La microdiálisis es una técnica de muestreo mínimamente invasiva que se utiliza para la medición continua de concentraciones de analitos libres y no unidos en el líquido extracelular de prácticamente cualquier tejido. Los analitos pueden incluir moléculas endógenas (por ejemplo , neurotransmisores , hormonas , glucosa , etc.) para evaluar sus funciones bioquímicas en el cuerpo, o compuestos exógenos (por ejemplo, productos farmacéuticos ) para determinar su distribución dentro del cuerpo. La técnica de microdiálisis requiere la inserción de un pequeño catéter de microdiálisis (también denominado sonda de microdiálisis) en el tejido de interés. La sonda de microdiálisis está diseñada para imitar un capilar sanguíneo y consta de un eje con un semipermeableMembrana de fibra hueca en su punta, que está conectada a la tubería de entrada y salida. La sonda se perfunde continuamente con una solución acuosa ( perfundido ) que se asemeja mucho a la composición (iónica) del fluido tisular circundante a un caudal bajo de aproximadamente 0,1-5 μl / min. [1] Una vez insertados en el tejido o fluido (corporal) de interés, pequeños solutos pueden atravesar la membrana semipermeable por difusión pasiva . La dirección del flujo de analito está determinada por el gradiente de concentración respectivo y permite el uso de sondas de microdiálisis como herramientas de muestreo y administración. [1] La solución que sale de la sonda (dializado) se recoge en determinados intervalos de tiempo para su análisis.
Historia
El principio de microdiálisis se empleó por primera vez a principios de la década de 1960, cuando se implantaron cánulas de empujar y tirar [2] y sacos de diálisis [3] en tejidos animales, especialmente en cerebros de roedores, para estudiar directamente la bioquímica de los tejidos. [1] Si bien estas técnicas tenían una serie de inconvenientes experimentales, como el número de muestras por animal o una resolución de tiempo limitado o nula, la invención de los dialitrodos de perfusión continua en 1972 ayudó a superar algunas de estas limitaciones. [4] Una mejora adicional del concepto de dialitrodo dio como resultado la invención de la "fibra hueca", una membrana tubular semipermeable con un diámetro de ~ 200-300μm, en 1974. [5] La forma más común en la actualidad, la sonda de aguja, consta de un eje con una fibra hueca en su punta y se puede insertar mediante una cánula guía en el cerebro y otros tejidos. Un método alternativo, la microperfusión de flujo abierto (OFM), reemplaza la membrana con aberturas macroscópicas que facilitan el muestreo de compuestos lipofílicos [6] [7] [8] e hidrofílicos, [9] fármacos unidos y no unidos a proteínas, [10] [ 11] neurotransmisores , péptidos y proteínas , anticuerpos , [12] [13] [14] nanopartículas y nanoportadores , enzimas y vesículas .
Sondas de microdiálisis
Hay una variedad de sondas disponibles con diferentes combinaciones de membranas y longitudes de eje. El límite de peso molecular de las sondas de microdiálisis disponibles comercialmente cubre un amplio rango de aproximadamente 6-100 kD, pero también está disponible 1MD. Si bien los compuestos solubles en agua generalmente se difunden libremente a través de la membrana de microdiálisis, la situación no es tan clara para los analitos altamente lipofílicos, donde se han informado experimentos de microdiálisis exitosos (por ejemplo, corticosteroides) y no exitosos (por ejemplo, estradiol, ácido fusídico). [15] Sin embargo, la recuperación de compuestos solubles en agua generalmente disminuye rápidamente si el peso molecular del analito excede el 25% del límite de peso molecular de la membrana.
