Un microARN ( miARN abreviado ) es una pequeña molécula de ARN no codificante monocatenario (que contiene aproximadamente 22 nucleótidos ) que se encuentra en plantas, animales y algunos virus, que funciona en el silenciamiento del ARN y la regulación postranscripcional de la expresión génica . [1] Los miARN funcionan a través del emparejamiento de bases con secuencias complementarias dentro de las moléculas de ARNm . [2] Como resultado, estas moléculas de ARNm se silencian mediante uno o más de los siguientes procesos: (1) Escisión de la hebra de ARNm en dos partes, (2) Desestabilización del ARNm mediante el acortamiento de su cola de poli (A).y (3) Traducción menos eficiente del ARNm en proteínas por los ribosomas . [2] [3]
Los miARN se asemejan a los pequeños ARN de interferencia (ARNip) de la vía del ARN de interferencia (ARNi) , excepto que los miARN se derivan de regiones de transcripciones de ARN que se pliegan sobre sí mismas para formar horquillas cortas, mientras que los ARNip se derivan de regiones más largas de ARN bicatenario . [4] El genoma humano puede codificar más de 1900 miARN, [5] aunque un análisis más reciente indica que el número está más cerca de 600. [6]
Los miARN son abundantes en muchos tipos de células de mamíferos [7] [8] y como miARN circulantes extracelulares . [9] Los miARN circulantes se liberan en los fluidos corporales, incluidos la sangre y el líquido cefalorraquídeo, y tienen el potencial de estar disponibles como biomarcadores en varias enfermedades. [9] [10] Los miARN parecen dirigirse a aproximadamente el 60% de los genes de los seres humanos y otros mamíferos. [11] [12] Muchos miARN se conservan evolutivamente, lo que implica que tienen funciones biológicas importantes. [6] [1] Por ejemplo, se han conservado 90 familias de miARN desde al menos el ancestro común de mamíferos y peces, y la mayoría de estos miARN conservados tienen funciones importantes, como lo demuestran estudios en los que los genes de uno o más miembros de una familia ha sido eliminada en ratones. [1]
Historia
El primer miARN se descubrió a principios de la década de 1990. [13] Sin embargo, los miARN no fueron reconocidos como una clase distinta de reguladores biológicos hasta principios de la década de 2000. [14] [15] [16] [17] [18] La investigación de miARN reveló diferentes conjuntos de miARN expresados en diferentes tipos de células y tejidos [8] [19] y múltiples funciones de los miARN en el desarrollo de plantas y animales y en muchas otras Procesos. [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] La expresión aberrante de miARN está implicada en estados patológicos. Se están investigando terapias basadas en miARN. [27] [28] [29] [30]
El primer miARN fue descubierto en 1993 por un grupo liderado por Ambros y que incluía a Lee y Feinbaum. Sin embargo, la comprensión adicional de su modo de acción requirió trabajos publicados simultáneamente por el equipo de Ruvkun , incluidos Wightman y Ha. [13] [31] Estos grupos publicaron artículos consecutivos sobre el gen lin-4 , que se sabía que controlaba el tiempo del desarrollo larvario de C. elegans al reprimir el gen lin-14 . Cuando Lee et al. aislaron el miARN lin-4 , encontraron que en lugar de producir un ARNm que codifica una proteína, producía ARN cortos no codificantes , uno de los cuales era un ARN de ~ 22 nucleótidos que contenía secuencias parcialmente complementarias a múltiples secuencias en el 3 'UTR del ARNm lin-14 . [13] Esta complementariedad se propuso para inhibir la traducción del ARNm de lin-14 en la proteína LIN-14. En ese momento, se pensaba que el ARN pequeño lin-4 era una idiosincrasia de nematodos .
En 2000, se caracterizó un segundo ARN pequeño: let-7 ARN, que reprime lin-41 para promover una transición de desarrollo posterior en C. elegans . [14] Se encontró que el ARN let-7 se conservaba en muchas especies, lo que llevó a la sugerencia de que el ARN let-7 y los "ARN temporales pequeños" adicionales podrían regular el tiempo de desarrollo en diversos animales, incluidos los humanos. [15]
Un año después, se descubrió que los ARN lin-4 y let-7 eran parte de una gran clase de ARN pequeños presentes en C. elegans , Drosophila y células humanas. [16] [17] [18] Los muchos ARN de esta clase se parecían a los ARN lin-4 y let-7 , excepto que sus patrones de expresión eran generalmente incompatibles con un papel en la regulación del tiempo de desarrollo. Esto sugirió que la mayoría podría funcionar en otros tipos de vías reguladoras. En este punto, los investigadores comenzaron a usar el término "microARN" para referirse a esta clase de pequeños ARN reguladores. [16] [17] [18]
La primera enfermedad humana asociada con la desregulación de los miARN fue la leucemia linfocítica crónica . En este trastorno, los miARN tienen una función dual, actuando como supresores de tumores y como oncogenes. [32]
Nomenclatura
Bajo un sistema de nomenclatura estándar, los nombres se asignan a los miARN confirmados experimentalmente antes de su publicación. [33] [34] El prefijo "miR" va seguido de un guión y un número, este último a menudo indica el orden de denominación. Por ejemplo, miR-124 fue nombrado y probablemente descubierto antes que miR-456. Un "miR-" en mayúsculas se refiere a la forma madura del miRNA, mientras que "mir-" sin mayúsculas se refiere al pre-miRNA y al pri-miRNA. [35] Los miARN que codifican genes también se nombran utilizando el mismo prefijo de tres letras de acuerdo con las convenciones de la nomenclatura de genes del organismo. Por ejemplo, los nombres de genes oficiales de miARN en algunos organismos son " mir-1 en C. elegans y Drosophila, Mir-1 en Rattus norvegicus y MIR-25 en humanos.
Los miARN con secuencias casi idénticas a excepción de uno o dos nucleótidos se anotan con una letra minúscula adicional. Por ejemplo, miR-124a está estrechamente relacionado con miR-124b. Por ejemplo:
- hsa-miR-181a : aacauucaACgcugucggugAgu
- hsa-miR-181b : aacauucaUUgcugucggugGgu
Los pre-miARN, pri-miARN y genes que conducen a miARN maduros 100% idénticos pero que se encuentran en diferentes lugares del genoma se indican con un sufijo adicional de número de guiones. Por ejemplo, los pre-miARN hsa-mir-194-1 y hsa-mir-194-2 conducen a un miARN maduro idéntico (hsa-miR-194) pero son de genes ubicados en diferentes regiones del genoma.
La especie de origen se designa con un prefijo de tres letras, por ejemplo, hsa-miR-124 es un miARN humano ( Homo sapiens ) y oar-miR-124 es un miARN de oveja ( Ovis aries ). Otros prefijos comunes incluyen "v" para viral (miARN codificado por un genoma viral) y "d" para miARN de Drosophila (una mosca de la fruta comúnmente estudiada en la investigación genética).
Cuando dos microARN maduros se originan a partir de brazos opuestos del mismo pre-miARN y se encuentran en cantidades aproximadamente similares, se indican con un sufijo -3p o -5p. (En el pasado, esta distinción también se hacía con "s" ( sentido ) y "as" (antisentido)). Sin embargo, el microARN maduro que se encuentra en un brazo de la horquilla suele ser mucho más abundante que el que se encuentra en el otro brazo, [4] en cuyo caso, un asterisco después del nombre indica la especie madura que se encuentra en niveles bajos en el brazo opuesto de una horquilla. Por ejemplo, miR-124 y miR-124 * comparten una horquilla pre-miRNA, pero se encuentra mucho más miR-124 en la célula.
Objetivos
Los miARN de plantas suelen tener un apareamiento casi perfecto con sus dianas de ARNm, lo que induce la represión génica a través de la escisión de las transcripciones diana. [20] Por el contrario, los miRNA de animales pueden reconocer sus mRNA diana utilizando tan solo 6-8 nucleótidos (la región de la semilla) en el extremo 5 'del miRNA, [11] [36] [37] que no es suficiente emparejamiento para inducir la escisión de los ARNm diana. [2] La regulación combinatoria es una característica de la regulación de miARN en animales. [2] [38] Un miARN dado puede tener cientos de objetivos de ARNm diferentes, y un objetivo determinado puede estar regulado por múltiples miARN. [12] [39]
Las estimaciones del número medio de ARN mensajeros únicos que son objetivos de la represión por un miRNA típico varían, dependiendo del método de estimación, [40] pero múltiples enfoques muestran que los miRNA de mamíferos pueden tener muchos objetivos únicos. Por ejemplo, un análisis de los miARN altamente conservados en vertebrados muestra que cada uno tiene, en promedio, aproximadamente 400 dianas conservadas. [12] Asimismo, los experimentos muestran que una sola especie de miARN puede reducir la estabilidad de cientos de ARN mensajeros únicos. [41] Otros experimentos muestran que una sola especie de miARN puede reprimir la producción de cientos de proteínas, pero que esta represión a menudo es relativamente leve (mucho menos del doble). [42] [43] La primera enfermedad humana que se descubrió que estaba asociada con la desregulación de los miARN fue la leucemia linfocítica crónica . Le siguieron otras neoplasias malignas de células B.
Biogénesis
Hasta el 40% de los genes de miARN pueden estar en los intrones o incluso en los exones de otros genes. [44] Por lo general, aunque no exclusivamente, se encuentran en una orientación de sentido, [45] [46] y, por lo tanto, generalmente se regulan junto con los genes del huésped. [44] [47] [48]
La plantilla de ADN no es la última palabra sobre la producción de miARN maduro: el 6% de los miARN humanos muestran edición de ARN ( IsomiR ), la modificación específica del sitio de las secuencias de ARN para producir productos diferentes de los codificados por su ADN. Esto aumenta la diversidad y el alcance de la acción de los miARN más allá de la implicada por el genoma solo.
Transcripción
Los genes de miARN generalmente son transcritos por la ARN polimerasa II (Pol II). [49] [50] La polimerasa a menudo se une a un promotor que se encuentra cerca de la secuencia de ADN, codificando lo que se convertirá en el bucle de horquilla del pre-miARN. La transcripción resultante está cubierta con un nucleótido especialmente modificado en el extremo 5 ', poliadenilado con múltiples adenosinas (una cola poli (A)), [49] [45] y empalmado . Los miARN animales se transcriben inicialmente como parte de un brazo de un tallo-bucle de ARN de ~ 80 nucleótidos que a su vez forma parte de un precursor de miARN de varios cientos de nucleótidos de longitud denominado pri-miARN. [49] [45] Cuando se encuentra un precursor de tallo-bucle en el 3 'UTR, una transcripción puede servir como un pri-miRNA y un mRNA. [45] La ARN polimerasa III (Pol III) transcribe algunos miARN, especialmente aquellos con secuencias de Alu cadena arriba , ARN de transferencia (ARNt) y unidades promotoras de repetición intercalada amplia de mamíferos (MWIR). [51]
Procesamiento nuclear
Un solo pri-miARN puede contener de uno a seis precursores de miARN. Estas estructuras de bucles en horquilla están compuestas por aproximadamente 70 nucleótidos cada una. Cada horquilla está flanqueada por secuencias necesarias para un procesamiento eficiente.
La estructura del ARN bicatenario (ARNdc) de las horquillas en un pri-miARN es reconocida por una proteína nuclear conocida como Región crítica del síndrome de DiGeorge 8 (DGCR8 o "Pasha" en invertebrados), llamada así por su asociación con el síndrome de DiGeorge . DGCR8 se asocia con la enzima Drosha , una proteína que corta el ARN, para formar el complejo Microprocesador . [52] [53] En este complejo, DGCR8 orienta el dominio catalítico de ARNasa III de Drosha para liberar horquillas de pri-miARN escindiendo el ARN alrededor de once nucleótidos de la base de la horquilla (un dsARN helicoidal se convierte en el tallo). [54] [55] El producto resultante tiene un saliente de dos nucleótidos en su extremo 3 '; tiene grupos 3 'hidroxilo y 5' fosfato. A menudo se denomina pre-miARN (precursor-miARN). Se han identificado motivos de secuencia aguas abajo del pre-miARN que son importantes para un procesamiento eficiente. [56] [57] [58]
Los pre-miARN que se empalman directamente de los intrones, sin pasar por el complejo del microprocesador, se conocen como " Mirtron ". Originalmente se pensó que existían solo en Drosophila y C. elegans , ahora se han encontrado mirtrones en mamíferos. [59]
Hasta el 16% de los pre-miARN pueden modificarse mediante la edición de ARN nuclear . [60] [61] [62] Con mayor frecuencia, las enzimas conocidas como adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) catalizan las transiciones de adenosina a inosina (A a I). La edición de ARN puede detener el procesamiento nuclear (por ejemplo, de pri-miR-142, que conduce a la degradación por la ribonucleasa Tudor-SN) y alterar los procesos posteriores, incluido el procesamiento de miARN citoplásmico y la especificidad de la diana (por ejemplo, al cambiar la región semilla de miR-376 en el sistema nervioso central). [60]
Exportación nuclear
Las horquillas de pre-miARN se exportan desde el núcleo en un proceso que involucra al transportador nucleocitoplasmático Exportin -5 . Esta proteína, un miembro de la familia de las carioferinas , reconoce un saliente de dos nucleótidos dejado por la enzima RNasa III Drosha en el extremo 3 'de la horquilla pre-miARN. El transporte mediado por exportina-5 al citoplasma depende de la energía, utilizando trifosfato de guanosina (GTP) unido a la proteína Ran . [63]
Procesamiento citoplásmico
En el citoplasma , la horquilla de pre-miARN es escindida por la enzima Dicer de RNasa III . [64] Esta endoribonucleasa interactúa con los extremos 5 'y 3' de la horquilla [65] y corta el bucle que une los brazos 3 'y 5', produciendo un miARN: miARN * dúplex imperfecto de aproximadamente 22 nucleótidos de longitud. [64] La longitud total de la horquilla y el tamaño del bucle influyen en la eficiencia del procesamiento de Dicer. La naturaleza imperfecta del emparejamiento miARN: miARN * también afecta la escisión. [64] [66] Algunos de los pre-miRNA ricos en G pueden adoptar potencialmente la estructura G-quadruplex como una alternativa a la estructura canónica de tallo-bucle. Por ejemplo, el pre-miRNA 92b humano adopta una estructura G-quadruplex que es resistente a la escisión mediada por Dicer en el citoplasma . [67] Aunque cualquiera de las hebras del dúplex puede actuar potencialmente como un miARN funcional, solo una hebra suele incorporarse en el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) donde interactúan el miARN y su ARNm diana.
Si bien la mayoría de los miARN se encuentran dentro de la célula, algunos miARN, comúnmente conocidos como miARN circulantes o miARN extracelulares, también se han encontrado en el ambiente extracelular, incluidos varios fluidos biológicos y medios de cultivo celular. [68] [69]
Biogénesis en plantas
La biogénesis de miARN en plantas se diferencia de la biogénesis animal principalmente en los pasos de procesamiento nuclear y exportación. En lugar de ser escindidos por dos enzimas diferentes, una vez dentro y una vez fuera del núcleo, ambas escisiones del miARN de la planta son realizadas por un homólogo de Dicer, llamado Dicer-like1 (DL1). DL1 se expresa solo en el núcleo de las células vegetales, lo que indica que ambas reacciones tienen lugar dentro del núcleo. Antes de que el miARN vegetal: los dúplex de miARN * se transporten fuera del núcleo, sus salientes 3 'son metilados por una proteína de ARN metiltransferasa llamada Hua-Enhancer1 (HEN1). Luego, el dúplex es transportado fuera del núcleo al citoplasma por una proteína llamada Hasty (HST), un homólogo de Exportin 5, donde se desmontan y el miARN maduro se incorpora al RISC. [70]
Complejo silenciador inducido por ARN
El miARN maduro es parte de un complejo silenciador inducido por ARN activo (RISC) que contiene Dicer y muchas proteínas asociadas. [71] RISC también se conoce como complejo de microARN ribonucleoproteína (miRNP); [72] Un RISC con miARN incorporado a veces se denomina "miRISC".
