Forbol es un compuesto orgánico natural derivado de plantas . Es un miembro de la familia tigliano de diterpenos . Forbol se aisló por primera vez en 1934 como el producto de hidrólisis del aceite de croton , que se deriva de las semillas del croton purgante, Croton tiglium . [2] [3] [4] [5] [6] La estructura del forbol se determinó en 1967. [7] [8] Varios ésteres de forbol tienen propiedades biológicas importantes, la más notable de las cuales es la capacidad de actuar como promotores tumorales a través de la activación de la proteína quinasa C. [9] Imitan los diacilgliceroles , derivados de glicerol en los que dos grupos hidroxilo han reaccionado con ácidos grasos para formar ésteres. El éster de forbol más común y potente es el 12- O -tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), también llamado forbol-12-miristato-13-acetato (PMA), que se utiliza como herramienta de investigación biomédica en contextos como modelos carcinogénesis .
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (1a R , 1b S , 4a R , 7a S , 9b S , 8 R , 9 R , 9a S ) -4a, 7b, 9,9a-Tetrahidroxi-3- (hidroximetil) -1,1,6,8- tetrametil-1,1a, 1b, 4,4a, 7a, 7b, 8,9,9a-decahidro-5 H -ciclopropa [3,4] benzo [1,2- e ] azulen-5-ona | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.162.035 |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 20 H 28 O 6 | |
Masa molar | 364,438 g · mol −1 |
Punto de fusion | 250 a 251 ° C (482 a 484 ° F; 523 a 524 K) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Historia y fuente
Forbol es un producto natural que se encuentra en muchas plantas, especialmente las de las familias Euphorbiaceae y Thymelaeaceae . [10] [11] Forbol es el componente activo del manchineel tropical altamente tóxico del Nuevo Mundo o manzana de playa, Hippomane mancinella . [12] Es muy soluble en la mayoría polares orgánicos disolventes , así como en agua. En el manchineel, esto conduce a un riesgo de exposición adicional durante la lluvia, donde el líquido que salpica de un árbol intacto también puede ser perjudicial. El contacto con el árbol o el consumo de su fruto puede provocar síntomas como dolor intenso e hinchazón. [13] [14] Otra planta de particular interés es el croton purgador , Croton tiglium , la fuente de aceite de croton del que se aisló inicialmente el forbol. Las semillas y el aceite de C. tiglium se han utilizado durante cientos de años en la medicina tradicional, generalmente como purgante. Las semillas se han mencionado en textos de hierbas chinas desde hace 2000 años. [15] Los efectos purgantes del aceite se atribuyen en gran medida al alto porcentaje de ésteres de forbol que contiene. Aunque los productos derivados de la planta croton se han utilizado durante miles de años, el forbol solo se aisló de las semillas de C. tiglium en 1934. [2] [3] [4] [5] [6] La estructura del compuesto se determinó en 1967, [7] [8] y en 2015 se describió una síntesis total [16].
Mecanismo de acción
Los derivados de forbol actúan principalmente al interactuar con la proteína quinasa C (PKC), aunque pueden interactuar con otros receptores de membrana de fosfolípidos. [17] Los ésteres se unen a la PKC de manera similar a su ligando natural, el diacilglicerol , y activan la quinasa. [18] El cuerpo degrada rápidamente el diacilglicerol, lo que permite que la PKC se active de forma reversible. Cuando los ésteres de forbol se unen al receptor, el organismo no los degrada con tanta eficacia, lo que conduce a una PK constitutivamente activa. [17] La PKC participa en una serie de importantes vías de señalización celular. Por lo tanto, la exposición al éster de forbol puede mostrar una amplia gama de resultados.
Los principales resultados de la exposición al forbol son la promoción de tumores y la respuesta inflamatoria. Aunque el forbol no es un carcinógeno en sí mismo, mejora en gran medida la acción de otras sustancias y promueve la proliferación de tumores. La PKC es un componente clave en las vías biológicas que controlan el crecimiento y la diferenciación celular. Cuando los ésteres de forbol se unen a la PKC, se activan las vías de proliferación celular. Este efecto promueve en gran medida los tumores cuando las células están expuestas incluso a una cantidad subcarcinogénica de una sustancia. [17] La PKC también participa en la activación de vías de inflamación como la vía NF-κB . Por tanto, la exposición a los productos de forbol puede inducir una respuesta inflamatoria en los tejidos. [19] [20] Los síntomas pueden incluir edema y dolor, especialmente en la piel y las membranas mucosas. [10] Si bien el forbol en sí no tiene actividad irritante, casi todos los ésteres de forbol son muy irritantes, con una amplia gama de valores de concentración inhibitoria media máxima ( IC 50 ). [10] Se encontró que la dosis letal mediana ( DL 50 ) de ésteres de forbol para ratones machos era de aproximadamente 27 mg / kg, y los ratones mostraban hemorragia y congestión de los vasos sanguíneos pulmonares, así como lesiones en todo el cuerpo. [18]
Síntesis total
En 2015 se desarrolló una síntesis total de forbol enantiopuro. Si bien esta síntesis no sustituirá a los productos de aislamiento naturales, permitirá a los investigadores crear análogos de forbol para su uso en investigación, especialmente la creación de derivados de forbol cuya actividad anticancerígena pueda evaluarse. [16] Anteriormente, la dificultad para sintetizar forbol había sido la creación de enlaces C – C, especialmente en el anillo de seis miembros en la parte superior de la molécula. Esta síntesis comienza con (+) - 3-careno , y usa una serie de 19 pasos para eventualmente crear (+) - forbol. [21] [22] [16]
Usos en investigaciones y tratamientos biomédicos
Debido a su mecanismo de acción, los ésteres de forbol pueden usarse para estudiar la proliferación tumoral y la respuesta al dolor. El TPA se usa más comúnmente en el laboratorio para inducir una respuesta celular. Por ejemplo, el TPA puede usarse para medir la respuesta al dolor y probar compuestos que pueden mitigar la respuesta inflamatoria. [23] El TPA y otros ésteres de forbol también pueden usarse para inducir la formación de tumores y dilucidar su mecanismo. [10] Algunos ésteres de forbol, como el tigilanol tiglato, han mostrado actividades anticancerígenas y pueden usarse potencialmente como defensa contra ciertos virus y bacterias. [10] El TPA, junto con la ionomicina , también se puede usar para estimular la activación, la proliferación y la producción de citocinas de las células T, y se usa en protocolos para la tinción intracelular de estas citocinas. [24] Forbol, en forma de aceite de croton, también se encuentra en la medicina popular como purgante, contrairritante o antihelmíntico . [25] [26]
Referencias
- ^ Índice de Merck , 11ª edición, 7306
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enlaces externos
- Forbol en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .