El ARN extracelular ( exARN ) describe las especies de ARN presentes fuera de las células en las que se transcribieron. Transportados dentro de vesículas extracelulares , lipoproteínas y complejos de proteínas , los exRNA están protegidos de enzimas que degradan el RNA ubicuas . Los exRNA se pueden encontrar en el medio ambiente o, en organismos multicelulares, dentro de los tejidos o fluidos biológicos como sangre venosa, saliva, leche materna, orina, semen, sangre menstrual y fluido vaginal. [1] [2] [3] [4] [5] [6]Aunque su función biológica no se comprende completamente, se ha propuesto que los exARN desempeñan un papel en una variedad de procesos biológicos que incluyen la sintrofia , la comunicación intercelular y la regulación celular. [7] [8] Los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) publicaron en 2012 un conjunto de Solicitudes de Aplicaciones (RFA) para investigar la biología del ARN extracelular. [9] Financiado por el Fondo Común de los NIH , el programa resultante se conoció colectivamente como el Consorcio de Comunicación de ARN Extracelular (ERCC). El ERCC se renovó para una segunda fase en 2019. [10] [11]
Fondo
Se sabe que tanto las células procariotas como las eucariotas liberan ARN, y esta liberación puede ser pasiva o activa. La maquinaria del complejo de clasificación endosomal requerido para el transporte (ESCRT) se consideró anteriormente como un posible mecanismo para la secreción de ARN de la célula, pero una investigación más reciente que estudió la secreción de microARN en células renales embrionarias humanas y células renales de Cercopithecus aethiops identificó la esfingomielinasa 2 neutra (nSMase2). enzima involucrada en la biosíntesis de ceramidas, como regulador de los niveles de secreción de microARN. [7] [8] Los exRNA se encuentran a menudo empaquetados dentro de vesículas como exosomas , ectosomas, prostasomas , microvesículas y cuerpos apoptóticos. [12] [13] [14] [15] Aunque los ARN pueden excretarse de la célula sin un contenedor envolvente, las ribonucleasas presentes en entornos extracelulares eventualmente degradarían la molécula.
Tipos
El ARN extracelular no debe verse como una categoría que describe un conjunto de ARN con una función biológica específica o que pertenece a una familia de ARN en particular. Similar al término " ARN no codificante ", "ARN extracelular" define un grupo de varios tipos de ARN cuyas funciones son diversas, pero comparten un atributo común que, en el caso de los exARN, es la existencia en un entorno extracelular. Se han encontrado los siguientes tipos de ARN fuera de la célula:
- ARN mensajero ( ARNm )
- Transferir ARN ( ARNt )
- MicroARN ( miARN )
- Pequeño ARN de interferencia ( ARNip )
- ARN largo no codificante ( lncRNA )
Aunque prevalece dentro de la célula, el ARN ribosómico ( ARNr ) no parece ser un ARN ex común. Los esfuerzos de Valadi et al. para caracterizar el ARN exosómico utilizando la tecnología Agilent Bioanalyzer mostró poco o ningún rastro de ARNr 18S y 28S en los exosomas secretados por los mastocitos murinos MC / 9, [16] y Skog et al. para el ARNr en microvesículas de gliobastoma. [17]
Función
Para funcionar o incluso sobrevivir como ARN de longitud completa en entornos extracelulares, el ARNex debe protegerse de la digestión por las ARNasas. Este requisito no se aplica a la sintrofia procariota, donde los nucleótidos digeridos se reciclan. [7] El ARNex puede protegerse de las ARNasas mediante proteínas de unión a ARN (RBP), por sí mismas o dentro o asociadas con partículas de lipoproteínas y vesículas extracelulares . Se cree que las vesículas extracelulares en particular son una forma de transportar ARN entre células, en un proceso que puede ser general o muy específico, por ejemplo, debido a la incorporación de marcadores de la célula madre que pueden ser reconocidos por receptores en la célula receptora. La evidencia bioquímica apoya la idea de que la captación de exRNA es un proceso común, lo que sugiere nuevas vías para la comunicación intercelular. Como resultado, la presencia, ausencia y abundancia relativa de ciertos exARN pueden correlacionarse con cambios en la señalización celular y pueden indicar estados patológicos específicos. [18]
A pesar de una comprensión limitada de la biología del exRNA, la investigación actual ha demostrado que el papel de los exRNA es multifacético. [18] [19] [20] [21] [22] Los miARN extracelulares son capaces de dirigirse a los ARNm en la célula receptora a través de vías de interferencia del ARN . [8] [23] Los experimentos in vitro han demostrado la transferencia de exRNA específicos a las células receptoras que inhiben la expresión de proteínas y previenen el crecimiento de las células cancerosas. [24] Además de que los ARNm están regulados por los exARN, los ARNm pueden actuar como exARN para transportar información genética entre las células. Se demostró que el ARN mensajero contenido en microvesículas secretadas por células glioblastomales genera una proteína funcional en células receptoras (endoteliales microvasculares del cerebro humano) in vitro . En otro estudio de ARNm extracelulares, los ARNm transportados por microvesículas desde las células progenitoras endoteliales (CPE) a las células endoteliales microvasculares y macrovasculares humanas desencadenaron la angiogénesis tanto en el entorno in vitro como in vivo . [12] [25] El trabajo de Hunter et al. utilizó el software Ingenuity Pathway Analysis (IPA) que asoció los ARN ex encontrados en microvesículas de sangre humana con vías involucradas en la diferenciación, el metabolismo y la función inmunológica de las células sanguíneas. [26] Estos análisis experimentales y bioinformáticos favorecen la hipótesis de que los exRNA juegan un papel en numerosos procesos biológicos.