Se cree que el procesamiento en dicer del pre-miARN está acoplado con el desenrollado del dúplex. Generalmente, solo se incorpora una hebra en el miRISC, seleccionada sobre la base de su inestabilidad termodinámica y un apareamiento de bases más débil en el extremo 5 'en relación con la otra hebra. [73] [74] [75] La posición del tallo-bucle también puede influir en la elección de la hebra. [76] El otro segmento, llamado segmento de pasajeros debido a sus niveles más bajos en el estado estacionario, se indica con un asterisco (*) y normalmente está degradado. En algunos casos, ambas cadenas del dúplex son viables y se convierten en miARN funcionales que se dirigen a diferentes poblaciones de ARNm. [77]
Los miembros de la familia de proteínas Argonaute (Ago) son fundamentales para la función RISC. Los argonautos son necesarios para el silenciamiento inducido por miARN y contienen dos dominios de unión de ARN conservados: un dominio PAZ que puede unirse al extremo 3 'monocatenario del miARN maduro y un dominio PIWI que estructuralmente se asemeja a la ribonucleasa-H y funciona para interactuar con el 5' extremo de la hebra guía. Se unen al miARN maduro y lo orientan para la interacción con un ARNm diana. Algunos argonautes, por ejemplo Ago2 humano, escinden las transcripciones objetivo directamente; los argonautes también pueden reclutar proteínas adicionales para lograr la represión traslacional. [78] El genoma humano codifica ocho proteínas argonauta divididas por similitudes de secuencia en dos familias: AGO (con cuatro miembros presentes en todas las células de mamíferos y llamados E1F2C / hAgo en humanos) y PIWI (que se encuentra en la línea germinal y en las células madre hematopoyéticas) . [72] [78]
Los componentes adicionales de RISC incluyen TRBP [proteína de unión al ARN de respuesta transactivante (TAR) del virus de inmunodeficiencia humana (VIH)], [79] PACT (proteína activadora de la proteína quinasa inducida por interferón ), el complejo SMN, proteína de retraso mental X frágil (FMRP) , La proteína que contiene el dominio nucleasa estafilocócica de Tudor (Tudor-SN), la ADN helicasa putativa MOV10 y el motivo de reconocimiento de ARN que contiene la proteína TNRC6B . [63] [80] [81]
Modo de silenciamiento y bucles reguladores
El silenciamiento de genes puede ocurrir a través de la degradación del ARNm o evitando que el ARNm se traduzca. Por ejemplo, miR16 contiene una secuencia complementaria al elemento rico en AU que se encuentra en el 3'UTR de muchos ARNm inestables, como TNF alfa o GM-CSF . [82] Se ha demostrado que, dada la complementariedad completa entre el miARN y la secuencia de ARNm diana, Ago2 puede escindir el ARNm y conducir a la degradación directa del ARNm. En ausencia de complementariedad, el silenciamiento se logra evitando la traducción. [41] La relación de miRNA y su mRNA objetivo puede basarse en la simple regulación negativa de un mRNA objetivo, pero parece que un escenario común es el uso de un " ciclo de retroalimentación coherente ", "ciclo de retroalimentación negativa mutua" (también denominado bucle negativo doble) y "bucle de retroalimentación positiva / retroalimentación". Algunos miARN funcionan como amortiguadores de cambios aleatorios en la expresión génica que surgen debido a eventos estocásticos en la transcripción, traducción y estabilidad de las proteínas. Tal regulación se logra típicamente en virtud de bucles de retroalimentación negativa o salida de proteína de desacoplamiento de bucle de alimentación hacia adelante incoherente de la transcripción de ARNm.
Rotación
La rotación de miARN maduro es necesaria para cambios rápidos en los perfiles de expresión de miARN. Durante la maduración del miARN en el citoplasma, se cree que la captación de la proteína Argonaute estabiliza la hebra guía, mientras que la hebra opuesta (* o "pasajera") se destruye preferentemente. En lo que se ha llamado una estrategia de "Úselo o piérdalo", Argonaute puede retener preferentemente miARN con muchos objetivos sobre miARN con pocos o ningún objetivo, lo que lleva a la degradación de las moléculas no dirigidas. [83]
Decay de maduro miRNAs en Caenorhabditis elegans está mediada por la 3' 5 'a exoribonuclease XRN2 , también conocido como Rat1p. [84] En las plantas, los miembros de la familia SDN (nucleasa degradadora de ARN pequeño) degradan los miARN en la dirección opuesta (3 'a 5'). En los genomas animales se codifican enzimas similares, pero no se han descrito sus funciones. [83]
Varias modificaciones de miARN afectan la estabilidad de miARN. Como indica el trabajo en el organismo modelo Arabidopsis thaliana (thale berro), los miARN de plantas maduras parecen estabilizarse mediante la adición de restos metilo en el extremo 3 '. Los grupos metilo conjugados con 2'-O bloquean la adición de residuos de uracilo (U) por las enzimas uridiltransferasas , una modificación que puede estar asociada con la degradación de miARN. Sin embargo, la uridilación también puede proteger algunos miARN; las consecuencias de esta modificación se comprenden de forma incompleta. Se ha informado de la uridilación de algunos miARN animales. Los miARN tanto de plantas como de animales pueden alterarse mediante la adición de residuos de adenina (A) al extremo 3 'del miARN. Una A adicional agregada al final del miR-122 de mamífero , un miARN enriquecido en hígado importante en la hepatitis C , estabiliza la molécula y los miARN de plantas que terminan con un residuo de adenina tienen tasas de descomposición más lentas. [83]
Funciones celulares
La función de los miARN parece estar en la regulación genética. Para ese propósito, un miARN es complementario a una parte de uno o más ARN mensajeros (ARNm). Los miARN animales suelen ser complementarios a un sitio en la UTR 3 ', mientras que los miARN vegetales suelen ser complementarios a las regiones codificantes de los ARNm. [86] El emparejamiento de bases perfecto o casi perfecto con el ARN objetivo promueve la escisión del ARN. [87] Este es el modo principal de los miARN de plantas. [88] En los animales, los emparejamientos son imperfectos.
Para que los microARN parcialmente complementarios reconozcan sus objetivos, los nucleótidos 2-7 del miARN (su "región semilla" [11] [36] ) deben ser perfectamente complementarios. [89] Los miARN animales inhiben la traducción de proteínas del ARNm diana [90] (esto está presente pero es menos común en las plantas). [88] Los microARN parcialmente complementarios también pueden acelerar la desadenilación , provocando que los ARNm se degraden antes. [91] Si bien la degradación del ARNm dirigido a miARN está bien documentada, se debate acaloradamente si la represión de la traducción se logra a través de la degradación del ARNm, la inhibición de la traducción o una combinación de ambas. Un trabajo reciente sobre miR-430 en pez cebra, así como sobre bantam-miRNA y miR-9 en células cultivadas de Drosophila , muestra que la represión traduccional es causada por la interrupción del inicio de la traducción , independientemente de la desadenilación del mRNA. [92] [93]
Los miARN ocasionalmente también causan modificación de histonas y metilación del ADN de sitios promotores , lo que afecta la expresión de genes diana. [94] [95]
Se describen y ensamblan nueve mecanismos de acción de miARN en un modelo matemático unificado: [85]
- Inhibición de la iniciación de Cap-40S;
- Inhibición de la unión de unidades ribosomales 60S;
- Inhibición del alargamiento;
- Caída de ribosomas (terminación prematura);
- Degradación de proteínas nacientes co-traduccionales;
- Secuestro en cuerpos P;
- Decaimiento del ARNm (desestabilización);
- escisión de ARNm;
- Inhibición transcripcional a través de la reorganización de la cromatina mediada por microARN seguida de silenciamiento génico.
A menudo es imposible discernir estos mecanismos utilizando datos experimentales sobre velocidades de reacción estacionarias. Sin embargo, están diferenciados en dinámica y tienen diferentes firmas cinéticas . [85]
A diferencia de los microARN de plantas, los microARN de animales se dirigen a diversos genes. [36] Sin embargo, los genes involucrados en funciones comunes a todas las células, como la expresión génica, tienen relativamente menos sitios diana de microARN y parecen estar bajo selección para evitar la orientación de microARN. [96]
El dsRNA también puede activar la expresión génica , un mecanismo que se ha denominado "activación génica inducida por ARN pequeño" o ARNa . Los dsRNA que se dirigen a los promotores de genes pueden inducir una potente activación transcripcional de genes asociados. Esto se demostró en células humanas utilizando dsRNA sintéticos denominados RNA activadores pequeños ( saRNA ), [97] pero también se ha demostrado para microRNA endógenos. [98]
Se cree que las interacciones entre microARN y secuencias complementarias en genes e incluso pseudogenes que comparten homología de secuencia son un canal de retorno de comunicación que regula los niveles de expresión entre genes parálogos. Dado el nombre de "ARN endógenos competidores" ( ARNc ), estos microARN se unen a "elementos de respuesta de microARN" en genes y pseudogenes y pueden proporcionar otra explicación para la persistencia del ADN no codificante. [99]
Algunas investigaciones muestran que la carga de ARNm de los exosomas puede tener un papel en la implantación, pueden provocar una adhesión salvaje entre el trofoblasto y el endometrio o apoyar la adhesión regulando negativamente o regulando al alza la expresión de genes involucrados en la adhesión / invasión. [100]
Además, el miARN como miR-183/96/182 parece jugar un papel clave en el ritmo circadiano . [101]
Evolución
Los miARN están bien conservados tanto en plantas como en animales, y se cree que son un componente vital y evolutivamente antiguo de la regulación genética. [102] [103] [104] [105] [106] Si bien los componentes centrales de la vía del microARN se conservan entre plantas y animales , los repertorios de miARN en los dos reinos parecen haber surgido de forma independiente con diferentes modos de acción primarios. [107] [108]
Los microARN son marcadores filogenéticos útiles debido a su aparentemente baja tasa de evolución. [109] El origen de los microARN como mecanismo regulador desarrollado a partir de la maquinaria de ARNi anterior que se utilizó inicialmente como defensa contra material genético exógeno, como los virus. [110] Su origen puede haber permitido el desarrollo de la innovación morfológica y, al hacer que la expresión génica sea más específica y 'sintonizable', permitió la génesis de órganos complejos [111] y quizás, en última instancia, la vida compleja. [106] Las ráfagas rápidas de innovación morfológica generalmente se asocian con una alta tasa de acumulación de microARN. [109] [111]
Los nuevos microARN se crean de múltiples formas. Los nuevos microARN pueden originarse a partir de la formación aleatoria de horquillas en secciones "no codificantes" de ADN (es decir, intrones o regiones intergénicas), pero también mediante la duplicación y modificación de microARN existentes. [112] Los microARN también pueden formarse a partir de duplicaciones invertidas de secuencias codificantes de proteínas, lo que permite la creación de una estructura de horquilla plegable. [113] La tasa de evolución (es decir, sustitución de nucleótidos) en microARN de origen reciente es comparable a la de otras partes del ADN no codificante, lo que implica evolución por deriva neutra; sin embargo, los microARN más antiguos tienen una tasa de cambio mucho más baja (a menudo menos de una sustitución por cada cien millones de años), [106] lo que sugiere que una vez que un microARN adquiere una función, se somete a una selección purificadora. [112] Las regiones individuales dentro de un gen de miARN enfrentan diferentes presiones evolutivas, donde las regiones que son vitales para el procesamiento y la función tienen niveles más altos de conservación. [114] En este punto, un microARN rara vez se pierde del genoma de un animal, [106] aunque los microARN más nuevos (por lo tanto, presumiblemente no funcionales) se pierden con frecuencia. [112] En Arabidopsis thaliana , se ha predicho que el flujo neto de genes de miARN está entre 1,2 y 3,3 genes por millón de años. [115] Esto los convierte en un valioso marcador filogenético, y se los está considerando como una posible solución a problemas filogenéticos pendientes, como las relaciones de los artrópodos . [116] Por otro lado, en varios casos, los microARN se correlacionan pobremente con la filogenia, y es posible que su concordancia filogenética refleje en gran medida una muestra limitada de microARN. [117]
Los microARN se encuentran en los genomas de la mayoría de los organismos eucariotas, desde las algas pardas [118] hasta los animales. Sin embargo, la diferencia en cómo funcionan estos microARN y la forma en que se procesan sugiere que los microARN surgieron de forma independiente en plantas y animales. [119]
Centrándonos en los animales, el genoma de Mnemiopsis leidyi [120] parece carecer de microARN reconocibles, así como de las proteínas nucleares Drosha y Pasha , que son fundamentales para la biogénesis de microARN canónicos. Es el único animal hasta el momento del que se ha informado que ha perdido a Drosha. Los microARN juegan un papel vital en la regulación de la expresión génica en todos los animales no ctenóforos investigados hasta ahora, excepto Trichoplax adhaerens , el único miembro conocido del filo Placozoa . [121]
En todas las especies, en marzo de 2010 se habían identificado más de 5000 miARN diferentes. [122] Mientras que en las bacterias se producen secuencias cortas de ARN (50 - cientos de pares de bases) de una función ampliamente comparable, las bacterias carecen de microARN verdaderos. [123]
Detección y manipulación experimentales
Si bien los investigadores se centraron en la expresión de miARN en procesos fisiológicos y patológicos, surgieron varias variables técnicas relacionadas con el aislamiento de microARN. Se ha cuestionado la estabilidad de las muestras de miARN almacenadas. [69] Los microARN se degradan mucho más fácilmente que los ARNm, en parte debido a su longitud, pero también debido a las ARNasas presentes en todas partes . Esto hace que sea necesario enfriar las muestras en hielo y utilizar equipos libres de ARNasa . [124]
La expresión de microARN se puede cuantificar en un proceso de reacción en cadena de la polimerasa de dos pasos de RT-PCR modificada seguida de PCR cuantitativa . Las variaciones de este método logran una cuantificación absoluta o relativa. [125] Los miARN también se pueden hibridar con microarrays , portaobjetos o chips con sondas a cientos o miles de objetivos de miARN, de modo que los niveles relativos de miARN se pueden determinar en diferentes muestras. [126] Los microARN se pueden descubrir y perfilar mediante métodos de secuenciación de alto rendimiento ( secuenciación de microARN ). [127] La actividad de un miARN puede inhibirse experimentalmente usando un oligo de ácido nucleico bloqueado (LNA) , un oligo Morfolino [128] [129] o un oligo 2'-O-metil ARN. [130] Un miARN específico puede ser silenciado por un antagomir complementario . La maduración de microARN puede inhibirse en varios puntos mediante oligos de bloqueo estérico. [131] [132] El sitio objetivo de miARN de una transcripción de ARNm también puede bloquearse mediante un oligo de bloqueo estérico. [133] Para la detección "in situ" de miARN, se pueden utilizar sondas LNA [134] o Morpholino [135] . La conformación bloqueada de LNA da como resultado propiedades de hibridación mejoradas y aumenta la sensibilidad y la selectividad, lo que lo hace ideal para la detección de miARN cortos. [136]
La cuantificación de alto rendimiento de miARN es propensa a errores, debido a la mayor variación (en comparación con los ARNm ) que conlleva problemas metodológicos. Por lo tanto, la expresión de ARNm se analiza a menudo para comprobar los efectos de miARN en sus niveles (por ejemplo, en [137] ). Las bases de datos se pueden utilizar para emparejar datos de ARNm y miARN que predicen objetivos de miARN en función de su secuencia de bases. [138] [139] Si bien esto generalmente se hace después de que se hayan detectado miARN de interés (por ejemplo, debido a altos niveles de expresión), se han propuesto ideas para herramientas de análisis que integran la información de expresión de ARNm y miARN. [140] [141]
Enfermedad
Así como el miARN participa en el funcionamiento normal de las células eucariotas, la desregulación del miARN se ha asociado con la enfermedad. Una base de datos disponible públicamente y curada manualmente, miR2Disease, documenta las relaciones conocidas entre la desregulación de miARN y las enfermedades humanas. [142]
Enfermedades hereditarias
Una mutación en la región de la semilla de miR-96 causa pérdida auditiva progresiva hereditaria. [143]
Una mutación en la región de la semilla de miR-184 causa queratocono hereditario con catarata polar anterior. [144]
La deleción del grupo miR-17 ~ 92 provoca defectos en el esqueleto y el crecimiento. [145]
Cáncer
La primera enfermedad humana que se sabe que está asociada con la desregulación de miARN fue la leucemia linfocítica crónica. Muchos otros miARN también tienen vínculos con el cáncer y, en consecuencia, a veces se denominan " oncomirs ". En las células B malignas, los miARN participan en vías fundamentales para el desarrollo de las células B, como la señalización del receptor de células B (BCR), la migración / adhesión de células B, las interacciones célula-célula en nichos inmunes y la producción y cambio de clase de inmunoglobulinas. Los miARN influyen en la maduración de las células B, la generación de células B pre, zona marginal, folicular, B1, plasmática y de memoria.
