocinas, [7] [8] pero hay especulaciones sobre su influencia en la atenuación de estados inmunológicos no deseados y su uso en el tratamiento de trastornos autoinmunes. [9]
Mantenimiento homeostático
Los clones de células T de memoria que expresan un receptor de células T específico pueden persistir durante décadas en nuestro cuerpo. Dado que las células T de memoria tienen vidas medias más cortas que las células T vírgenes, es probable que la replicación y el reemplazo continuos de las células viejas estén involucrados en el proceso de mantenimiento. [3] Actualmente, el mecanismo detrás del mantenimiento de las células T de memoria no se comprende completamente. La activación a través del receptor de células T puede desempeñar un papel. [3] Se ha descubierto que las células T de memoria a veces pueden reaccionar a nuevos antígenos, potencialmente causadas por la diversidad intrínseca y la amplitud de los objetivos de unión al receptor de las células T. [3] Estas células T podrían reaccionar de forma cruzada con antígenos ambientales o residentes en nuestro cuerpo (como bacterias en nuestro intestino) y proliferar. Estos eventos ayudarían a mantener la población de células T de memoria. [3] El mecanismo de reactividad cruzada puede ser importante para las células T de memoria en los tejidos de la mucosa, ya que estos sitios tienen una mayor densidad de antígeno. [3] Para los que residen en la sangre, la médula ósea, los tejidos linfoides y el bazo, la señalización de citocinas homeostáticas (incluidas IL-17 e IL-15 ) o del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHCII) puede ser más importante. [3]
Resumen de por vida
Las células T de memoria experimentan diferentes cambios y desempeñan diferentes roles en diferentes etapas de la vida de los seres humanos. Al nacer y en la primera infancia, las células T en la sangre periférica son principalmente células T vírgenes. [10] A través de la exposición frecuente a antígenos, la población de células T de memoria se acumula. Esta es la etapa de generación de la memoria, que dura desde el nacimiento hasta aproximadamente los 20-25 años, cuando nuestro sistema inmunológico encuentra la mayor cantidad de nuevos antígenos. [3] [10] Durante la etapa de homeostasis de la memoria que viene a continuación, el número de células T de memoria se estabiliza y se estabiliza mediante el mantenimiento homeostático. [10] En esta etapa, la respuesta inmune cambia más hacia el mantenimiento de la homeostasis ya que se encuentran pocos antígenos nuevos. [10] La vigilancia de tumores también se vuelve importante en esta etapa. [10] En etapas posteriores de la vida, alrededor de los 65 a 70 años de edad, llega la etapa de inmunosenescencia , en la cual se observa desregulación inmune, disminución de la funcionalidad de las células T y mayor susceptibilidad a los patógenos. [3] [10]
Debate de linaje
En abril de 2020, la relación de linaje entre las células T efectoras y de memoria no está clara. [11] [12] [13] Existen dos modelos en competencia. Uno se llama modelo On-Off-On. [12] Cuando las células T vírgenes son activadas por la unión del receptor de células T (TCR) al antígeno y su vía de señalización posterior, proliferan activamente y forman un gran clon de células efectoras. Las células efectoras experimentan una secreción activa de citocinas y otras actividades efectoras. [11] Después de la eliminación del antígeno , algunas de estas células efectoras forman células T de memoria, ya sea de una manera determinada al azar o se seleccionan en función de su especificidad superior. [11] Estas células se revertirían de la función efectora activa a un estado más similar a las células T vírgenes y se "encenderían" de nuevo en la siguiente exposición al antígeno. [13] Este modelo predice que las células T efectoras pueden transitar hacia las células T de memoria y sobrevivir, conservando la capacidad de proliferar. [11] También predice que cierto perfil de expresión génica seguiría el patrón de encendido-apagado durante las etapas ingenua, efectora y de memoria. [13] La evidencia que respalda este modelo incluye el hallazgo de genes relacionados con la supervivencia y la localización que siguen el patrón de expresión de encendido-apagado, incluido el receptor alfa de interleucina-7 (IL-7Rα), Bcl-2, CD26L y otros. [13]
El otro modelo es el modelo de diferenciación del desarrollo. [12] Este modelo sostiene que las células efectoras producidas por las células T vírgenes altamente activadas sufrirían apoptosis después de la eliminación del antígeno. [11] En cambio, las células T de memoria son producidas por células T ingenuas que se activan, pero nunca entran con toda su fuerza en la etapa efectora. [11] La progenie de las células T de memoria no está completamente activada porque no son tan específicas del antígeno como las células T efectoras en expansión. Los estudios que analizaron la historia de la división celular encontraron que la longitud de los telómeros y la actividad de la telomerasa se redujeron en las células T efectoras en comparación con las células T de memoria, lo que sugiere que las células T de memoria no se sometieron a tanta división celular como las células T efectoras, lo cual es inconsistente con el modelo On-Off-On. [11] La estimulación antigénica repetida o crónica de las células T, como la infección por VIH , induciría funciones efectoras elevadas pero reduciría la memoria. [12] También se encontró que las células T con proliferación masiva tienen más probabilidades de generar células efectoras de vida corta, mientras que las células T con proliferación mínima formarían células de vida más larga. [11]
