Transductor de señal y activador de la transcripción 5 ( STAT5 ) se refiere a dos proteínas altamente relacionadas , STAT5A y STAT5B , que forman parte de la familia de proteínas STAT de siete miembros . Aunque STAT5A y STAT5B están codificados por genes separados , las proteínas son idénticas en un 90% a nivel de aminoácidos . [1] Las proteínas STAT5 están involucradas en la señalización citosólica y en la mediación de la expresión de genes específicos. [2] Se ha demostrado que la actividad de STAT5 aberrante está estrechamente relacionada con una amplia gama de cánceres humanos ,[3] y silenciar esta actividad aberrante es un área de investigación activa en química médica . [4]
transductor de señal y activador de transcripción 5A | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | STAT5A | |||||
Alt. simbolos | STAT5 | |||||
Gen NCBI | 6776 | |||||
HGNC | 11366 | |||||
OMIM | 601511 | |||||
RefSeq | NM_003152 | |||||
UniProt | P42229 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 17 q11.2 | |||||
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transductor de señal y activador de transcripción 5B | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | STAT5B | |||||
Gen NCBI | 6777 | |||||
HGNC | 11367 | |||||
OMIM | 604260 | |||||
RefSeq | NM_012448 | |||||
UniProt | P51692 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 17 q11.2 | |||||
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Activación y función
Para que sean funcionales, las proteínas STAT5 deben activarse primero. Esta activación es realizada por quinasas asociadas con receptores transmembrana : [3]
- Los ligandos que se unen a estos receptores transmembrana en el exterior de la célula activan las quinasas;
- Las quinasas estimuladas añaden un grupo fosfato a un residuo de tirosina específico en el receptor;
- STAT5 luego se une a estas tirosinas fosforiladas usando su dominio SH2 (dominios STAT ilustrados a continuación) ;
- A continuación, la quinasa fosforila el STAT5 unido, produciéndose la fosforilación en residuos de tirosina particulares en el extremo C-terminal de la proteína;
- La fosforilación hace que STAT5 se disocie del receptor;
- El STAT5 fosforilado finalmente pasa a formar homodímeros , STAT5-STAT5, o heterodímeros , STAT5-STATX, con otras proteínas STAT. Los dominios SH2 de las proteínas STAT5 se utilizan una vez más para esta dimerización. STAT5 también puede formar homo-tetrámeros, generalmente en concierto con la histona metiltransferasa EZH2 , y actuar como represor transcripcional. [5]
En la vía de activación ilustrada a la izquierda, el ligando involucrado es una citocina y la quinasa específica que participa en la activación es JAK . El STAT5 dimerizado representa la forma activa de la proteína, que está lista para la translocación al núcleo .
Una vez en el núcleo, los dímeros se unen a los elementos de respuesta STAT5 , induciendo la transcripción de conjuntos específicos de genes. Se ha observado una regulación al alza de la expresión génica por los dímeros STAT5 para genes que se ocupan de: [2]
- crecimiento y división celular controlados, o proliferación celular
- muerte celular programada o apoptosis
- especialización celular, o diferenciación y
- Inflamación .
Los dímeros STAT5 activados son, sin embargo, de corta duración y se hace que los dímeros experimenten una desactivación rápida. La desactivación puede llevarse a cabo por una vía directa, eliminando los grupos fosfato usando fosfatasas como PIAS o SHP-2 por ejemplo, o por una vía indirecta, que implica reducir la señalización de citocinas. [6]
STAT5 y cáncer
Se ha descubierto que STAT5 se fosforila constitutivamente en las células cancerosas, [4] lo que implica que la proteína siempre está presente en su forma activa. Esta activación constante se produce por mutaciones o por expresiones aberrantes de la señalización celular, lo que da como resultado una mala regulación o una falta total de control de la activación de la transcripción de genes influenciados por STAT5. Esto conduce a una expresión constante y aumentada de estos genes. Por ejemplo, las mutaciones pueden conducir a una mayor expresión de genes antiapoptóticos, cuyos productos previenen activamente la muerte celular. La presencia constante de estos productos preserva la célula a pesar de que se ha vuelto cancerosa, provocando que la célula eventualmente se vuelva maligna .