Otro papel del miARN en los cánceres es utilizar su nivel de expresión para el pronóstico. En las muestras de NSCLC , los niveles bajos de miR-324 a pueden servir como indicador de una supervivencia deficiente. [146] Los niveles altos de miR-185 o bajos de miR-133b pueden correlacionarse con metástasis y una supervivencia deficiente en el cáncer colorrectal . [147]
Además, los miARN específicos pueden estar asociados con ciertos subtipos histológicos de cáncer colorrectal. Por ejemplo, se ha demostrado que los niveles de expresión de miR-205 y miR-373 aumentan en cánceres colorrectales mucinosos y cánceres de colon asociados a colitis ulcerosa productores de mucina, pero no en adenocarcinomas de colon esporádicos que carecen de componentes mucinosos. [148] Los estudios in vitro sugirieron que miR-205 y miR-373 pueden inducir funcionalmente diferentes características de la progresión neoplásica asociada a mucinosas en las células epiteliales intestinales. [148]
La proliferación de células de carcinoma hepatocelular puede surgir de la interacción de miR-21 con MAP2K3, un gen represor de tumores. [149] El tratamiento óptimo para el cáncer implica identificar con precisión a los pacientes para la terapia estratificada por riesgo. Aquellos con una respuesta rápida al tratamiento inicial pueden beneficiarse de regímenes de tratamiento truncados, lo que demuestra el valor de las medidas precisas de respuesta a la enfermedad. Los miARN circulantes libres de células (cimiARN) son muy estables en sangre, se sobreexpresan en el cáncer y son cuantificables en el laboratorio de diagnóstico. En el linfoma de Hodgkin clásico , miR-21, miR-494 y miR-1973 en plasma son biomarcadores prometedores de respuesta a la enfermedad. [150] Los miARN circulantes tienen el potencial de ayudar en la toma de decisiones clínicas y ayudar a interpretar la tomografía por emisión de positrones combinada con la tomografía computarizada . Se pueden realizar en cada consulta para evaluar la respuesta a la enfermedad y detectar recaídas.
Los microARN tienen el potencial de usarse como herramientas u objetivos para el tratamiento de diferentes cánceres. [151] En varios estudios se ha descubierto que el microARN específico, miR-506, actúa como antagonista tumoral. Se encontró que un número significativo de muestras de cáncer de cuello uterino tenían la expresión de miR-506 regulada negativamente. Además, miR-506 trabaja para promover la apoptosis de las células de cáncer de cuello uterino, a través de su factor de transcripción de la vía hedgehog objetivo directo, Gli3. [152] [153]
Reparación de ADN y cáncer
El cáncer es causado por la acumulación de mutaciones por daño del ADN o errores no corregidos en la replicación del ADN . [154] Los defectos en la reparación del ADN provocan la acumulación de mutaciones, que pueden provocar cáncer. [155] Varios genes involucrados en la reparación del ADN están regulados por microARN. [156]
Las mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del ADN causan sólo 2 a 5% de los casos de cáncer de colon . [157] Sin embargo, la expresión alterada de microARN, que causa deficiencias en la reparación del ADN, se asocia con frecuencia con cánceres y puede ser un factor causal importante. Entre 68 cánceres de colon esporádicos con expresión reducida de la proteína MLH1 de reparación de desajustes de ADN , se encontró que la mayoría eran deficientes debido a la metilación epigenética de la isla CpG del gen MLH1 . [158] Sin embargo, hasta el 15% de las deficiencias de MLH1 en cánceres de colon esporádicos parecían deberse a la sobreexpresión del microARN miR-155, que reprime la expresión de MLH1. [159]
En el 29-66% [160] [161] de los glioblastomas , la reparación del ADN es deficiente debido a la metilación epigenética del gen MGMT , que reduce la expresión proteica de MGMT. Sin embargo, para el 28% de los glioblastomas, la proteína MGMT es deficiente, pero el promotor MGMT no está metilado. [160] En los glioblastomas sin promotores de MGMT metilados, el nivel de microARN miR-181d se correlaciona inversamente con la expresión de proteínas de MGMT y el objetivo directo de miR-181d es el ARNm de MGMT 3'UTR (las tres regiones principales sin traducir del ARNm de MGMT) . [160] Por lo tanto, en 28% de los glioblastomas, el aumento de la expresión de miR-181d y la expresión reducida de la enzima de reparación del ADN MGMT pueden ser un factor causal.
Las proteínas HMGA (HMGA1a, HMGA1b y HMGA2) están implicadas en el cáncer y la expresión de estas proteínas está regulada por microARN. La expresión de HMGA es casi indetectable en tejidos adultos diferenciados, pero está elevada en muchos cánceres. Las proteínas HMGA son polipéptidos de ~ 100 residuos de aminoácidos caracterizados por una organización de secuencia modular. Estas proteínas tienen tres regiones altamente cargadas positivamente, denominadas ganchos AT , que se unen al surco menor de tramos de ADN ricos en AT en regiones específicas de ADN. Las neoplasias humanas, incluidos los carcinomas tiroideo, prostático, cervical, colorrectal, pancreático y ovárico, muestran un fuerte aumento de las proteínas HMGA1a y HMGA1b. [162] Los ratones transgénicos con HMGA1 dirigido a células linfoides desarrollan linfoma agresivo, lo que demuestra que la expresión alta de HMGA1 está asociada con cánceres y que HMGA1 puede actuar como un oncogén. [163] La proteína HMGA2 se dirige específicamente al promotor de ERCC1 , reduciendo así la expresión de este gen de reparación del ADN. [164] La expresión de la proteína ERCC1 fue deficiente en el 100% de los 47 cánceres de colon evaluados (aunque se desconoce el grado de participación de HGMA2). [165]
Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) pueden alterar la unión de miARN en 3'UTR, por ejemplo, el caso de hsa-mir181a y hsa-mir181b en el gen supresor de tumores CDON. [166]
Cardiopatía
El papel global de la función de miARN en el corazón se ha abordado inhibiendo condicionalmente la maduración de miARN en el corazón murino . Esto reveló que los miARN juegan un papel fundamental durante su desarrollo. [167] [168] Los estudios de perfiles de expresión de miARN demuestran que los niveles de expresión de miARN específicos cambian en corazones humanos enfermos, lo que apunta a su participación en miocardiopatías . [169] [170] [171] Además, los estudios en animales sobre miARN específicos identificaron funciones distintas para los miARN tanto durante el desarrollo cardíaco como en condiciones patológicas, incluida la regulación de factores clave importantes para la cardiogénesis, la respuesta de crecimiento hipertrófico y la conductancia cardíaca. [168] [172] [173] [174] [175] [176] Otra función de los miARN en las enfermedades cardiovasculares es utilizar sus niveles de expresión para el diagnóstico, el pronóstico o la estratificación del riesgo. [177] Los miARN en modelos animales también se han relacionado con el metabolismo y la regulación del colesterol.
miARN-712
El microARN-712 murino es un biomarcador potencial (es decir, predictor) de la aterosclerosis , una enfermedad cardiovascular de la pared arterial asociada con la retención de lípidos y la inflamación. [178] El flujo sanguíneo no laminar también se correlaciona con el desarrollo de aterosclerosis, ya que los mecanosores de las células endoteliales responden a la fuerza cortante del flujo alterado (flujo d). [179] Varios genes proaterogénicos, incluidas las metaloproteinasas de matriz (MMP), están regulados positivamente por el flujo d, [179] que median señales proinflamatorias y proangiogénicas. Estos hallazgos se observaron en arterias carótidas ligadas de ratones para imitar los efectos del d-flow. En 24 horas, miR-712 inmaduro preexistente formó miR-712 maduro, lo que sugiere que el miR-712 es sensible al flujo. [179] Coincidiendo con estos resultados, miR-712 también se regula al alza en las células endoteliales expuestas al flujo d natural en la curvatura mayor del arco aórtico. [179]
Origen
La secuencia de pre-ARNm de miR-712 se genera a partir del gen RN45s ribosómico murino en la región espaciadora interna transcrita 2 (ITS2). [179] XRN1 es una exonucleasa que degrada la región ITS2 durante el procesamiento de RN45. [179] Por tanto, la reducción de XRN1 en condiciones de d-flow conduce a la acumulación de miR-712. [179]
Mecanismo
MiR-712 se dirige al inhibidor tisular de las metaloproteinasas 3 (TIMP3). [179] Los TIMP normalmente regulan la actividad de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) que degradan la matriz extracelular (MEC). La ECM arterial se compone principalmente de fibras de colágeno y elastina , que proporcionan el soporte estructural y las propiedades de retroceso de las arterias. [180] Estas fibras juegan un papel crítico en la regulación de la inflamación vascular y la permeabilidad, que son importantes en el desarrollo de la aterosclerosis. [181] Expresado por células endoteliales, TIMP3 es el único TIMP unido a ECM. [180] Una disminución en la expresión de TIMP3 da como resultado un aumento de la degradación de ECM en presencia de d-flow. De acuerdo con estos hallazgos, la inhibición de pre-miR712 aumenta la expresión de TIMP3 en las células, incluso cuando se exponen a un flujo turbulento. [179]
TIMP3 también disminuye la expresión de TNFα (un regulador proinflamatorio) durante el flujo turbulento. [179] La actividad de TNFα en flujo turbulento se midió mediante la expresión de la enzima convertidora de TNFα (TACE) en sangre. El TNFα disminuyó si se inhibía miR-712 o se sobreexpresaba TIMP3, [179] lo que sugiere que miR-712 y TIMP3 regulan la actividad de TACE en condiciones de flujo turbulento.
Anti-miR-712 suprime eficazmente la expresión de miR-712 inducida por d-flow y aumenta la expresión de TIMP3. [179] Anti-miR-712 también inhibe la hiperpermeabilidad vascular, lo que reduce significativamente el desarrollo de lesiones de aterosclerosis y la infiltración de células inmunitarias. [179]
MicroARN-205 homólogo humano
El homólogo humano de miR-712 se encontró en el gen homólogo de RN45, que mantiene miARN similares a los de los ratones. [179] El MiR-205 de los seres humanos comparte secuencias similares con el miR-712 de los ratones y se conserva en la mayoría de los vertebrados. [179] MiR-205 y miR-712 también comparten más del 50% de los objetivos de señalización celular, incluido TIMP3. [179]
Cuando se probó, d-flow disminuyó la expresión de XRN1 en humanos como lo hizo en las células endoteliales de ratones, lo que indica un papel potencialmente común de XRN1 en humanos. [179]
Nefropatía
La deleción dirigida de Dicer en las células progenitoras renales derivadas de FoxD1 en un modelo murino dio como resultado un fenotipo renal complejo que incluía la expansión de las nefronas progenitoras, menos células de renina , arteriolas del músculo liso , pérdida mesangial progresiva y aneurismas glomerulares. [182] El perfil de transcriptoma completo de alto rendimiento del modelo de ratón knockout FoxD1-Dicer reveló una regulación positiva ectópica del gen proapoptótico, Bcl2L11 (Bim) y una desregulación de la vía p53 con un aumento en los genes efectores de p53, incluidos Bax , Trp53inp1 , Jun, Cdkn1a , Mmp2 y Arid3a . Los niveles de proteína p53 permanecieron sin cambios, lo que sugiere que los miARN estromales de FoxD1 reprimen directamente los genes efectores de p53. Utilizando un enfoque de rastreo de linaje seguido de clasificación de células activadas por fluorescencia , el perfil de miARN de las células derivadas de FoxD1 no solo definió de manera integral el panorama transcripcional de los miARN que son críticos para el desarrollo vascular, sino que también identificó miARN clave que probablemente modularán el fenotipo renal. en su ausencia. Estos miARN incluyen miRs ‐ 10a, 18a, 19b, 24, 30c, 92a, 106a, 130a, 152, 181a, 214, 222, 302a, 370 y 381 que regulan Bcl2L11 (Bim) y miRs ‐ 15b, 18a, 21, 30c, 92a, 106a, 125b ‐ 5p, 145, 214, 222, 296‐5p y 302a que regulan los genes efectores de p53. De acuerdo con los resultados del perfil, se observó apoptosis ectópica en los derivados celulares del linaje progenitor derivado de FoxD1 y reitera la importancia de los miARN del estroma renal en la homeostasis celular. [182]
Sistema nervioso
Los miARN parecen regular el desarrollo y la función del sistema nervioso . [183] Los miARN neuronales están involucrados en varias etapas del desarrollo sináptico, incluida la dendritogénesis (que involucra miR-132 , miR-134 y miR-124 ), la formación de sinapsis [184] y la maduración de sinapsis (donde se cree que miR-134 y miR-138 estar involucrado). [185] La eliminación de la formación de miARN en ratones mediante el silenciamiento experimental de Dicer ha dado lugar a resultados patológicos, como reducción del tamaño neuronal y anomalías motoras cuando se silencia en las neuronas estriatales [186] y neurodegeneración cuando se silencia en las neuronas del prosencéfalo . [187] Algunos estudios encuentran expresión alterada de miARN en la enfermedad de Alzheimer , [188] así como esquizofrenia , trastorno bipolar , depresión mayor y trastornos de ansiedad . [189] [190] [191]
Carrera
Según el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades, el accidente cerebrovascular es una de las principales causas de muerte y discapacidad a largo plazo en Estados Unidos. El 87% de los casos son accidentes cerebrovasculares isquémicos, que resultan del bloqueo en la arteria del cerebro que transporta sangre rica en oxígeno. La obstrucción del flujo sanguíneo significa que el cerebro no puede recibir los nutrientes necesarios, como oxígeno y glucosa, y eliminar desechos, como el dióxido de carbono. [192] [193] Los miARN desempeñan un papel en el silenciamiento de genes postraduccionales al dirigirse a genes en la patogénesis de la isquemia cerebral, como las vías inflamatoria, angiogénesis y apoptótica. [194]
Alcoholismo
El papel vital de los miARN en la expresión génica es importante para la adicción , específicamente el alcoholismo . [195] El abuso crónico de alcohol da como resultado cambios persistentes en la función cerebral mediados en parte por alteraciones en la expresión genética . [195] La regulación global de miARN de muchos genes posteriores se considera significativa con respecto a la reorganización o conexiones sinápticas o adaptaciones neuronales a largo plazo que implican el cambio de comportamiento desde el consumo de alcohol hasta la abstinencia y / o dependencia. [196] Se ha descubierto que hasta 35 miARN diferentes están alterados en el cerebro post-mortem alcohólico, todos ellos genes diana que incluyen la regulación del ciclo celular , la apoptosis , la adhesión celular , el desarrollo del sistema nervioso y la señalización celular . [195] Se encontraron niveles alterados de miARN en la corteza prefrontal medial de ratones dependientes del alcohol, lo que sugiere el papel del miARN en la orquestación de los desequilibrios traslacionales y la creación de proteínas expresadas diferencialmente dentro de un área del cerebro donde probablemente se originan el comportamiento cognitivo complejo y la toma de decisiones. . [197]
Los miARN se pueden regular hacia arriba o hacia abajo en respuesta al consumo crónico de alcohol. La expresión de miR-206 aumentó en la corteza prefrontal de ratas dependientes del alcohol, dirigiéndose al factor de transcripción factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ) y, en última instancia, reduciendo su expresión. El BDNF juega un papel fundamental en la formación y maduración de nuevas neuronas y sinapsis, lo que sugiere una posible implicación en el crecimiento de la sinapsis / plasticidad sináptica en los consumidores de alcohol. [198] Se encontró que miR-155, importante en la regulación de las respuestas de neuroinflamación inducidas por el alcohol , estaba regulado al alza, lo que sugiere el papel de la microglía y las citocinas inflamatorias en la fisiopatología del alcohol. [199] Se encontró una regulación a la baja de miR-382 en el núcleo accumbens , una estructura en el prosencéfalo basal importante en la regulación de los sentimientos de recompensa que potencia los hábitos motivacionales. miR-382 es el objetivo del receptor de dopamina D1 (DRD1), y su sobreexpresión da como resultado la regulación positiva de DRD1 y delta fosB , un factor de transcripción que activa una serie de eventos de transcripción en el núcleo accumbens que finalmente resultan en comportamientos adictivos. [200] Alternativamente, la sobreexpresión de miR-382 dio como resultado una bebida atenuada y la inhibición de la regulación al alza de DRD1 y delta fosB en modelos de rata de alcoholismo, lo que demuestra la posibilidad de usar fármacos dirigidos a miARN en los tratamientos. [200]
Obesidad
Los miARN juegan un papel crucial en la regulación de los progenitores de células madre que se diferencian en adipocitos . [201] Se examinaron estudios para determinar qué papel desempeñan las células madre pluripotentes en la adipogénesis en la línea de células estromales inmortalizadas derivadas de la médula ósea humana hMSC-Tert20. [202] Se ha encontrado una expresión disminuida de miR-155 , miR-221 y miR-222 durante la programación adipogénica de hMSC tanto inmortalizadas como primarias, lo que sugiere que actúan como reguladores negativos de la diferenciación. Por el contrario, la expresión ectópica de los miARN 155 , 221 y 222 inhibió significativamente la adipogénesis y reprimió la inducción de los reguladores maestros PPARγ y CCAAT / proteína de unión a potenciador alfa ( CEBPA ). [203] Esto allana el camino para posibles tratamientos genéticos para la obesidad.