Detección
Se han desarrollado o adaptado varios métodos para detectar, caracterizar y cuantificar exRNA de muestras biológicas. RT-PCR , micromatrices de ADNc y secuenciación de ARN son técnicas comunes para el análisis de ARN. La aplicación de estos métodos para estudiar exRNA se diferencia principalmente de los experimentos de RNA celular en los pasos de aislamiento y / o extracción de RNA.
RT-PCR
Para las secuencias de nucleótidos de exRNA conocidas, se puede aplicar RT-PCR para detectar su presencia dentro de una muestra y cuantificar su abundancia. Esto se hace mediante la primera transcripción inversa de la secuencia de ARN en ADNc. El cDNA luego sirve como molde para la amplificación por PCR. Los principales beneficios del uso de RT-PCR son su precisión cuantitativa en un rango dinámico y una mayor sensibilidad en comparación con métodos como los ensayos de protección de ARNasa y la hibridación por transferencia puntual. La desventaja de RT-PCR es el requisito de suministros costosos y la necesidad de un diseño experimental sólido y una comprensión profunda de las técnicas de normalización para obtener resultados y conclusiones precisos. [27]
Microfluidos
Las plataformas de microfluidos como el Agilent Bioanalyzer son útiles para evaluar la calidad de las muestras de exRNA. Con Agilent Bioanalyzer, una tecnología de laboratorio en chip que utiliza una muestra de ARN aislado mide la longitud y la cantidad de ARN en la muestra, y los resultados del experimento se pueden representar como una imagen de gel de electroforesis digital o un electroferograma . Debido a que esta tecnología puede detectar una amplia gama de ARN, es un método eficaz para determinar de manera más general qué tipos de ARN están presentes en las muestras de exARN mediante el uso de la caracterización del tamaño. [ cita requerida ]
microarrays de ADNc
Los microarrays permiten la caracterización y cuantificación de exRNA a mayor escala. Los microarrays utilizados para los estudios de ARN generan primero diferentes oligonucleótidos de ADNc (sondas) que se unen al chip de microarrays. Luego, se puede agregar una muestra de ARN al chip, y los ARN con secuencia complementaria a la sonda de ADNc se unirán y generarán una señal fluorescente que se puede cuantificar. Las matrices de micro ARN se han utilizado en estudios de exARN para generar perfiles de miARN de fluidos corporales. [18] [28]
Secuenciación de ARN
El advenimiento de la secuenciación masivamente paralela ( secuenciación de próxima generación) condujo a variaciones en la secuenciación del ADN que permitieron análisis de alto rendimiento de muchas propiedades genómicas. Entre estos métodos derivados de la secuenciación de ADN se encuentra la secuenciación de ARN. La principal ventaja de la secuenciación de ARN sobre otros métodos para la detección y cuantificación de exARN es su capacidad de alto rendimiento. A diferencia de los microarrays, la secuenciación de ARN no está limitada por factores como la generación de oligonucleótidos y el número de sondas que se pueden agregar a un chip. La secuenciación indirecta de ARN de muestras de exARN implica generar una biblioteca de ADNc a partir de exARN seguida de amplificación y secuenciación por PCR. En 2009, Helicos Biosciences publicó un método para secuenciar directamente moléculas de ARN llamado secuenciación directa de ARN (DRS ™). [29] Independientemente de la plataforma de secuenciación de ARN, existen sesgos inherentes en varios pasos del experimento, pero se han propuesto métodos para corregir estos sesgos con resultados prometedores. [30] [31]
Significación clínica
A medida que la evidencia creciente respalda la función de los exRNA como comunicadores intercelulares, los esfuerzos de investigación están investigando la posibilidad de utilizar los exRNA en el diagnóstico, el pronóstico y la terapéutica de enfermedades. [1] [32]
Biomarcadores
El potencial de los ARN extracelulares para servir como biomarcadores es significativo no solo por su papel en la señalización intercelular, sino también debido a los desarrollos en la secuenciación de próxima generación que permiten perfiles de alto rendimiento. [33] [34] La forma más simple de un biomarcador de exARN es la presencia (o ausencia) de un ARN extracelular específico. Estas firmas biológicas se han descubierto en estudios de exRNA de cáncer, diabetes, artritis y enfermedades relacionadas con priones. [1] [18] [35] Recientemente, un análisis bioinformático de vesículas extracelulares extraídas de Trypanosoma cruzi , en el que se extrajeron SNP a partir de datos transcriptómicos, [36] sugirió que los exRNA podrían ser biomarcadores de enfermedades desatendidas como la enfermedad de Chagas .