Modificaciones epigenéticas
Las modificaciones epigenéticas están involucradas en el cambio de células T vírgenes. [14] Por ejemplo, en las células T de memoria CD4 + , las modificaciones de histonas positivas marcan genes de citocinas clave que se regulan positivamente durante la respuesta inmune secundaria, incluidos IFNγ , IL4 e IL17A . [14] Algunas de estas modificaciones persistieron después de la eliminación del antígeno, estableciendo una memoria epigenética que permite una activación más rápida al reencontrarse con el antígeno. [14] En el caso de las células T de memoria CD8 + , ciertos genes efectores, como el IFNγ , no se expresarían, pero están preparados transcripcionalmente para una expresión rápida tras la activación. [14] Además, la mejora de la expresión de ciertos genes también depende de la fuerza de la señalización inicial del TCR para la progenie de las células T de memoria, que se correlaciona con la activación del elemento regulador que cambia directamente el nivel de expresión génica. [14]
Subpoblaciones
Históricamente, se pensaba que las células T de memoria pertenecían al subtipo de memoria central o efectora, cada uno con su propio conjunto distintivo de marcadores de superficie celular (ver más abajo). [15] Posteriormente, se descubrieron numerosas poblaciones adicionales de células T de memoria, incluidas las células T de memoria residente en el tejido (T RM ), las células T SCM de memoria madre y las células T de memoria virtual . El único tema unificador para todos los subtipos de células T de memoria es que tienen una vida larga y pueden expandirse rápidamente a un gran número de células T efectoras al volver a exponerse a su antígeno afín. Mediante este mecanismo, proporcionan al sistema inmunológico "memoria" contra patógenos encontrados previamente. Las células T de memoria pueden ser CD4 + o CD8 + y generalmente expresan CD45RO y al mismo tiempo carecen de CD45RA. [dieciséis]
Subtipos de células T de memoria
- Las células T de memoria central (células T CM ) expresan CD45RO, receptor de quimiocina CC tipo 7 (CCR7) y L-selectina (CD62L). Las células T de memoria central también tienen una expresión de CD44 de intermedia a alta . Esta subpoblación de memoria se encuentra comúnmente en los ganglios linfáticos y en la circulación periférica.
- Las células T de memoria efectora (células T EM ) expresan CD45RO pero carecen de expresión de CCR7 y L-selectina . También tienen una expresión intermedia a alta de CD44 . Estas células T de memoria carecen de receptores que se dirijan a los ganglios linfáticos y, por lo tanto, se encuentran en la circulación periférica y los tejidos. [17] T EMRA significa células de memoria efectoras diferenciadas terminalmente que reexpresan CD45RA, que es un marcador que generalmente se encuentra en las células T vírgenes. [18]
- Las células T de memoria residente tisular (T RM ) ocupan tejidos (piel, pulmón, tracto gastrointestinal, etc.) sin recircular. Algunos marcadores de superficie celular que se han asociado con T RM son CD69 e integrina αeβ7 (CD103). [19] Sin embargo, vale la pena notar que las células T RM que se encuentran en diferentes tejidos expresan diferentes conjuntos de marcadores de superficie celular. [19] Mientras que las células T RM CD103 + están restringidas a los tejidos epiteliales y neuronales, las células T RM localizadas en las glándulas salivales, el páncreas y los tractos reproductivos femeninos en ratones no expresan ni CD69 ni CD103. [19] [20] Se cree que las células T RM desempeñan un papel importante en la inmunidad protectora contra patógenos. [5] [21] Los estudios también han sugerido un papel dual para las células T RM en la protección y regulación. [10] En comparación con las células T EM , las células T RM secretan niveles más altos de citocinas relacionadas con la inmunidad protectora y expresan niveles más bajos del marcador de proliferación Ki67. [10] Se propuso que estas características pueden ayudar al mantenimiento a largo plazo de las células T RM , así como a mantener un equilibrio entre la respuesta rápida a la invasión de antígenos y evitar daños innecesarios en los tejidos. [10] Las células T RM disfuncionales se han relacionado con enfermedades autoinmunes, como la psoriasis , la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal . [21] Específicos de los linfocitos T RM son genes implicados en el metabolismo de los lípidos , que son muy activos, aproximadamente de 20 a 30 veces más activos que en otros tipos de células T. [21]
- Las células T de memoria virtual (T VM ) se diferencian de los otros subconjuntos de memoria en que no se originan después de un fuerte evento de expansión clonal. Por tanto, aunque esta población en su conjunto es abundante dentro de la circulación periférica, los clones de células T de memoria virtual individuales residen en frecuencias relativamente bajas. Una teoría es que la proliferación homeostática da lugar a esta población de células T. Aunque las células T de memoria virtual CD8 fueron las primeras en ser descritas, [22] ahora se sabe que las células de memoria virtual CD4 también existen. [23]
Se han sugerido muchas otras subpoblaciones de células T de memoria. Los investigadores han estudiado las células T SCM de memoria madre . Al igual que las células T vírgenes, las células T SCM son CD45RO−, CCR7 +, CD45RA +, CD62L + ( L-selectina ), CD27 +, CD28 + e IL-7Rα +, pero también expresan grandes cantidades de CD95, IL-2Rβ, CXCR3 y LFA -1, y muestran numerosos atributos funcionales distintivos de las células de memoria. [6]
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