Otra clase de miARN que regula la resistencia a la insulina , la obesidad y la diabetes es la familia let-7 . Let-7 se acumula en los tejidos humanos durante el transcurso del envejecimiento . [204] Cuando let-7 se sobreexpresó ectópicamente para imitar el envejecimiento acelerado, los ratones se volvieron resistentes a la insulina y, por lo tanto, más propensos a la obesidad y la diabetes inducidas por una dieta alta en grasas . [205] En contraste, cuando let-7 fue inhibido por inyecciones de antagonistas específicos de let-7 , los ratones se vuelven más sensibles a la insulina y notablemente resistentes a la obesidad y la diabetes inducidas por una dieta alta en grasas. La inhibición de let-7 no solo podría prevenir la obesidad y la diabetes, sino que también podría revertir y curar la afección. [206] Estos hallazgos experimentales sugieren que la inhibición de let-7 podría representar una nueva terapia para la obesidad y la diabetes tipo 2.
Hemostasia
Los miARN también juegan un papel crucial en la regulación de cascadas enzimáticas complejas, incluido el sistema hemostático de coagulación sanguínea. [207] Los estudios a gran escala sobre el direccionamiento funcional de miARN han descubierto recientemente dianas terapéuticas fundamentales en el sistema hemostático. [208] [209]
ARN no codificantes
Cuando el proyecto del genoma humano cartografió su primer cromosoma en 1999, se predijo que el genoma contendría más de 100.000 genes codificadores de proteínas. Sin embargo, solo se identificaron alrededor de 20.000. [210] Desde entonces, el advenimiento de la bioinformática enfoques combinados con estudios genoma embaldosado que examinan el transcriptoma, [211] secuenciación sistemática de longitud completa de ADNc de bibliotecas [212] y la validación experimental [213] (incluyendo la creación de miARN deriva oligonucleótidos antisentido llamados antagomirs ) han revelado que muchas transcripciones son ARN que no codifican proteínas, incluidos varios ARNsno y miARN. [214]
Virus
Los microARN virales juegan un papel importante en la regulación de la expresión génica de genes virales y / o del huésped para beneficiar al virus. Por lo tanto, los miARN juegan un papel clave en las interacciones huésped-virus y en la patogenia de las enfermedades virales. [215] [216] Se cree que la expresión de los activadores de la transcripción por el ADN del herpesvirus-6 humano está regulada por el miARN viral. [217]
Predicción de destino
Los miARN pueden unirse a transcripciones de ARN mensajero (ARNm) diana de genes que codifican proteínas y controlar negativamente su traducción o causar la degradación del ARNm. Es de vital importancia identificar con precisión los objetivos de miARN. [218] Está disponible una comparación del rendimiento predictivo de dieciocho algoritmos in silico . [219] Los estudios a gran escala sobre el direccionamiento funcional de miARN sugieren que los algoritmos de predicción de blancos pueden pasar por alto muchos miARN funcionales. [208]
Ver también
- Oligonucleótidos anti-miARN
- La expresion genica
- Lista de herramientas de predicción de genes de miARN
- Lista de herramientas de predicción de objetivos de miARN
- MicroADN
- miR-324-5p
- Interferencia de ARN
- Pequeño ARN interferente
- MicroARN derivado de ARN nucleolar pequeño
Referencias
- ^ a b c Bartel DP (marzo de 2018). "MicroARN de metazoos" . Celular . 173 (1): 20–51. doi : 10.1016 / j.cell.2018.03.006 . PMC 6091663 . PMID 29570994 .
- ^ a b c d Bartel DP (enero de 2009). "MicroRNAs: reconocimiento de objetivos y funciones reguladoras" . Celular . 136 (2): 215–33. doi : 10.1016 / j.cell.2009.01.002 . PMC 3794896 . PMID 19167326 .
- ^ Fabian MR, Sonenberg N, Filipowicz W (2010). "Regulación de la traducción y estabilidad de ARNm por microARN". Revisión anual de bioquímica . 79 : 351–79. doi : 10.1146 / annurev-biochem-060308-103103 . PMID 20533884 .
- ^ a b Bartel DP (enero de 2004). "MicroARN: genómica, biogénesis, mecanismo y función" . Celular . 116 (2): 281–97. doi : 10.1016 / S0092-8674 (04) 00045-5 . PMID 14744438 .
- ^ MiARN de Homo sapiens en la miRBase en la Universidad de Manchester
- ^ a b Fromm B, Billipp T, Peck LE, Johansen M, Tarver JE, King BL, et al. (2015). "Un sistema uniforme para la anotación de genes de microARN de vertebrados y la evolución del microARNoma humano" . Revisión anual de genética . 49 : 213–42. doi : 10.1146 / annurev-genet-120213-092023 . PMC 4743252 . PMID 26473382 .
- ^ Lim LP, Lau NC, Weinstein EG, Abdelhakim A, Yekta S, Rhoades MW, Burge CB, Bartel DP (abril de 2003). "Los microARN de Caenorhabditis elegans" . Genes y desarrollo . 17 (8): 991–1008. doi : 10.1101 / gad.1074403 . PMC 196042 . PMID 12672692 .
- ^ a b Lagos-Quintana M, Rauhut R, Yalcin A, Meyer J, Lendeckel W, Tuschl T (abril de 2002). "Identificación de microARN específicos de tejido de ratón" . Biología actual . 12 (9): 735–9. doi : 10.1016 / S0960-9822 (02) 00809-6 . PMID 12007417 .
- ^ a b Kumar S, Reddy PH (septiembre de 2016). "¿Los microARN circulantes son biomarcadores periféricos de la enfermedad de Alzheimer?" . Biochim Biophys Acta . 1862 (9): 1617–27. doi : 10.1016 / j.bbadis.2016.06.001 . PMC 5343750 . PMID 27264337 .
- ^ van den Berg MM, Krauskopf J, Ramaekers JG, et al. (Febrero de 2020). "MicroARN circulantes como posibles biomarcadores de trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos" . Prog Neurobiol . 185 : 101732. doi : 10.1016 / j.pneurobio.2019.101732 . PMID 31816349 .
- ^ a b c Lewis BP, Burge CB, Bartel DP (enero de 2005). "El emparejamiento de semillas conservadas, a menudo flanqueadas por adenosinas, indica que miles de genes humanos son objetivos de microARN" . Celular . 120 (1): 15-20. doi : 10.1016 / j.cell.2004.12.035 . PMID 15652477 .
- ^ a b c Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (enero de 2009). "La mayoría de los ARNm de mamíferos son dianas conservadas de microARN" . Investigación del genoma . 19 (1): 92-105. doi : 10.1101 / gr.082701.108 . PMC 2612969 . PMID 18955434 .
- ^ a b c Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V (diciembre de 1993). "El gen heterocrónico de C. elegans lin-4 codifica pequeños ARN con complementariedad antisentido con lin-14" . Celular . 75 (5): 843–54. doi : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90529-Y . PMID 8252621 .
- ^ a b Reinhart BJ, Slack FJ, Basson M, Pasquinelli AE, Bettinger JC, Rougvie AE, Horvitz HR, Ruvkun G (febrero de 2000). "El ARN de 21 nucleótidos let-7 regula el tiempo de desarrollo en Caenorhabditis elegans". Naturaleza . 403 (6772): 901–6. Código Bibliográfico : 2000Natur.403..901R . doi : 10.1038 / 35002607 . PMID 10706289 . S2CID 4384503 .
- ^ a b Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kuroda MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinivasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P , Davidson E, Ruvkun G (noviembre de 2000). "Conservación de la secuencia y expresión temporal del ARN regulador heterocrónico de let-7". Naturaleza . 408 (6808): 86–9. Código Bibliográfico : 2000Natur.408 ... 86P . doi : 10.1038 / 35040556 . PMID 11081512 . S2CID 4401732 .
- ^ a b c Lagos-Quintana M, Rauhut R, Lendeckel W, Tuschl T (octubre de 2001). "Identificación de nuevos genes que codifican pequeños ARN expresados". Ciencia . 294 (5543): 853–8. Código Bibliográfico : 2001Sci ... 294..853L . doi : 10.1126 / science.1064921 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-0012-F65F-2 . PMID 11679670 . S2CID 18101169 .
- ^ a b c Lau NC, Lim LP, Weinstein EG, Bartel DP (octubre de 2001). "Una clase abundante de ARN diminutos con probables funciones reguladoras en Caenorhabditis elegans" . Ciencia . 294 (5543): 858–62. Código Bibliográfico : 2001Sci ... 294..858L . doi : 10.1126 / science.1065062 . PMID 11679671 . S2CID 43262684 .
- ^ a b c Lee RC, Ambros V (octubre de 2001). "Una clase extensa de ARN pequeños en Caenorhabditis elegans" . Ciencia . 294 (5543): 862–4. Código bibliográfico : 2001Sci ... 294..862L . doi : 10.1126 / science.1065329 . PMID 11679672 . S2CID 33480585 .
- ^ Wienholds E, Kloosterman WP, Miska E, Alvarez-Saavedra E, Berezikov E, de Bruijn E, Horvitz HR, Kauppinen S, Plasterk RH (julio de 2005). "Expresión de microARN en el desarrollo embrionario de pez cebra". Ciencia . 309 (5732): 310–1. Código Bibliográfico : 2005Sci ... 309..310W . doi : 10.1126 / science.1114519 . PMID 15919954 . S2CID 38939571 .
- ^ a b Jones-Rhoades MW, Bartel DP, Bartel B (2006). "MicroRNAS y sus roles regulatorios en plantas". Revisión anual de biología vegetal . 57 : 19–53. doi : 10.1146 / annurev.arplant.57.032905.105218 . PMID 16669754 .
- ^ Brennecke J, Hipfner DR, Stark A, Russell RB, Cohen SM (abril de 2003). "Bantam codifica un microARN regulado por el desarrollo que controla la proliferación celular y regula el gen proapoptótico escondido en Drosophila" . Celular . 113 (1): 25–36. doi : 10.1016 / S0092-8674 (03) 00231-9 . PMID 12679032 .
- ^ Cuellar TL, McManus MT (diciembre de 2005). "MicroARN y biología endocrina" . La revista de endocrinología . 187 (3): 327–32. doi : 10.1677 / joe.1.06426 . PMID 16423811 .
- ^ Poy MN, Eliasson L, Krutzfeldt J, Kuwajima S, Ma X, Macdonald PE, Pfeffer S, Tuschl T, Rajewsky N, Rorsman P, Stoffel M (noviembre de 2004). "Un microARN específico de un islote pancreático regula la secreción de insulina". Naturaleza . 432 (7014): 226–30. Código Bibliográfico : 2004Natur.432..226P . doi : 10.1038 / nature03076 . PMID 15538371 . S2CID 4415988 .
- ^ Chen CZ, Li L, Lodish HF, Bartel DP (enero de 2004). "Los microARN modulan la diferenciación del linaje hematopoyético". Ciencia . 303 (5654): 83–6. Código Bibliográfico : 2004Sci ... 303 ... 83C . doi : 10.1126 / science.1091903 . hdl : 1721,1 / 7483 . PMID 14657504 . S2CID 7044929 .
- ^ Wilfred BR, Wang WX, Nelson PT (julio de 2007). "Energizante de la investigación de miARN: una revisión del papel de los miARN en el metabolismo de los lípidos, con una predicción de que miR-103/107 regula las vías metabólicas humanas" . Genética molecular y metabolismo . 91 (3): 209-17. doi : 10.1016 / j.ymgme.2007.03.011 . PMC 1978064 . PMID 17521938 .
- ^ Harfe BD, McManus MT, Mansfield JH, Hornstein E, Tabin CJ (agosto de 2005). "La enzima Dicer RNaseIII es necesaria para la morfogénesis pero no para el patrón de la extremidad de los vertebrados" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (31): 10898–903. Código Bibliográfico : 2005PNAS..10210898H . doi : 10.1073 / pnas.0504834102 . PMC 1182454 . PMID 16040801 .
- ^ Trang P, Weidhaas JB, Slack FJ (diciembre de 2008). "MicroARN como posibles terapias contra el cáncer" . Oncogén . 27 Suppl 2: S52–7. doi : 10.1038 / onc.2009.353 . PMID 19956180 .
- ^ Li C, Feng Y, Coukos G, Zhang L (diciembre de 2009). "Estrategias terapéuticas de microARN en cáncer humano" . El diario AAPS . 11 (4): 747–57. doi : 10.1208 / s12248-009-9145-9 . PMC 2782079 . PMID 19876744 .
- ^ Fasanaro P, Greco S, Ivan M, Capogrossi MC, Martelli F (enero de 2010). "microARN: dianas terapéuticas emergentes en enfermedades isquémicas agudas". Farmacología y terapéutica . 125 (1): 92–104. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2009.10.003 . PMID 19896977 .
- ^ Hydbring P, Badalian-Very G (agosto de 2013). "Aplicaciones clínicas de microARN" . F1000Research . 2 : 136. doi : 10.12688 / f1000research.2-136.v2 . PMC 3917658 . PMID 24627783 .
- ^ Wightman B, Ha I, Ruvkun G (diciembre de 1993). "Regulación postranscripcional del gen heterocrónico lin-14 por lin-4 media la formación de patrones temporales en C. elegans" . Celular . 75 (5): 855–62. doi : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90530-4 . PMID 8252622 .
- ^ Giza, Dana Elena; Calin, George A. (2015). "microARN y leucemia linfocítica crónica" . Avances en Medicina y Biología Experimental . 889 : 23–40. doi : 10.1007 / 978-3-319-23730-5_2 . ISBN 978-3-319-23729-9. ISSN 0065-2598 . PMID 26658994 .
- ^ Ambros V, Bartel B, Bartel DP, Burge CB, Carrington JC, Chen X, Dreyfuss G, Eddy SR, Griffiths-Jones S, Marshall M, Matzke M, Ruvkun G, Tuschl T (marzo de 2003). "Un sistema uniforme para la anotación de microARN" . ARN . 9 (3): 277–9. doi : 10.1261 / rna.2183803 . PMC 1370393 . PMID 12592000 .
- ^ Griffiths-Jones S, Grocock RJ, van Dongen S, Bateman A, Enright AJ (enero de 2006). "miRBase: secuencias de microARN, dianas y nomenclatura de genes" . Investigación de ácidos nucleicos . 34 (Problema de la base de datos): D140–4. doi : 10.1093 / nar / gkj112 . PMC 1347474 . PMID 16381832 .
- ^ Wright MW, Bruford EA (enero de 2011). "Nomenclatura de 'basura': nomenclatura del gen de ARN codificador de proteínas (ncRNA) humano" . Genómica humana . 5 (2): 90–8. doi : 10.1186 / 1479-7364-5-2-90 . PMC 3051107 . PMID 21296742 .
- ^ a b c Lewis BP, Shih IH, Jones-Rhoades MW, Bartel DP, Burge CB (diciembre de 2003). "Predicción de objetivos de microARN de mamíferos" . Celular . 115 (7): 787–98. doi : 10.1016 / S0092-8674 (03) 01018-3 . PMID 14697198 .
- ^ Ellwanger DC, Büttner FA, Mewes HW, Stümpflen V (mayo de 2011). "El conjunto mínimo suficiente de tipos de semillas de miARN" . Bioinformática . 27 (10): 1346–50. doi : 10.1093 / bioinformatics / btr149 . PMC 3087955 . PMID 21441577 .
- ^ Rajewsky N (junio de 2006). "Predicciones de diana de microARN en animales". Genética de la naturaleza . 38 Suppl (6s): S8-13. doi : 10.1038 / ng1798 . PMID 16736023 . S2CID 23496396 .
- ^ Krek A, Grün D, Poy MN, Wolf R, Rosenberg L, Epstein EJ, MacMenamin P, da Piedade I, Gunsalus KC, Stoffel M, Rajewsky N (mayo de 2005). "Predicciones de diana de microARN combinatorio". Genética de la naturaleza . 37 (5): 495–500. doi : 10.1038 / ng1536 . PMID 15806104 . S2CID 22672750 .
- ^ Thomson DW, Bracken CP, Goodall GJ (septiembre de 2011). "Estrategias experimentales para la identificación de objetivos de microARN" . Investigación de ácidos nucleicos . 39 (16): 6845–53. doi : 10.1093 / nar / gkr330 . PMC 3167600 . PMID 21652644 .
- ^ a b Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, Bartel DP, Linsley PS, Johnson JM (febrero de 2005). "El análisis de microarrays muestra que algunos microARN regulan negativamente un gran número de ARNm diana". Naturaleza . 433 (7027): 769–73. Código Bibliográfico : 2005Natur.433..769L . doi : 10.1038 / nature03315 . PMID 15685193 . S2CID 4430576 .