Cáncer
Un área de investigación importante de interés para el exRNA ha sido su papel en el cáncer. La siguiente tabla (adaptada de Kosaka et al. [23] ) enumera varios tipos de cáncer en los que se ha demostrado que los exARN están asociados:
Tipo | Candidato a biomarcador de ARNm |
---|---|
Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) | Los niveles de expresión de miR-155, miR-210 y miR-21 fueron más altos en los sueros de pacientes con DLBCL en comparación con los sueros de control; La alta expresión de miR-21 se asoció con una supervivencia sin recaídas |
Cancer de prostata | Los niveles séricos de miR-141 pueden distinguir a los pacientes con cáncer de próstata de los controles sanos |
Cáncer de ovarios | Los niveles de los 8 miARN específicos fueron similares entre los miARN celulares y exosomales. El miARN exosómico de pacientes con cáncer de ovario exhibió perfiles similares, que eran significativamente distintos de los perfiles observados en enfermedades benignas; miR-21, miR-92, miR-93, miR-126 y miR-29a se sobreexpresaron significativamente en el suero de pacientes con cáncer en comparación con los controles |
Cáncer de pulmón de células no pequeñas | Se encontró que once miARN en suero se alteraron más de 5 veces entre los grupos de supervivencia más larga y más corta, y los niveles de cuatro miARN se asociaron significativamente con la supervivencia general. |
Leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda | miR-92a disminuyó en el plasma de pacientes con leucemia aguda |
Cáncer de mama | Los niveles aumentados de miR-195 en los pacientes se reflejaron en los tumores, y los niveles circulantes de miR-195 y let-7a disminuyeron en los pacientes con cáncer en el posoperatorio, a niveles comparables con los sujetos de control; miR-155 se expresó diferencialmente en el suero de mujeres con hormonas sensibles en comparación con mujeres con hormonas insensibles cáncer de mama |
Cáncer gástrico | Las concentraciones plasmáticas de miR-17-5p, miR-21, miR-106a y miR-106b fueron significativamente más altas en los pacientes que en los controles, mientras que let-7a fue más baja en los pacientes. |
Cáncer de páncreas | Los niveles circulantes de miR-210 están elevados en pacientes con cáncer de páncreas |
Adenocarcinoma ductal pancreático | Los análisis combinados de cuatro miARN (miR-21, miR-210, miR-155 y miR-196a) en plasma pueden discriminar a los pacientes de los individuos sanos normales. |
Carcinoma de células escamosas (SCC) de lengua | Los niveles plasmáticos de miR-184 fueron significativamente más altos en pacientes con SCC de lengua en comparación con individuos normales, y los niveles se redujeron significativamente después de la extirpación quirúrgica de los tumores primarios. |
Cáncer colonrectal | Tanto miR-17-3p como miR-92 estaban significativamente elevados en los pacientes, y los niveles plasmáticos de estos miARN se redujeron después de la cirugía. |
Carcinoma hepatocelular (CHC) | Se encontró una mayor cantidad de miR-500 en el suero de los pacientes con HCC, y sus niveles en el suero volvieron a la normalidad después del tratamiento quirúrgico. |
Ver también
- ADN ambiental
- ARN no codificante
- Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares
- Diario de vesículas extracelulares
Referencias
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enlaces externos
- Solicitud de los NIH para solicitudes de 'Perfiles de referencia de ARN extracelular humano'
- Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares
- miRandola: base de datos de microARN circulantes extracelulares