Mezerein
Mezerein es un éster de diterpeno tóxico que se encuentra en la savia de Daphne mezereum y plantas relacionadas. Las plantas de los géneros Euphorbiaceae y Thymelaeaceae poseen una amplia variedad de diferentes ésteres de forbol , que comparten la capacidad de imitar el diacilglicerol (DAG) y así activar diferentes isoformas de la proteína quinasa C. Mezerein se aisló por primera vez en 1975. Tiene propiedades antileucémicas en ratones, pero también se define como un promotor débil de cánceres de piel en la misma especie. [2] Todas las partes de las plantas contienen una savia acre e irritante que contiene mezerein, que se cree que es el veneno principal. La savia es especialmente frecuente en la corteza y las bayas.
Mezerein es altamente liposoluble y puede causar vómitos, diarrea y ardor en la boca. Cuando se toma una dosis grande, puede haber escalofríos, dilatación de las pupilas, daños en las vías orales y el intestino e incluso la muerte. También puede irritar la piel, resultando en enrojecimiento por daño leve de las venas. Debido a que causaba este enrojecimiento, la savia solía aplicarse como colorete. [2]
Mezerein se puede encontrar en Daphne mezereum . [2] Esta planta se ha utilizado para hacer tintes, tratar el reumatismo y las úlceras indolentes y como cosmético. [3] [4] En homeopatía, la planta se usa principalmente para tratar trastornos de la piel, pero también se prescribe para tratar la ansiedad relacionada con trastornos digestivos y congestión. [5] Una vez que se descubrió la toxicidad de la planta, se abandonaron estos usos. La toxicidad también dio lugar a nuevos usos. En casos extremos, las bayas se utilizan para suicidarse. [6]
Las toxinas mezerein y daphnetoxin están presentes en el género Daphne . La dafnetoxina tiene una estructura similar a la mezereína, pero falta el componente fenil-pentadienoilo (arriba a la izquierda del diagrama estructural de la mezereína). Ambos son activadores de PKC pero con una selectividad diferente: la mezereína exhibe propiedades antileucémicas mientras que la dafnetoxina no. [7]
Mezerein es un promotor tumoral de segunda etapa. Según el modelo IPP, la tumorigénesis ocurre en tres etapas: iniciación , promoción y progresión .. En la primera etapa, la iniciación, se produce una mutación génica con cambio de función. Estas mutaciones a menudo ocurren en oncogenes o secuencias reguladoras. En la etapa de promoción tiene lugar la interacción con las vías de señalización celular. Esto conduce a una ventaja de crecimiento para las células iniciadas. En la última etapa, la progresión, el tumor se ha vuelto cariotípicamente inestable: se producen cambios morfológicos en la estructura cromosómica normal. Esta inestabilidad es causada por mutaciones adicionales. Esto conduce a metástasis, hiperproliferación y pérdida de control por parte del entorno celular. Existe un mayor riesgo de que las células tumorales muten otros genes. Los promotores de tumores de segunda etapa como la mezereína no tienen la capacidad de iniciar tumores,[8] No causan mutaciones por sí mismos: la promoción ocurre a través de la interferencia con las vías de señalización celular.
La mezereína y otros ésteres de forbol interactúan con la proteína quinasa C (PKC). La proteína quinasa C controla el ciclo celular , por lo que los productos químicos que interactúan con ella pueden tener efectos proproliferativos o antiproliferativos. La PKC normalmente se activa con diacilglicerol (DAG). Tras la unión de DAG a PKC, aumenta la afinidad de PKC por Ca 2+ y fosfoinositoles de membrana . Después de unirse a Ca 2+ , el DAG-PKC-Ca 2+El complejo se une a la membrana plasmática al unirse a los fosfoinositoles de la membrana. Ahora, la PKC puede fosforilar varios sustratos, afectando la actividad de varias vías intracelulares que regulan el ciclo celular y la apoptosis, entre otras. La unión de la PKC a la membrana plasmática es reversible, porque después de un corto período de tiempo, la DAG se degrada enzimáticamente, lo que hace que la PKC experimente un cambio conformacional y se separe de la membrana y deje de fosforilar sustratos.