- ^ Selbach M, Schwanhäusser B, Thierfelder N, Fang Z, Khanin R, Rajewsky N (septiembre de 2008). "Cambios generalizados en la síntesis de proteínas inducida por microARN". Naturaleza . 455 (7209): 58–63. Código Bib : 2008Natur.455 ... 58S . doi : 10.1038 / nature07228 . PMID 18668040 . S2CID 4429008 .
- ^ Baek D, Villén J, Shin C, Camargo FD, Gygi SP, Bartel DP (septiembre de 2008). "El impacto de los microARN en la producción de proteínas" . Naturaleza . 455 (7209): 64–71. Código Bibliográfico : 2008Natur.455 ... 64B . doi : 10.1038 / nature07242 . PMC 2745094 . PMID 18668037 .
- ^ a b Rodríguez A, Griffiths-Jones S, Ashurst JL, Bradley A (octubre de 2004). "Identificación de unidades de transcripción y genes del huésped microARN de mamífero" . Investigación del genoma . 14 (10A): 1902–10. doi : 10.1101 / gr.2722704 . PMC 524413 . PMID 15364901 .
- ^ a b c d Cai X, Hagedorn CH, Cullen BR (diciembre de 2004). "Los microARN humanos se procesan a partir de transcripciones poliadeniladas protegidas que también pueden funcionar como ARNm" . ARN . 10 (12): 1957–66. doi : 10.1261 / rna.7135204 . PMC 1370684 . PMID 15525708 .
- ^ Weber MJ (enero de 2005). "Nuevos genes de microARN humanos y de ratón encontrados por búsqueda de homología". La revista FEBS . 272 (1): 59–73. doi : 10.1111 / j.1432-1033.2004.04389.x . PMID 15634332 . S2CID 32923462 .
- ^ Kim YK, Kim VN (febrero de 2007). "Procesamiento de microARN intrónicos" . El diario EMBO . 26 (3): 775–83. doi : 10.1038 / sj.emboj.7601512 . PMC 1794378 . PMID 17255951 .
- ^ Baskerville S, Bartel DP (marzo de 2005). "El perfil de microarrays de microRNAs revela coexpresión frecuente con miRNAs vecinos y genes del huésped" . ARN . 11 (3): 241–7. doi : 10.1261 / rna.7240905 . PMC 1370713 . PMID 15701730 .
- ^ a b c Lee Y, Kim M, Han J, Yeom KH, Lee S, Baek SH, Kim VN (octubre de 2004). "Los genes de microARN son transcritos por la ARN polimerasa II" . El diario EMBO . 23 (20): 4051–60. doi : 10.1038 / sj.emboj.7600385 . PMC 524334 . PMID 15372072 .
- ^ Zhou X, Ruan J, Wang G, Zhang W (marzo de 2007). "Caracterización e identificación de promotores del núcleo de microARN en cuatro especies modelo" . PLOS Biología Computacional . 3 (3): e37. Código Bibliográfico : 2007PLSCB ... 3 ... 37Z . doi : 10.1371 / journal.pcbi.0030037 . PMC 1817659 . PMID 17352530 .
- ^ Faller M, Guo F (noviembre de 2008). "Biogénesis de microARN: hay más de una forma de despellejar a un gato" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Mecanismos reguladores de genes . 1779 (11): 663–7. doi : 10.1016 / j.bbagrm.2008.08.005 . PMC 2633599 . PMID 18778799 .
- ^ Lee Y, Ahn C, Han J, Choi H, Kim J, Yim J, Lee J, Provost P, Rådmark O, Kim S, Kim VN (septiembre de 2003). "El nuclear RNase III Drosha inicia el procesamiento de microARN". Naturaleza . 425 (6956): 415–9. Código bibliográfico : 2003Natur.425..415L . doi : 10.1038 / nature01957 . PMID 14508493 . S2CID 4421030 .
- ^ Gregory RI, Chendrimada TP, Shiekhattar R (2006). "Biogénesis de microARN: aislamiento y caracterización del complejo microprocesador". Protocolos de microARN . Métodos en Biología Molecular. 342 . págs. 33–47. doi : 10.1385 / 1-59745-123-1: 33 . ISBN 978-1-59745-123-9. PMID 16957365 .
- ^ Han J, Lee Y, Yeom KH, Kim YK, Jin H, Kim VN (diciembre de 2004). "El complejo Drosha-DGCR8 en el procesamiento de microARN primario" . Genes y desarrollo . 18 (24): 3016–27. doi : 10.1101 / gad.1262504 . PMC 535913 . PMID 15574589 .
- ^ Han J, Lee Y, Yeom KH, Nam JW, Heo I, Rhee JK, Sohn SY, Cho Y, Zhang BT, Kim VN (junio de 2006). "Base molecular para el reconocimiento de microARN primarios por el complejo Drosha-DGCR8" . Celular . 125 (5): 887–901. doi : 10.1016 / j.cell.2006.03.043 . PMID 16751099 .
- ^ Conrad T, Marsico A, Gehre M, Orom UA (octubre de 2014). "La actividad del microprocesador controla la biogénesis diferencial de miARN en vivo" . Informes de celda . 9 (2): 542–54. doi : 10.1016 / j.celrep.2014.09.007 . PMID 25310978 .
- ^ Auyeung VC, Ulitsky I, McGeary SE, Bartel DP (febrero de 2013). "Más allá de la estructura secundaria: determinantes de secuencia primaria licencia horquillas pri-miRNA para su procesamiento" . Celular . 152 (4): 844–58. doi : 10.1016 / j.cell.2013.01.031 . PMC 3707628 . PMID 23415231 .
- ^ Ali PS, Ghoshdastider U, Hoffmann J, Brutschy B, Filipek S (noviembre de 2012). "Reconocimiento del precursor de miARN let-7g por Lin28B humano". Cartas FEBS . 586 (22): 3986–90. doi : 10.1016 / j.febslet.2012.09.034 . PMID 23063642 . S2CID 28899778 .
- ^ Berezikov E, Chung WJ, Willis J, Cuppen E, Lai EC (octubre de 2007). "Genes de mirtrón de mamíferos" . Célula molecular . 28 (2): 328–36. doi : 10.1016 / j.molcel.2007.09.028 . PMC 2763384 . PMID 17964270 .
- ^ a b Kawahara Y, Megraw M, Kreider E, Iizasa H, Valente L, Hatzigeorgiou AG, Nishikura K (septiembre de 2008). "Frecuencia y destino de la edición de microARN en el cerebro humano" . Investigación de ácidos nucleicos . 36 (16): 5270–80. doi : 10.1093 / nar / gkn479 . PMC 2532740 . PMID 18684997 .
- ^ Winter J, Jung S, Keller S, Gregory RI, Diederichs S (marzo de 2009). "Muchos caminos hacia la madurez: vías de biogénesis de microARN y su regulación". Biología celular de la naturaleza . 11 (3): 228–34. doi : 10.1038 / ncb0309-228 . PMID 19255566 . S2CID 205286318 .
- ^ Ohman M (octubre de 2007). "Retador de la edición A-to-I o aliado del proceso de microARN". Biochimie . 89 (10): 1171–6. doi : 10.1016 / j.biochi.2007.06.002 . PMID 17628290 .
- ^ a b Murchison EP , Hannon GJ (junio de 2004). "miRNAs en movimiento: biogénesis de miRNA y la maquinaria RNAi". Opinión actual en biología celular . 16 (3): 223–9. doi : 10.1016 / j.ceb.2004.04.003 . PMID 15145345 .
- ^ a b c Lund E, Dahlberg JE (2006). "Selectividad de sustrato de exportin 5 y Dicer en la biogénesis de microRNAs" . Simposios de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa . 71 : 59–66. doi : 10.1101 / sqb.2006.71.050 . PMID 17381281 .
- ^ Park JE, Heo I, Tian Y, Simanshu DK, Chang H, Jee D, Patel DJ, Kim VN (julio de 2011). "Dicer reconoce el extremo 5 'del ARN para un procesamiento eficiente y preciso" . Naturaleza . 475 (7355): 201–5. doi : 10.1038 / nature10198 . PMC 4693635 . PMID 21753850 .
- ^ Ji X (2008). "El mecanismo de acción de la RNasa III: cómo corta en dados". Interferencia de ARN . Temas de actualidad en microbiología e inmunología. 320 . págs. 99-116. doi : 10.1007 / 978-3-540-75157-1_5 . ISBN 978-3-540-75156-4. PMID 18268841 .
- ^ Mirihana Arachchilage G, Dassanayake AC, Basu S (febrero de 2015). "Un interruptor estructural de ARN dependiente de iones de potasio regula la maduración humana pre-miARN 92b" . Química y Biología . 22 (2): 262–72. doi : 10.1016 / j.chembiol.2014.12.013 . PMID 25641166 .
- ^ Sohel MH (2016). "MicroARN extracelulares / circulantes: mecanismos de liberación, funciones y desafíos" . Logros en Ciencias de la Vida . 10 (2): 175–186. doi : 10.1016 / j.als.2016.11.007 .
- ^ a b Boeckel JN, Reis SM, Leistner D, Thomé CE, Zeiher AM, Fichtlscherer S, Keller T (abril de 2014). "De corazón a los pies: contribución del corazón en los niveles de microARN periféricos". Revista Internacional de Cardiología . 172 (3): 616–7. doi : 10.1016 / j.ijcard.2014.01.082 . PMID 24508494 .
- ^ Lelandais-Brière C, Sorin C, Declerck M, Benslimane A, Crespi M, Hartmann C (marzo de 2010). "Pequeña diversidad de ARN en plantas y su impacto en el desarrollo" . Genómica actual . 11 (1): 14-23. doi : 10.2174 / 138920210790217918 . PMC 2851111 . PMID 20808519 .
- ^ Rana TM (enero de 2007). "Iluminando el silencio: entendiendo la estructura y función de los ARN pequeños". Nature Reviews Biología celular molecular . 8 (1): 23–36. doi : 10.1038 / nrm2085 . PMID 17183358 . S2CID 8966239 .
- ^ a b Schwarz DS, Zamore PD (mayo de 2002). "¿Por qué viven los miARN en el miRNP?" . Genes y desarrollo . 16 (9): 1025–31. doi : 10.1101 / gad.992502 . PMID 12000786 .
- ^ Krol J, Sobczak K, Wilczynska U, Drath M, Jasinska A, Kaczynska D, Krzyzosiak WJ (octubre de 2004). "Características estructurales de los precursores de microARN (miARN) y su relevancia para la biogénesis de miARN y diseño de ARN de pequeña interferencia / ARN de horquilla corta" . La revista de química biológica . 279 (40): 42230–9. doi : 10.1074 / jbc.M404931200 . PMID 15292246 .
- ^ Khvorova A, Reynolds A, Jayasena SD (octubre de 2003). "Los ARNip funcionales y los miARN exhiben sesgo de hebra" . Celular . 115 (2): 209–16. doi : 10.1016 / S0092-8674 (03) 00801-8 . PMID 14567918 .
- ^ Schwarz DS, Hutvágner G, Du T, Xu Z, Aronin N, Zamore PD (octubre de 2003). "Asimetría en el ensamblaje del complejo enzimático ARNi" . Celular . 115 (2): 199-208. doi : 10.1016 / S0092-8674 (03) 00759-1 . PMID 14567917 .
- ^ Lin SL, Chang D, Ying SY (agosto de 2005). "Asimetría de estructuras intrónicas pre-miRNA en ensamblaje funcional RISC" . Gene . 356 : 32–8. doi : 10.1016 / j.gene.2005.04.036 . PMC 1788082 . PMID 16005165 .
- ^ Okamura K, Chung WJ, Lai EC (septiembre de 2008). "El largo y corto de genes repetidos invertidos en animales: microARN, mirtrones y ARN en horquilla" . Ciclo celular . 7 (18): 2840–5. doi : 10.4161 / cc.7.18.6734 . PMC 2697033 . PMID 18769156 .
- ^ a b Pratt AJ, MacRae IJ (julio de 2009). "El complejo de silenciamiento inducido por ARN: una máquina de silenciamiento de genes versátil" . La revista de química biológica . 284 (27): 17897–901. doi : 10.1074 / jbc.R900012200 . PMC 2709356 . PMID 19342379 .
- ^ MacRae IJ, Ma E, Zhou M, Robinson CV, Doudna JA (enero de 2008). "Reconstitución in vitro del complejo de carga de RISC humano" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (2): 512–7. Código bibliográfico : 2008PNAS..105..512M . doi : 10.1073 / pnas.0710869105 . PMC 2206567 . PMID 18178619 .
- ^ Mourelatos Z, Dostie J, Paushkin S, Sharma A, Charroux B, Abel L, Rappsilber J, Mann M, Dreyfuss G (marzo de 2002). "miRNPs: una nueva clase de ribonucleoproteínas que contienen numerosos microARN" . Genes y desarrollo . 16 (6): 720–8. doi : 10.1101 / gad.974702 . PMC 155365 . PMID 11914277 .
- ^ Meister G, Landthaler M, Peters L, Chen PY, Urlaub H, Lührmann R, Tuschl T (diciembre de 2005). "Identificación de nuevas proteínas asociadas a argonauta" . Biología actual . 15 (23): 2149–55. doi : 10.1016 / j.cub.2005.10.048 . PMID 16289642 .
- ^ Jing Q, Huang S, Guth S, Zarubin T, Motoyama A, Chen J, Di Padova F, Lin SC, Gram H, Han J (marzo de 2005). "Participación de microARN en inestabilidad de ARNm mediada por elementos ricos en AU" . Celular . 120 (5): 623–34. doi : 10.1016 / j.cell.2004.12.038 . PMID 15766526 .
- ^ a b c Kai ZS, Pasquinelli AE (enero de 2010). "Asesinos de microARN: factores que regulan la desaparición de miARN" . Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 17 (1): 5–10. doi : 10.1038 / nsmb.1762 . PMC 6417416 . PMID 20051982 .
- ^ Chatterjee S, Grosshans H (septiembre de 2009). "El recambio activo modula la actividad de microARN maduro en Caenorhabditis elegans". Naturaleza . 461 (7263): 546–9. Código bibliográfico : 2009Natur.461..546C . doi : 10.1038 / nature08349 . PMID 19734881 . S2CID 4414841 .
- ^ a b c Morozova N, Zinovyev A, Nonne N, Pritchard LL, Gorban AN, Harel-Bellan A (septiembre de 2012). "Firmas cinéticas de modos de acción de microARN" . ARN . 18 (9): 1635–55. doi : 10.1261 / rna.032284.112 . PMC 3425779 . PMID 22850425 .
- ^ Wang XJ, Reyes JL, Chua NH, Gaasterland T (2004). "Predicción e identificación de microARN de Arabidopsis thaliana y sus objetivos de ARNm" . Biología del genoma . 5 (9): R65. doi : 10.1186 / gb-2004-5-9-r65 . PMC 522872 . PMID 15345049 .
- ^ Kawasaki H, Taira K (2004). "MicroRNA-196 inhibe la expresión de HOXB8 en la diferenciación mieloide de células HL60" . Serie de simposios sobre ácidos nucleicos . 48 (1): 211-2. doi : 10.1093 / nass / 48.1.211 . PMID 17150553 .
- ^ a b Moxon S, Jing R, Szittya G, Schwach F, Rusholme Pilcher RL, Moulton V, Dalmay T (octubre de 2008). "La secuenciación profunda de ARN cortos de tomate identifica microARN dirigidos a genes implicados en la maduración de la fruta" . Investigación del genoma . 18 (10): 1602–9. doi : 10.1101 / gr.080127.108 . PMC 2556272 . PMID 18653800 .
- ^ Mazière P, Enright AJ (junio de 2007). "Predicción de objetivos de microARN". Descubrimiento de drogas hoy . 12 (11-12): 452-8. doi : 10.1016 / j.drudis.2007.04.002 . PMID 17532529 .
- ^ Williams AE (febrero de 2008). "Aspectos funcionales de los microARN animales". Ciencias de la vida celular y molecular . 65 (4): 545–62. doi : 10.1007 / s00018-007-7355-9 . PMID 17965831 . S2CID 5708394 .
- ^ Eulalio A, Huntzinger E, Nishihara T, Rehwinkel J, Fauser M, Izaurralde E (enero de 2009). "La desadenilación es un efecto generalizado de la regulación de miARN" . ARN . 15 (1): 21–32. doi : 10.1261 / rna.1399509 . PMC 2612776 . PMID 19029310 .
- ^ Bazzini AA, Lee MT, Giraldez AJ (abril de 2012). "El perfil del ribosoma muestra que miR-430 reduce la traducción antes de causar la desintegración del ARNm en el pez cebra" . Ciencia . 336 (6078): 233–7. Código Bibliográfico : 2012Sci ... 336..233B . doi : 10.1126 / science.1215704 . PMC 3547538 . PMID 22422859 .