Enfoques de tratamiento
Los intentos de tratamiento de las células cancerosas con STAT5 fosforilado constitutivamente han incluido la inhibición tanto directa como indirecta de la actividad de STAT5. Si bien se ha realizado más trabajo medicinal en la inhibición indirecta, este enfoque puede conducir a una mayor toxicidad en las células y también puede resultar en efectos no específicos, los cuales se manejan mejor mediante la inhibición directa. [4]
La inhibición indirecta se dirige a las quinasas asociadas con STAT5, o se dirige a las proteasas que llevan a cabo el truncamiento terminal de las proteínas. Se han diseñado diferentes inhibidores para atacar diferentes quinasas:
- la inhibición de BCR / ABl constituye la base del funcionamiento de fármacos como el imatinib [7]
- la inhibición de FLT3 se lleva a cabo con fármacos como lestaurtinib [8]
- La inhibición de JAK2 se lleva a cabo mediante el fármaco CYT387 , que tuvo éxito en ensayos preclínicos y actualmente se encuentra en ensayos clínicos. [9]
La inhibición directa de la actividad de STAT5 hace uso de inhibidores de moléculas pequeñas que evitan que STAT5 se una correctamente al ADN o evitan la dimerización adecuada. La inhibición de la unión al ADN utiliza la interferencia del ARN , [10] oligodesoxinucleótido antisentido, [10] y ARN en horquilla corta . [11] La inhibición de la dimerización adecuada, por otro lado, se produce mediante el uso de moléculas pequeñas que se dirigen al dominio SH2. Los trabajos recientes sobre el desarrollo de medicamentos en este último campo han resultado particularmente eficaces. [12]
Referencias
- ^ Grimley PM, Dong F, Rui H (junio de 1999). "Stat5a y Stat5b: gemelos fraternos de transducción de señales y activación transcripcional". Citoquina Factor de Crecimiento Rev . 10 (2): 131–57. doi : 10.1016 / S1359-6101 (99) 00011-8 . PMID 10743504 .
- ^ a b Nosaka T, Kawashima T, Misawa K, Ikuta K, Mui AL, Kitamura T (septiembre de 1999). "STAT5 como regulador molecular de la proliferación, diferenciación y apoptosis en células hematopoyéticas" . EMBO J . 18 (17): 4754–65. doi : 10.1093 / emboj / 18.17.4754 . PMC 1171548 . PMID 10469654 .
- ^ a b Tan SH, Nevalainen MT (junio de 2008). "Transductor de señal y activador de la transcripción 5A / B en cánceres de próstata y mama" (PDF) . Endocr. Relat. Cáncer . 15 (2): 367–90. doi : 10.1677 / ERC-08-0013 . PMC 6036917 . PMID 18508994 .
- ^ a b c Cumaraswamy AA, Todic A, Resetca D, Minden MD, Gunning PT (enero de 2012). "Inhibidores de la señalización de la proteína Stat5". MedChemComm . 3 (1): 22-27. doi : 10.1039 / C1MD00175B .
- ^ Mandal M, Powers SE, Maienschein-Cline M, Bartom ET, Hamel KM, Kee BL, Dinner AR, Clark MR (diciembre de 2011). "Represión epigenética del locus Igk por reclutamiento mediado por STAT5 de la histona metiltransferasa Ezh2" . Nat. Immunol . 12 (12): 1212-20. doi : 10.1038 / ni.2136 . PMC 3233979 . PMID 22037603 .
- ^ Shuai K, Halpern J, ten Hoeve J, Rao X, Sawyers CL (julio de 1996). "Activación constitutiva de STAT5 por el oncogén BCR-ABL en leucemia mielógena crónica". Oncogén . 13 (2): 247–54. PMID 8710363 .
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- ^ a b Behbod F, Nagy ZS, Stepkowski SM, Karras J, Johnson CR, Jarvis WD, Kirken RA (octubre de 2003). "La inhibición específica de Stat5a / b promueve la apoptosis de células linfoides primarias y derivadas de tumores sensibles a IL-2" (PDF) . J. Immunol . 171 (8): 3919–27. doi : 10.4049 / jimmunol.171.8.3919 . PMID 14530308 . S2CID 7713780 .
- ^ Klosek SK, Nakashiro K, Hara S, Goda H, Hamakawa H (octubre de 2008). "Stat3 como un objetivo molecular en el tratamiento basado en la interferencia de ARN del carcinoma oral de células escamosas" . Oncol. Rep . 20 (4): 873–8. doi : 10.3892 / o_00000085 . PMID 18813829 .
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