- ^ Djuranovic S, Nahvi A, Green R (abril de 2012). "Silenciamiento génico mediado por miRNA por represión traduccional seguida de desadenilación y decaimiento del mRNA" . Ciencia . 336 (6078): 237–40. Código Bibliográfico : 2012Sci ... 336..237D . doi : 10.1126 / science.1215691 . PMC 3971879 . PMID 22499947 .
- ^ Tan Y, Zhang B, Wu T, Skogerbø G, Zhu X, Guo X, He S, Chen R (febrero de 2009). "Inhibición transcripcional de la expresión de Hoxd4 por miARN-10a en células de cáncer de mama humano" . Biología Molecular BMC . 10 (1): 12. doi : 10.1186 / 1471-2199-10-12 . PMC 2680403 . PMID 19232136 .
- ^ Hawkins PG, Morris KV (marzo de 2008). "ARN y modulación transcripcional de la expresión génica" . Ciclo celular . 7 (5): 602–7. doi : 10.4161 / cc.7.5.5522 . PMC 2877389 . PMID 18256543 .
- ^ Stark A, Brennecke J, Bushati N, Russell RB, Cohen SM (diciembre de 2005). "Los microARN animales confieren robustez a la expresión génica y tienen un impacto significativo en la evolución de 3'UTR" . Celular . 123 (6): 1133–46. doi : 10.1016 / j.cell.2005.11.023 . PMID 16337999 .
- ^ Li LC (2008). "Activación de genes pequeños mediada por ARN" . En Morris KV (ed.). ARN y la regulación de la expresión genética: una capa oculta de complejidad . Prensa científica Horizon. ISBN 978-1-904455-25-7.
- ^ Place RF, Li LC, Pookot D, Noonan EJ, Dahiya R (febrero de 2008). "MicroRNA-373 induce la expresión de genes con secuencias promotoras complementarias" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (5): 1608-13. Código Bibliográfico : 2008PNAS..105.1608P . doi : 10.1073 / pnas.0707594105 . PMC 2234192 . PMID 18227514 .
- ^ Salmena L, Poliseno L, Tay Y, Kats L, Pandolfi PP (agosto de 2011). "Una hipótesis de ceRNA: ¿la piedra de Rosetta de un lenguaje de ARN oculto?" . Celular . 146 (3): 353–8. doi : 10.1016 / j.cell.2011.07.014 . PMC 3235919 . PMID 21802130 .
- ^ Cuman, Carly; Van Sinderen, Michelle; Gantier, Michael P .; Rainczuk, Kate; Sorby, Kelli; Rombauts, Luk; Osianlis, Tiki; Dimitriadis, Evdokia (2015). "El microARN secretado por blastocisto humano regula la adhesión de las células epiteliales endometriales" . EBioMedicine . 2 (10): 1528-1535. doi : 10.1016 / j.ebiom.2015.09.003 . PMC 4634783 . PMID 26629549 .
- ^ Zhou, Lili; Miller, Caitlyn; Miraglia, Loren J .; Romero, Angélica; Mure, Ludovic S .; Panda, Satchidananda; Kay, Steve A. (2021). "Una pantalla de microARN de todo el genoma identifica el grupo de microARN-183/96/182 como un modulador de los ritmos circadianos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 118 (1): e2020454118. doi : 10.1073 / pnas.2020454118 . PMC 7817116 . PMID 33443164 . S2CID 230713808 .. Ver también:
- Los microARN juegan un papel clave en la regulación de los ritmos circadianos . En: ciencia-noticias. 6 de enero de 2021.
- ^ Axtell MJ, Bartel DP (junio de 2005). "Antigüedad de microARN y sus objetivos en plantas terrestres" . La célula vegetal . 17 (6): 1658–73. doi : 10.1105 / tpc.105.032185 . PMC 1143068 . PMID 15849273 .
- ^ Tanzer A, Stadler PF (mayo de 2004). "Evolución molecular de un grupo de microARN". Revista de Biología Molecular . 339 (2): 327–35. CiteSeerX 10.1.1.194.1598 . doi : 10.1016 / j.jmb.2004.03.065 . PMID 15136036 .
- ^ Chen K, Rajewsky N (febrero de 2007). "La evolución de la regulación de genes por factores de transcripción y microARN". Nature Reviews Genética . 8 (2): 93–103. doi : 10.1038 / nrg1990 . PMID 17230196 . S2CID 174231 .
- ^ Lee CT, Risom T, Strauss WM (abril de 2007). "Conservación evolutiva de los circuitos reguladores de microARN: un examen de la complejidad del gen de microARN e interacciones conservadas de microARN-objetivo a través de la filogenia de metazoos". ADN y biología celular . 26 (4): 209-18. doi : 10.1089 / adn.2006.0545 . PMID 17465887 .
- ^ a b c d Peterson KJ, Dietrich MR, McPeek MA (julio de 2009). "MicroARN y macroevolución de metazoos: conocimientos sobre la canalización, la complejidad y la explosión cámbrica" . BioEssays . 31 (7): 736–47. doi : 10.1002 / bies.200900033 . PMID 19472371 . S2CID 15364875 .
- ^ Shabalina SA, Koonin EV (octubre de 2008). "Orígenes y evolución de la interferencia de ARN eucariota" . Tendencias en Ecología y Evolución . 23 (10): 578–87. doi : 10.1016 / j.tree.2008.06.005 . PMC 2695246 . PMID 18715673 .
- ^ Axtell MJ, Westholm JO, Lai EC (2011). "Vive la différence: biogénesis y evolución de microARN en plantas y animales" . Biología del genoma . 12 (4): 221. doi : 10.1186 / gb-2011-12-4-221 . PMC 3218855 . PMID 21554756 .
- ^ a b Wheeler BM, Heimberg AM, Moy VN, Sperling EA, Holstein TW, Heber S, Peterson KJ (2009). "La profunda evolución de los microARN de metazoos". Evolución y desarrollo . 11 (1): 50–68. doi : 10.1111 / j.1525-142X.2008.00302.x . PMID 19196333 . S2CID 14924603 .
- ^ Pashkovskiy PP, Ryazansky SS (junio de 2013). "Biogénesis, evolución y funciones de microARN de plantas". Bioquímica. Biokhimiia . 78 (6): 627–37. doi : 10.1134 / S0006297913060084 . PMID 23980889 . S2CID 12025420 .
- ^ a b Heimberg AM, Sempere LF, Moy VN, Donoghue PC, Peterson KJ (febrero de 2008). "MicroRNAs y el advenimiento de la complejidad morfológica de vertebrados" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (8): 2946–50. Código Bibliográfico : 2008PNAS..105.2946H . doi : 10.1073 / pnas.0712259105 . PMC 2268565 . PMID 18287013 .
- ^ a b c Nozawa M, Miura S, Nei M (julio de 2010). "Orígenes y evolución de genes de microARN en especies de Drosophila" . Biología y evolución del genoma . 2 : 180–9. doi : 10.1093 / gbe / evq009 . PMC 2942034 . PMID 20624724 .
- ^ Allen E, Xie Z, Gustafson AM, Sung GH, Spatafora JW, Carrington JC (diciembre de 2004). "Evolución de genes de microARN por duplicación invertida de secuencias de genes diana en Arabidopsis thaliana". Genética de la naturaleza . 36 (12): 1282–90. doi : 10.1038 / ng1478 . PMID 15565108 . S2CID 11997028 .
- ^ Warthmann N, Das S, Lanz C, Weigel D (mayo de 2008). "Análisis comparativo del locus de microARN MIR319a en Arabidopsis y Brassicaceae relacionados" . Biología Molecular y Evolución . 25 (5): 892–902. doi : 10.1093 / molbev / msn029 . PMID 18296705 .
- ^ Fahlgren N, Jogdeo S, Kasschau KD, Sullivan CM, Chapman EJ, Laubinger S, Smith LM, Dasenko M, Givan SA, Weigel D, Carrington JC (abril de 2010). "Evolución del gen de microARN en Arabidopsis lyrata y Arabidopsis thaliana" . La célula vegetal . 22 (4): 1074–89. doi : 10.1105 / tpc.110.073999 . PMC 2879733 . PMID 20407027 .
- ^ Caravas J, Friedrich M (junio de 2010). "De ácaros y milpiés: avances recientes en la resolución de la base del árbol de artrópodos". BioEssays . 32 (6): 488–95. doi : 10.1002 / bies.201000005 . PMID 20486135 . S2CID 20548122 .
- ^ Kenny NJ, Namigai EK, Marlétaz F, Hui JH, Shimeld SM (diciembre de 2015). "Borrador de conjuntos de genomas y complementos de microARN predichos de los lopotrocozoos intermareales Patella vulgata (Mollusca, Patellogastropoda) y Spirobranchus (Pomatoceros) lamarcki (Annelida, Serpulida)" . Genómica Marina . 24 (2): 139–46. doi : 10.1016 / j.margen.2015.07.004 . PMID 26319627 .
- ^ Cock JM, Sterck L, Rouzé P, Scornet D, Allen AE, Amoutzias G, et al. (Junio de 2010). "El genoma de Ectocarpus y la evolución independiente de la multicelularidad en las algas pardas" . Naturaleza . 465 (7298): 617–21. Código Bibliográfico : 2010Natur.465..617C . doi : 10.1038 / nature09016 . PMID 20520714 .
- ^ Cuperus JT, Fahlgren N, Carrington JC (febrero de 2011). "Evolución y diversificación funcional de genes MIRNA" . La célula vegetal . 23 (2): 431–42. doi : 10.1105 / tpc.110.082784 . PMC 3077775 . PMID 21317375 .
- ^ Ryan JF, Pang K, Schnitzler CE, Nguyen AD, Moreland RT, Simmons DK, Koch BJ, Francis WR, Havlak P, Smith SA, Putnam NH, Haddock SH , Dunn CW, Wolfsberg TG, Mullikin JC, Martindale MQ, Baxevanis AD (Diciembre 2013). "El genoma del ctenóforo Mnemiopsis leidyi y sus implicaciones para la evolución del tipo celular" . Ciencia . 342 (6164): 1242592. doi : 10.1126 / science.1242592 . PMC 3920664 . PMID 24337300 .
- ^ Maxwell EK, Ryan JF, Schnitzler CE, Browne WE, Baxevanis AD (diciembre de 2012). "Los microARN y los componentes esenciales de la maquinaria de procesamiento de microARN no están codificados en el genoma del ctenóforo Mnemiopsis leidyi" . BMC Genomics . 13 (1): 714. doi : 10.1186 / 1471-2164-13-714 . PMC 3563456 . PMID 23256903 .
- ^ Dimond PF (15 de marzo de 2010). "Potencial terapéutico de los miARN" . Noticias de Ingeniería Genética y Biotecnología . 30 (6): 1. Archivado desde el original el 10 de julio de 2010 . Consultado el 10 de julio de 2010 .
- ^ Tjaden B, Goodwin SS, Opdyke JA, Guillier M, Fu DX, Gottesman S, Storz G (2006). "Predicción de destino para ARN pequeños no codificantes en bacterias" . Investigación de ácidos nucleicos . 34 (9): 2791–802. doi : 10.1093 / nar / gkl356 . PMC 1464411 . PMID 16717284 .
- ^ Liu CG, Calin GA, Volinia S, Croce CM (2008). "Perfilado de expresión de microARN mediante microarrays". Protocolos de la naturaleza . 3 (4): 563–78. doi : 10.1038 / nprot.2008.14 . PMID 18388938 . S2CID 2441105 .
- ^ Chen C, Ridzon DA, Broomer AJ, Zhou Z, Lee DH, Nguyen JT, Barbisin M, Xu NL, Mahuvakar VR, Andersen MR, Lao KQ, Livak KJ, Guegler KJ (noviembre de 2005). "Cuantificación en tiempo real de microARN por RT-PCR de tallo-bucle" . Investigación de ácidos nucleicos . 33 (20): e179. doi : 10.1093 / nar / gni178 . PMC 1292995 . PMID 16314309 .
- ^ Shingara J, Keiger K, Shelton J, Laosinchai-Wolf W, Powers P, Conrad R, Brown D, Labourier E (septiembre de 2005). "Una plataforma optimizada de aislamiento y etiquetado para un perfil preciso de expresión de microARN" . ARN . 11 (9): 1461–70. doi : 10.1261 / rna.2610405 . PMC 1370829 . PMID 16043497 .
- ^ Buermans HP, Ariyurek Y, van Ommen G, den Dunnen JT, 't Hoen PA (diciembre de 2010). "Nuevos métodos para la generación de perfiles de expresión de microARN basados en secuenciación" . BMC Genomics . 11 : 716. doi : 10.1186 / 1471-2164-11-716 . PMC 3022920 . PMID 21171994 .
- ^ Kloosterman WP, Wienholds E, Ketting RF, Plasterk RH (2004). "Requisitos de sustrato para la función let-7 en el embrión de pez cebra en desarrollo" . Investigación de ácidos nucleicos . 32 (21): 6284–91. doi : 10.1093 / nar / gkh968 . PMC 535676 . PMID 15585662 .
- ^ Flynt AS, Li N, Thatcher EJ, Solnica-Krezel L, Patton JG (febrero de 2007). "El pez cebra miR-214 modula la señalización de Hedgehog para especificar el destino de las células musculares" . Genética de la naturaleza . 39 (2): 259–63. doi : 10.1038 / ng1953 . PMC 3982799 . PMID 17220889 .
- ^ Meister G, Landthaler M, Dorsett Y, Tuschl T (marzo de 2004). "Inhibición específica de secuencia del silenciamiento de ARN inducido por microARN y ARNip" . ARN . 10 (3): 544–50. doi : 10.1261 / rna.5235104 . PMC 1370948 . PMID 14970398 .
- ^ Kloosterman WP, Lagendijk AK, Ketting RF, Moulton JD, Plasterk RH (agosto de 2007). "La inhibición dirigida de la maduración de miARN con morfolinos revela un papel de miR-375 en el desarrollo de islotes pancreáticos" . PLOS Biología . 5 (8): e203. doi : 10.1371 / journal.pbio.0050203 . PMC 1925136 . PMID 17676975 .
- ^ Gebert LF, Rebhan MA, Crivelli SE, Denzler R, Stoffel M, Hall J (enero de 2014). "Miravirsen (SPC3649) puede inhibir la biogénesis de miR-122" . Investigación de ácidos nucleicos . 42 (1): 609-21. doi : 10.1093 / nar / gkt852 . PMC 3874169 . PMID 24068553 .
- ^ Choi WY, Giraldez AJ, Schier AF (octubre de 2007). "Los protectores de la diana revelan la amortiguación y el equilibrio del agonista y antagonista nodal por miR-430". Ciencia . 318 (5848): 271–4. Código Bibliográfico : 2007Sci ... 318..271C . doi : 10.1126 / science.1147535 . PMID 17761850 . S2CID 30461594 .
- ^ Tú Y, Moreira BG, Behlke MA, Owczarzy R (mayo de 2006). "Diseño de sondas LNA que mejoran la discriminación de desajustes" . Investigación de ácidos nucleicos . 34 (8): e60. doi : 10.1093 / nar / gkl175 . PMC 1456327 . PMID 16670427 .
- ^ Lagendijk AK, Moulton JD, Bakkers J (junio de 2012). "Detalles reveladores: protocolo de hibridación in situ de microARN de montaje completo para embriones de pez cebra y tejidos adultos" . Biología Abierta . 1 (6): 566–9. doi : 10.1242 / bio.2012810 . PMC 3509442 . PMID 23213449 .
- ^ Kaur H, Arora A, Wengel J, Maiti S (junio de 2006). "Efectos termodinámicos, de contraiones e hidratación para la incorporación de nucleótidos de ácidos nucleicos bloqueados en dúplex de ADN". Bioquímica . 45 (23): 7347–55. doi : 10.1021 / bi060307w . PMID 16752924 .
- ^ Nielsen JA, Lau P, Maric D, Barker JL, Hudson LD (agosto de 2009). "Integración de perfiles de expresión de microARN y ARNm de progenitores neuronales para identificar redes reguladoras subyacentes al inicio de la neurogénesis cortical" . BMC Neuroscience . 10 : 98. doi : 10.1186 / 1471-2202-10-98 . PMC 2736963 . PMID 19689821 .
- ^ Grimson A, Farh KK, Johnston WK, Garrett-Engele P, Lim LP, Bartel DP (julio de 2007). "Especificidad de focalización de microARN en mamíferos: determinantes más allá del emparejamiento de semillas" . Célula molecular . 27 (1): 91-105. doi : 10.1016 / j.molcel.2007.06.017 . PMC 3800283 . PMID 17612493 .
- ^ Griffiths-Jones S, Saini HK, van Dongen S, Enright AJ (enero de 2008). "miRBase: herramientas para la genómica de microARN" . Investigación de ácidos nucleicos . 36 (Problema de la base de datos): D154–8. doi : 10.1093 / nar / gkm952 . PMC 2238936 . PMID 17991681 .
- ^ Nam S, Li M, Choi K, Balch C, Kim S, Nephew KP (julio de 2009). "Análisis integrado de microARN y ARNm (MMIA): una herramienta web para examinar las funciones biológicas de la expresión de microARN" . Investigación de ácidos nucleicos . 37 (Problema del servidor web): W356–62. doi : 10.1093 / nar / gkp294 . PMC 2703907 . PMID 19420067 .
- ^ Artmann S, Jung K, Bleckmann A, Beissbarth T (2012). Provero P (ed.). "Detección de efectos grupales simultáneos en la expresión de microARN y conjuntos de genes diana relacionados" . PLOS ONE . 7 (6): e38365. Código bibliográfico : 2012PLoSO ... 738365A . doi : 10.1371 / journal.pone.0038365 . PMC 3378551 . PMID 22723856 .
- ^ Jiang Q, Wang Y, Hao Y, Juan L, Teng M, Zhang X, Li M, Wang G, Liu Y (enero de 2009). "miR2Disease: una base de datos curada manualmente para la desregulación de microARN en enfermedades humanas" . Investigación de ácidos nucleicos . 37. 37 (Problema de la base de datos): D98–104. doi : 10.1093 / nar / gkn714 . PMC 2686559 . PMID 18927107 .
- ^ Mencía A, Modamio-Høybjør S, Redshaw N, Morín M, Mayo-Merino F, Olavarrieta L, Aguirre LA, del Castillo I, Steel KP, Dalmay T, Moreno F, Moreno-Pelayo MA (mayo de 2009). "Las mutaciones en la región de la semilla del miR-96 humano son responsables de la pérdida auditiva progresiva no sindrómica". Genética de la naturaleza . 41 (5): 609-13. doi : 10.1038 / ng.355 . PMID 19363479 . S2CID 11113852 .
- ^ Hughes AE, Bradley DT, Campbell M, Lechner J, Dash DP, Simpson DA, Willoughby CE (noviembre de 2011). "La mutación que altera la región de la semilla de miR-184 causa queratocono familiar con catarata" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 89 (5): 628–33. doi : 10.1016 / j.ajhg.2011.09.014 . PMC 3213395 . PMID 21996275 .
- ^ de Pontual L, Yao E, Callier P, Faivre L, Drouin V, Cariou S, Van Haeringen A, Geneviève D, Goldenberg A, Oufadem M, Manouvrier S, Munnich A, Vidigal JA, Vekemans M, Lyonnet S, Henrion-Caude A, Ventura A, Amiel J (septiembre de 2011). "La eliminación de la línea germinal del grupo miR-17∼92 provoca defectos de crecimiento y esqueléticos en los seres humanos" . Genética de la naturaleza . 43 (10): 1026-30. doi : 10.1038 / ng.915 . PMC 3184212 . PMID 21892160 .
- ^ Võsa U, Vooder T, Kolde R, Fischer K, Välk K, Tõnisson N, Roosipuu R, Vilo J, Metspalu A, Annilo T (octubre de 2011). "Identificación de miR-374a como marcador pronóstico de supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio temprano" . Genes, cromosomas y cáncer . 50 (10): 812-22. doi : 10.1002 / gcc.20902 . PMID 21748820 . S2CID 9746594 .
- ^ Akçakaya P, Ekelund S, Kolosenko I, Caramuta S, Ozata DM, Xie H, Lindforss U, Olivecrona H, Lui WO (agosto de 2011). "La desregulación de miR-185 y miR-133b se asocia con la supervivencia general y la metástasis en el cáncer colorrectal" . Revista Internacional de Oncología . 39 (2): 311–8. doi : 10.3892 / ijo.2011.1043 . PMID 21573504 .
- ^ a b Eyking A, Reis H, Frank M, Gerken G, Schmid KW, Cario E (2016). "MiR-205 y MiR-373 están asociados con el cáncer colorrectal mucinoso humano agresivo" . PLOS ONE . 11 (6): e0156871. Código bibliográfico : 2016PLoSO..1156871E . doi : 10.1371 / journal.pone.0156871 . PMC 4894642 . PMID 27271572 .
- ^ El microARN-21 promueve la proliferación de células HepG2 del carcinoma hepatocelular mediante la represión de la proteína quinasa quinasa 3 activada por mitógenos. Guangxian Xu et al, 2013
- ^ Jones K, Nourse JP, Keane C, Bhatnagar A, Gandhi MK (enero de 2014). "Los microARN plasmáticos son biomarcadores de respuesta a enfermedades en el linfoma de Hodgkin clásico" . Investigación clínica del cáncer . 20 (1): 253–64. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-1024 . PMID 24222179 .
- ^ Hosseinahli N, Aghapour M, Duijf PH, Baradaran B (agosto de 2018). "Tratamiento del cáncer con terapia de reemplazo de microARN: una revisión de la literatura". Revista de fisiología celular . 233 (8): 5574–5588. doi : 10.1002 / jcp.26514 . PMID 29521426 . S2CID 3766576 .
- ^ Liu G, Sun Y, Ji P, Li X, Cogdell D, Yang D, Parker Kerrigan BC, Shmulevich I, Chen K, Sood AK, Xue F, Zhang W (julio de 2014). "MiR-506 suprime la proliferación e induce la senescencia al dirigirse directamente al eje CDK4 / 6-FOXM1 en el cáncer de ovario" . La Revista de Patología . 233 (3): 308-18. doi : 10.1002 / ruta.4348 . PMC 4144705 . PMID 24604117 .
- ^ Wen SY, Lin Y, Yu YQ, Cao SJ, Zhang R, Yang XM, Li J, Zhang YL, Wang YH, Ma MZ, Sun WW, Lou XL, Wang JH, Teng YC, Zhang ZG (febrero de 2015). "miR-506 actúa como un supresor de tumores al dirigirse directamente al factor de transcripción de la vía hedgehog Gli3 en el cáncer de cuello uterino humano" . Oncogén . 34 (6): 717-25. doi : 10.1038 / onc.2014.9 . PMID 24608427 . S2CID 20603801 .
- ^ Loeb, Keith R .; Loeb, Lawrence A. (marzo de 2000). "Importancia de múltiples mutaciones en el cáncer" . Carcinogénesis . 21 (3): 379–385. doi : 10.1093 / carcin / 21.3.379 . PMID 10688858 .
- ^ Lodish, Harvey; Berk, Arnold; Kaiser, Chris A .; Krieger, Monty; Bretscher, Anthony; Ploegh, Hidde; Amon, Angelika; Martin, Kelsey C. (2016). Biología celular molecular (8ª ed.). Nueva York: WH Freeman and Company. pag. 203. ISBN 978-1-4641-8339-3.
- ^ Eh; Gatti, RA (junio de 2011). "MicroRNAs: nuevos actores en la respuesta al daño del ADN" . J Mol Cell Biol . 3 (3): 151–8. doi : 10.1093 / jmcb / mjq042 . PMC 3104011 . PMID 21183529 .
- ^ Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW (junio de 2010). "Cáncer de colon hereditario y familiar" . Gastroenterología . 138 (6): 2044–58. doi : 10.1053 / j.gastro.2010.01.054 . PMC 3057468 . PMID 20420945 .
- ^ Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G (mayo de 2005). "El análisis inmunohistoquímico revela una alta frecuencia de defectos de PMS2 en el cáncer colorrectal". Gastroenterología . 128 (5): 1160–71. doi : 10.1053 / j.gastro.2005.01.056 . PMID 15887099 .
- ^ Valeri N, Gasparini P, Fabbri M, Braconi C, Veronese A, Lovat F, Adair B, Vannini I, Fanini F, Bottoni A, Costinean S, Sandhu SK, Nuovo GJ, Alder H, Gafa R, Calore F, Ferracin M , Lanza G, Volinia S, Negrini M, McIlhatton MA, Amadori D, Fishel R, Croce CM (abril de 2010). "Modulación de la reparación de desajustes y estabilidad genómica por miR-155" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (15): 6982–7. Código bibliográfico : 2010PNAS..107.6982V . doi : 10.1073 / pnas.1002472107 . PMC 2872463 . PMID 20351277 .
- ^ a b c Zhang W, Zhang J, Hoadley K, Kushwaha D, Ramakrishnan V, Li S, Kang C, You Y, Jiang C, Song SW, Jiang T, Chen CC (junio de 2012). "miR-181d: un biomarcador de glioblastoma predictivo que regula negativamente la expresión de MGMT" . Neurooncología . 14 (6): 712–9. doi : 10.1093 / neuonc / nos089 . PMC 3367855 . PMID 22570426 .
- ^ Spiegl-Kreinecker S, Pirker C, Filipits M, Lötsch D, Buchroithner J, Pichler J, Silye R, Weis S, Micksche M, Fischer J, Berger W (enero de 2010). "La expresión de la proteína O6-metilguanina ADN metiltransferasa en células tumorales predice el resultado de la terapia con temozolomida en pacientes con glioblastoma" . Neurooncología . 12 (1): 28–36. doi : 10.1093 / neuonc / nop003 . PMC 2940563 . PMID 20150365 .
- ^ Sgarra R, Rustighi A, Tessari MA, Di Bernardo J, Altamura S, Fusco A, Manfioletti G, Giancotti V (septiembre de 2004). "Fosfoproteínas nucleares HMGA y su relación con la estructura de la cromatina y el cáncer". Cartas FEBS . 574 (1–3): 1–8. doi : 10.1016 / j.febslet.2004.08.013 . PMID 15358530 . S2CID 28903539 .
- ^ Xu Y, Sumter TF, Bhattacharya R, Tesfaye A, Fuchs EJ, Wood LJ, Huso DL, Resar LM (mayo de 2004). "El oncogén HMG-I causa una malignidad linfoide agresiva y altamente penetrante en ratones transgénicos y se sobreexpresa en la leucemia humana" . Investigación del cáncer . 64 (10): 3371–5. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0044 . PMID 15150086 .
- ^ Borrmann L, Schwanbeck R, Heyduk T, Seebeck B, Rogalla P, Bullerdiek J, Wisniewski JR (diciembre de 2003). "La proteína del grupo A2 de alta movilidad y sus derivados se unen a una región específica del promotor del gen de reparación del ADN ERCC1 y modulan su actividad" . Investigación de ácidos nucleicos . 31 (23): 6841–51. doi : 10.1093 / nar / gkg884 . PMC 290254 . PMID 14627817 .
- ^ Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B, Nfonsam V, Krouse RS, Bernstein H, Payne CM, Stern S, Oatman N, Banerjee B, Bernstein C (abril de 2012). "Expresión deficiente de enzimas reparadoras de ADN en progresión temprana a cáncer de colon esporádico" . Integridad del genoma . 3 (1): 3. doi : 10.1186 / 2041-9414-3-3 . PMC 3351028 . PMID 22494821 .
- ^ Gibert, Benjamin; Delloye-Bourgeois, Céline; Gattolliat, Charles-Henry; Meurette, Olivier; Le Guernevel, Solen; Fombonne, Joanna; Ducarouge, Benjamin; Lavial, Fabrice; Bouhallier, Frantz; Creveaux, Marion; Negulescu, Ana María; Bénard, Jean; Janoueix-Lerosey, Isabelle; Harel-Bellan, Annick; Delattre, Olivier; Mehlen, Patrick (2014). "Regulación de la familia miR181 de la actividad supresora del tumor CDON del receptor de dependencia en el neuroblastoma" . Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 106 (11). doi : 10.1093 / jnci / dju318 . PMID 25313246 .
- ^ Chen JF, Murchison EP , Tang R, Callis TE, Tatsuguchi M, Deng Z, Rojas M, Hammond SM, Schneider MD, Selzman CH, Meissner G, Patterson C, Hannon GJ , Wang DZ (febrero de 2008). "La eliminación dirigida de Dicer en el corazón conduce a una miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (6): 2111–6. Código bibliográfico : 2008PNAS..105.2111C . doi : 10.1073 / pnas.0710228105 . PMC 2542870 . PMID 18256189 .
- ^ a b Zhao Y, Ransom JF, Li A, Vedantham V, von Drehle M, Muth AN, Tsuchihashi T, McManus MT, Schwartz RJ, Srivastava D (abril de 2007). "Desregulación de la cardiogénesis, conducción cardíaca y ciclo celular en ratones que carecen de miARN-1-2" . Celular . 129 (2): 303-17. doi : 10.1016 / j.cell.2007.03.030 . PMID 17397913 .
- ^ Thum T, Galuppo P, Wolf C, Fiedler J, Kneitz S, van Laake LW, Doevendans PA, Mummery CL, Borlak J, Haverich A, Gross C, Engelhardt S, Ertl G, Bauersachs J (julio de 2007). "MicroARN en el corazón humano: una pista para la reprogramación de genes fetales en insuficiencia cardíaca" . Circulación . 116 (3): 258–67. doi : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.107.687947 . PMID 17606841 .
- ^ van Rooij E, Sutherland LB, Liu N, Williams AH, McAnally J, Gerard RD, Richardson JA, Olson EN (noviembre de 2006). "Un patrón de firma de microARN sensibles al estrés que pueden evocar hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (48): 18255–60. Código bibliográfico : 2006PNAS..10318255V . doi : 10.1073 / pnas.0608791103 . PMC 1838739 . PMID 17108080 .
- ^ Tatsuguchi M, Seok HY, Callis TE, Thomson JM, Chen JF, Newman M, Rojas M, Hammond SM, Wang DZ (junio de 2007). "La expresión de microARN se regula dinámicamente durante la hipertrofia de cardiomiocitos" . Revista de Cardiología Molecular y Celular . 42 (6): 1137–41. doi : 10.1016 / j.yjmcc.2007.04.004 . PMC 1934409 . PMID 17498736 .
- ^ Zhao Y, Samal E, Srivastava D (julio de 2005). "El factor de respuesta del suero regula un microARN específico del músculo que se dirige a Hand2 durante la cardiogénesis". Naturaleza . 436 (7048): 214–20. Código Bibliográfico : 2005Natur.436..214Z . doi : 10.1038 / nature03817 . PMID 15951802 . S2CID 4340449 .
- ^ Xiao J, Luo X, Lin H, Zhang Y, Lu Y, Wang N, Zhang Y, Yang B, Wang Z (abril de 2007). "MicroARN miR-133 reprime la expresión del canal HERG K + contribuyendo a la prolongación del QT en corazones diabéticos" . La revista de química biológica . 282 (17): 12363–7. doi : 10.1074 / jbc.C700015200 . PMID 17344217 .
- ^ Yang B, Lin H, Xiao J, Lu Y, Luo X, Li B, Zhang Y, Xu C, Bai Y, Wang H, Chen G, Wang Z (abril de 2007). "El microARN miR-1 específico de músculo regula el potencial arritmogénico cardíaco al dirigirse a GJA1 y KCNJ2". Medicina de la naturaleza . 13 (4): 486–91. doi : 10,1038 / nm1569 . PMID 17401374 . S2CID 1935811 .
- ^ Carè A, Catalucci D, Felicetti F, Bonci D, Addario A, Gallo P, Bang ML, Segnalini P, Gu Y, Dalton ND, Elia L, Latronico MV, Høydal M, Autore C, Russo MA, Dorn GW, Ellingsen O , Ruiz-Lozano P, Peterson KL, Croce CM, Peschle C, Condorelli G (mayo de 2007). "MicroRNA-133 controla la hipertrofia cardíaca". Medicina de la naturaleza . 13 (5): 613–8. doi : 10,1038 / nm1582 . PMID 17468766 . S2CID 10097893 .
- ^ van Rooij E, Sutherland LB, Qi X, Richardson JA, Hill J, Olson EN (abril de 2007). "Control del crecimiento cardíaco dependiente del estrés y la expresión génica por un microARN" . Ciencia . 316 (5824): 575–9. Código Bibliográfico : 2007Sci ... 316..575V . doi : 10.1126 / science.1139089 . PMID 17379774 . S2CID 1927839 .
- ^ Keller T, Boeckel JN, Groß S, Klotsche J, Palapies L, Leistner D, et al. (Julio de 2017). "Mejora de la estratificación del riesgo en la prevención mediante el uso de un panel de microARN circulantes seleccionados" . Informes científicos . 7 (1): 4511. Bibcode : 2017NatSR ... 7.4511K . doi : 10.1038 / s41598-017-04040-w . PMC 5495799 . PMID 28674420 .
- ^ Insull W (enero de 2009). "La patología de la aterosclerosis: desarrollo de placa y respuestas de placa al tratamiento médico". La Revista Estadounidense de Medicina . 122 (Suplemento 1): S3 – S14. doi : 10.1016 / j.amjmed.2008.10.013 . PMID 19110086 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Son DJ, Kumar S, Takabe W, Kim CW, Ni CW, Alberts-Grill N, Jang IH, Kim S, Kim W, Won Kang S, Baker AH, Woong Seo J, Ferrara KW, Jo H (2013). "El microARN-712 mecanosensible atípico derivado del ARN preribosómico induce inflamación endotelial y aterosclerosis" . Comunicaciones de la naturaleza . 4 : 3000. Código bibliográfico : 2013NatCo ... 4.3000S . doi : 10.1038 / ncomms4000 . PMC 3923891 . PMID 24346612 .
- ^ a b Basu R, Fan D, Kandalam V, Lee J, Das SK, Wang X, Baldwin TA, Oudit GY, Kassiri Z (diciembre de 2012). "La pérdida del gen Timp3 conduce a la formación de un aneurisma aórtico abdominal en respuesta a la angiotensina II" . La revista de química biológica . 287 (53): 44083–96. doi : 10.1074 / jbc.M112.425652 . PMC 3531724 . PMID 23144462 .
- ^ Libby P (2002). "Inflamación en la aterosclerosis". Naturaleza . 420 (6917): 868–74. Código Bibliográfico : 2002Natur.420..868L . doi : 10.1038 / nature01323 . PMID 12490960 . S2CID 407449 .
- ^ a b Phua YL, Chu JY, Marrone AK, Bodnar AJ, Sims-Lucas S, Ho J (octubre de 2015). "Los miARN del estroma renal son necesarios para la nefrogénesis normal y la supervivencia mesangial glomerular" . Informes fisiológicos . 3 (10): e12537. doi : 10.14814 / phy2.12537 . PMC 4632944 . PMID 26438731 .
- ^ Maes OC, Chertkow HM, Wang E, Schipper HM (mayo de 2009). "MicroARN: implicaciones para la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos del sistema nervioso central humano" . Genómica actual . 10 (3): 154–68. doi : 10.2174 / 138920209788185252 . PMC 2705849 . PMID 19881909 .
- ^ Amin ND, Bai G, Klug JR, Bonanomi D, Pankratz MT, Gifford WD, Hinckley CA, Sternfeld MJ, Driscoll SP, Dominguez B, Lee KF, Jin X, Pfaff SL (diciembre de 2015). "La pérdida de microARN-218 específico de motoneuronas provoca insuficiencia neuromuscular sistémica" . Ciencia . 350 (6267): 1525–9. Código bibliográfico : 2015Sci ... 350.1525A . doi : 10.1126 / science.aad2509 . PMC 4913787 . PMID 26680198 .
- ^ Schratt G (diciembre de 2009). "microARN en la sinapsis". Reseñas de la naturaleza. Neurociencia . 10 (12): 842–9. doi : 10.1038 / nrn2763 . PMID 19888283 . S2CID 3507952 .
- ^ Cuellar TL, Davis TH, Nelson PT, Loeb GB, Harfe BD, Ullian E, McManus MT (abril de 2008). "La pérdida de Dicer en neuronas estriatales produce fenotipos conductuales y neuroanatómicos en ausencia de neurodegeneración" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 105 (14): 5614-19. Código bibliográfico : 2008PNAS..105.5614C . doi : 10.1073 / pnas.0801689105 . PMC 2291142 . PMID 18385371 .
- ^ Hébert SS, Papadopoulou AS, Smith P, Galas M, Planel E, Silahtaroglu AN, Sergeant N, Buée L, De Strooper B (octubre de 2010). "La ablación genética de Dicer en neuronas adultas del prosencéfalo da como resultado hiperfosforilación anormal de tau y neurodegeneración" . Genética molecular humana . 19 (20): 3959–69. doi : 10.1093 / hmg / ddq311 . PMID 20660113 .
- ^ Hosseinian S, Arefian A, Rakhsh-Khorshid H (2020). "Un metaanálisis de datos de expresión génica destaca la disfunción sináptica en el hipocampo de los cerebros con la enfermedad de Alzheimer" . Informes científicos . 10 (1): 8384. Bibcode : 2020NatSR..10.8384H . doi : 10.1038 / s41598-020-64452-z . PMC 7239885 . PMID 32433480 .
- ^ Hommers LG, Domschke K, Deckert J (enero de 2015). "Heterogeneidad e individualidad: microARN en trastornos mentales". Revista de transmisión neuronal . 122 (1): 79–97. doi : 10.1007 / s00702-014-1338-4 . PMID 25395183 . S2CID 25088900 .
- ^ Feng J, Sun G, Yan J, Noltner K, Li W, Buzin CH, Longmate J, Heston LL, Rossi J, Sommer SS (julio de 2009). Reif A (ed.). "Evidencia de esquizofrenia cromosómica X asociada con alteraciones de microARN" . PLOS ONE . 4 (7): e6121. Código bibliográfico : 2009PLoSO ... 4.6121F . doi : 10.1371 / journal.pone.0006121 . PMC 2699475 . PMID 19568434 .
- ^ Beveridge NJ, Gardiner E, Carroll AP, Tooney PA, Cairns MJ (diciembre de 2010). "La esquizofrenia se asocia con un aumento de la biogénesis de microARN cortical" . Psiquiatría molecular . 15 (12): 1176–89. doi : 10.1038 / mp.2009.84 . PMC 2990188 . PMID 19721432 .
- ^ "Datos sobre el accidente cerebrovascular | cdc.gov" . www.cdc.gov . 15 de marzo de 2019 . Consultado el 5 de diciembre de 2019 .
- ^ Rink, Cameron; Khanna, Savita (mayo de 2011). "MicroARN en la etiología y patología del accidente cerebrovascular isquémico" . Genómica fisiológica . 43 (10): 521–528. doi : 10.1152 / fisiolgenómica.00158.2010 . ISSN 1094-8341 . PMC 3110894 . PMID 20841499 .
- ^ Ouyang, Yi-Bing; Stary, Creed M .; Yang, Guo-Yuan; Giffard, Rona (1 de enero de 2013). "microARN: objetivos innovadores para isquemia cerebral y accidente cerebrovascular" . Objetivos de fármacos actuales . 14 (1): 90–101. doi : 10.2174 / 138945013804806424 . ISSN 1389-4501 . PMC 3673881 . PMID 23170800 .
- ^ a b c Lewohl JM, Nunez YO, Dodd PR, Tiwari GR, Harris RA, Mayfield RD (noviembre de 2011). "Regulación ascendente de microARN en el cerebro de alcohólicos humanos" . Alcoholismo, Investigación Clínica y Experimental . 35 (11): 1928–37. doi : 10.1111 / j.1530-0277.2011.01544.x . PMC 3170679 . PMID 21651580 .
- ^ Tapocik JD, Solomon M, Flanigan M, Meinhardt M, Barbier E, Schank JR, Schwandt M, Sommer WH, Heilig M (junio de 2013). "Desregulación coordinada de ARNm y microARN en la corteza prefrontal medial de rata después de un historial de dependencia del alcohol" . The Pharmacogenomics Journal . 13 (3): 286–96. doi : 10.1038 / tpj.2012.17 . PMC 3546132 . PMID 22614244 .
- ^ Gorini G, Nunez YO, Mayfield RD (2013). "La integración de perfiles de proteínas y miARN revela neuroadaptaciones coordinadas en el cerebro de ratón dependiente del alcohol" . PLOS ONE . 8 (12): e82565. Código Bibliográfico : 2013PLoSO ... 882565G . doi : 10.1371 / journal.pone.0082565 . PMC 3865091 . PMID 24358208 .
- ^ Tapocik JD, Barbier E, Flanigan M, Solomon M, Pincus A, Pilling A, Sun H, Schank JR, King C, Heilig M (marzo de 2014). "microARN-206 en la corteza prefrontal medial de rata regula la expresión de BDNF y beber alcohol" . La Revista de Neurociencia . 34 (13): 4581–8. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.0445-14.2014 . PMC 3965783 . PMID 24672003 .
- ^ Lippai D, Bala S, Csak T, Kurt-Jones EA, Szabo G (2013). "El microARN-155 crónico inducido por alcohol contribuye a la neuroinflamación de una manera dependiente de TLR4 en ratones" . PLOS ONE . 8 (8): e70945. Código bibliográfico : 2013PLoSO ... 870945L . doi : 10.1371 / journal.pone.0070945 . PMC 3739772 . PMID 23951048 .
- ^ a b Li J, Li J, Liu X, Qin S, Guan Y, Liu Y, Cheng Y, Chen X, Li W, Wang S, Xiong M, Kuzhikandathil EV, Ye JH, Zhang C (septiembre de 2013). "El perfil de expresión de microARN y el análisis funcional revelan que miR-382 es un gen novedoso crítico de la adicción al alcohol" . Medicina Molecular EMBO . 5 (9): 1402-14. doi : 10.1002 / emmm.201201900 . PMC 3799494 . PMID 23873704 .
- ^ Romao JM, Jin W, Dodson MV, Hausman GJ, Moore SS, Guan LL (septiembre de 2011). "Regulación de microARN en la adipogénesis de mamíferos". Biología y Medicina Experimental . 236 (9): 997–1004. doi : 10.1258 / ebm.2011.011101 . PMID 21844119 . S2CID 30646787 .
- ^ Skårn M, Namløs HM, Noordhuis P, Wang MY, Meza-Zepeda LA, Myklebost O (abril de 2012). "La diferenciación de adipocitos de células estromales derivadas de la médula ósea humana está modulada por microARN-155, microARN-221 y microARN-222". Células madre y desarrollo . 21 (6): 873–83. doi : 10.1089 / scd.2010.0503 . hdl : 10852/40423 . PMID 21756067 .
- ^ Zuo Y, Qiang L, Farmer SR (marzo de 2006). "La activación de la expresión alfa de CCAAT / proteína de unión a potenciador (C / EBP) por C / EBP beta durante la adipogénesis requiere una represión asociada al receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas de HDAC1 en el promotor del gen alfa de C / ebp" . La revista de química biológica . 281 (12): 7960–7. doi : 10.1074 / jbc.M510682200 . PMID 16431920 .
- ^ Jun-Hao ET, Gupta RR, Shyh-Chang N (marzo de 2016). "Lin28 y let-7 en la fisiología metabólica del envejecimiento". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 27 (3): 132-141. doi : 10.1016 / j.tem.2015.12.006 . PMID 26811207 . S2CID 3614126 .
- ^ Zhu H, Shyh-Chang N, Segrè AV, Shinoda G, Shah SP, Einhorn WS, Takeuchi A, Engreitz JM, Hagan JP, Kharas MG, Urbach A, Thornton JE, Triboulet R, Gregory RI, Altshuler D, Daley GQ ( Septiembre de 2011). "El eje Lin28 / let-7 regula el metabolismo de la glucosa" . Celular . 147 (1): 81–94. doi : 10.1016 / j.cell.2011.08.033 . PMC 3353524 . PMID 21962509 .
- ^ Frost RJ, Olson EN (diciembre de 2011). "Control de la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina por la familia de microARN Let-7" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (52): 21075–80. Código Bibliográfico : 2011PNAS..10821075F . doi : 10.1073 / pnas.1118922109 . PMC 3248488 . PMID 22160727 .
- ^ Teruel-Montoya R, Rosendaal FR, Martínez C (febrero de 2015). "MicroRNAs en hemostasia" . J Thromb Haemost . 13 (2): 170–181. doi : 10.1111 / jth.12788 . PMID 25400249 .
- ^ a b Nourse J, Braun J, Lackner K, Hüttelmaier S, Danckwardt S (septiembre de 2018). "La identificación a gran escala de la focalización de microARN funcional revela la regulación cooperativa del sistema hemostático" . J Thromb Haemost . 16 (11): 2233–2245. doi : 10.1111 / jth.14290 . PMID 30207063 .
- ^ Nourse J, Danckwardt S (septiembre de 2020). "Un fundamento novedoso para apuntar a FXI: conocimientos del targetoma de microARN hemostático para las estrategias anticoagulantes emergentes" . Pharmacol Ther . 218 : 107676. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2020.107676 . PMID 32898547 .
- ^ Pheasant M, Mattick JS (septiembre de 2007). "Elevando la estimación de secuencias humanas funcionales" . Investigación del genoma . 17 (9): 1245–53. doi : 10.1101 / gr.6406307 . PMID 17690206 .
- ^ Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE, Zhu X, Rinn JL, Tongprasit W, Samanta M, Weissman S, Gerstein M, Snyder M (diciembre de 2004). "Identificación global de secuencias transcritas humanas con matrices de mosaico del genoma". Ciencia . 306 (5705): 2242–6. Código bibliográfico : 2004Sci ... 306.2242B . doi : 10.1126 / science.1103388 . PMID 15539566 . S2CID 396518 .
- ^ Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, Otsuki T, Sugiyama T, Irie R, et al. (Enero de 2004). "Secuenciación completa y caracterización de 21.243 ADNc humanos de longitud completa" . Genética de la naturaleza . 36 (1): 40–5. doi : 10.1038 / ng1285 . PMID 14702039 .
- ^ Kuhn DE, Martin MM, Feldman DS, Terry AV, Nuovo GJ, Elton TS (enero de 2008). "Validación experimental de dianas de miARN" . Métodos . 44 (1): 47–54. doi : 10.1016 / j.ymeth.2007.09.005 . PMC 2237914 . PMID 18158132 .
- ^ Hüttenhofer A, Schattner P, Polacek N (mayo de 2005). "ARN no codificantes: ¿esperanza o exageración?". Tendencias en Genética . 21 (5): 289–97. doi : 10.1016 / j.tig.2005.03.007 . PMID 15851066 .
- ^ Qureshi A, Thakur N, Monga I, Thakur A, Kumar M (1 de enero de 2014). "VIRmiRNA: un recurso integral para miARN virales validados experimentalmente y sus objetivos" . Base de datos . 2014 : bau103. doi : 10.1093 / base de datos / bau103 . PMC 4224276 . PMID 25380780 .
- ^ Kumar M. "VIRmiRNA" . Recurso para miARN viral experimental y sus objetivos . Centro de bioinformática, CSIR-IMTECH.
- ^ Tuddenham L, Jung JS, Chane-Woon-Ming B, Dölken L, Pfeffer S (febrero de 2012). "La secuenciación profunda de ARN pequeño identifica microARN y otros ARN pequeños no codificantes del virus del herpes humano 6B" . Revista de Virología . 86 (3): 1638–49. doi : 10.1128 / JVI.05911-11 . PMC 3264354 . PMID 22114334 .
- ^ Zheng H, Fu R, Wang JT, Liu Q, Chen H, Jiang SW (abril de 2013). "Avances en las técnicas de predicción de objetivos de microARN" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 14 (4): 8179–87. doi : 10.3390 / ijms14048179 . PMC 3645737 . PMID 23591837 .
- ^ Agarwal V, Bell GW, Nam JW, Bartel DP (agosto de 2015). "Predicción de sitios diana de microARN efectivos en ARNm de mamíferos" . eLife . 4 : e05005. doi : 10.7554 / eLife.05005 . PMC 4532895 . PMID 26267216 .
Otras lecturas
- Definición y clasificación de miARN: Ambros V, Bartel B, Bartel DP, Burge CB, Carrington JC, Chen X, Dreyfuss G, Eddy SR, Griffiths-Jones S, Marshall M, Matzke M, Ruvkun G, Tuschl T (marzo de 2003). "Un sistema uniforme para la anotación de microARN" . ARN . 9 (3): 277–9. doi : 10.1261 / rna.2183803 . PMC 1370393 . PMID 12592000 .
- Revisión científica del ARN pequeño: Baulcombe D (septiembre de 2002). "Eventos de ADN. Un microcosmos de ARN". Ciencia . 297 (5589): 2002–3. doi : 10.1126 / science.1077906 . PMID 12242426 . S2CID 82531727 .
- Descubrimiento de lin-4 , el primer miARN descubierto: Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V (diciembre de 1993). "El gen heterocrónico de C. elegans lin-4 codifica pequeños ARN con complementariedad antisentido con lin-14" . Celular . 75 (5): 843–54. doi : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90529-Y . PMID 8252621 .
enlaces externos
- La base de datos miRBase
- miRTarBase , la base de datos de interacciones microARN-objetivo validada experimentalmente.
- semirna , aplicación web para la búsqueda de microARN en el genoma de una planta.
- ONCO.IO : Recurso integrador para el análisis de microARN y factores de transcripción en cáncer.
- MirOB : MicroRNA se dirige a la base de datos y la herramienta de análisis de datos y visualización de datos.
- Base de datos ChIPBase : una base de datos de acceso abierto para decodificar los factores de transcripción que estuvieron involucrados o afectaron la transcripción de microARN a partir de datos de ChIP-seq.
- Un video animado del proceso de biogénesis de microARN .
- Reactivos de modulación de miARN para permitir la regulación positiva o la supresión de la función de microARN maduro endógeno