Métodos de recuperación y calibración
Debido a la perfusión constante de la sonda de microdiálisis con perfundido fresco, no se puede establecer un equilibrio total. [1] Esto da como resultado concentraciones de dializado que son más bajas que las medidas en el sitio de muestreo distante. Para correlacionar las concentraciones medidas en el dializado con las presentes en el sitio de muestreo distante, se necesita un factor de calibración (recuperación). [16] La recuperación se puede determinar en estado estacionario utilizando la tasa constante de intercambio de analitos a través de la membrana de microdiálisis. La velocidad a la que se intercambia un analito a través de la membrana semipermeable se expresa generalmente como la eficiencia de extracción del analito. La eficiencia de extracción se define como la relación entre la pérdida / ganancia de analito durante su paso a través de la sonda (C en -C fuera ) y la diferencia de concentración entre el perfundido y el sitio de muestreo distante ( muestra C en -C ).
En teoría, la eficacia de extracción de una sonda de microdiálisis puede determinarse: 1) cambiando las concentraciones de fármaco mientras se mantiene constante el caudal o 2) cambiando el caudal mientras se mantienen constantes las concentraciones de fármaco respectivas. En estado estacionario, se obtiene el mismo valor de eficiencia de extracción, sin importar si el analito está enriquecido o agotado en el perfundido. [1] En consecuencia, las sondas de microdiálisis pueden calibrarse midiendo la pérdida de analito utilizando perfundido que contiene fármaco o la ganancia de analito utilizando soluciones de muestra que contienen fármaco. Hasta la fecha, los métodos de calibración más utilizados son el método de caudal bajo, el método sin flujo neto, [17] el método dinámico (extendido) sin flujo neto, [18] y el método de retrodiálisis. [19] La selección adecuada de un método de calibración apropiado es de vital importancia para el éxito de un experimento de microdiálisis. Por tanto, se recomiendan los experimentos de apoyo in vitro antes de su uso en animales o seres humanos. [1] Además, la recuperación determinada in vitro puede diferir de la recuperación en humanos. Por lo tanto, su valor real debe determinarse en cada experimento in vivo. [15]
Método de caudal bajo
El método de caudal bajo se basa en el hecho de que la eficiencia de extracción depende del caudal. A tasas de flujo altas, la cantidad de fármaco que se difunde desde el sitio de muestreo al dializado por unidad de tiempo es menor (baja eficiencia de extracción) que a tasas de flujo más bajas (alta eficiencia de extracción). A un caudal de cero, se establece un equilibrio total entre estos dos sitios (C out = C muestra ). Este concepto se aplica al método de caudal (bajo), en el que la sonda se perfunde con perfundido en blanco a distintos caudales. La concentración en el sitio de muestreo se puede determinar trazando las proporciones de extracción contra las tasas de flujo correspondientes y extrapolando a flujo cero. El método de caudal bajo está limitado por el hecho de que los tiempos de calibración pueden ser bastante largos antes de que se haya recolectado un volumen de muestra suficiente. [ cita requerida ]
Método sin flujo neto
Durante la calibración con el método sin flujo neto, la sonda de microdiálisis se perfunde con al menos cuatro concentraciones diferentes del analito de interés (C in ) y las concentraciones en estado estacionario del analito que sale de la sonda se miden en el dializado (C fuera ). [17] La recuperación para este método se puede determinar trazando C out −C in sobre C in y calculando la pendiente de la línea de regresión. Si las concentraciones de analito en el perfundido son iguales a las concentraciones en el sitio de muestreo, no se produce un flujo neto. Las concentraciones respectivas en el punto sin flujo neto están representadas por la intersección con el eje x de la línea de regresión. La fuerza de este método es que, en estado estacionario, no es necesario hacer suposiciones sobre el comportamiento del compuesto en las proximidades de la sonda, ya que el equilibrio existe en un momento y lugar específicos. [15] Sin embargo, en condiciones transitorias (por ejemplo, después de la exposición al fármaco), la recuperación de la sonda puede alterarse, lo que da como resultado estimaciones sesgadas de las concentraciones en el sitio de muestreo. Para superar esta limitación, se han desarrollado varios enfoques que también son aplicables en condiciones de estado no estacionario. Uno de estos enfoques es el método dinámico sin flujo neto. [18]
Método dinámico sin flujo neto
Mientras que un solo sujeto / animal se perfunde con múltiples concentraciones durante el método sin flujo neto, varios sujetos se perfunden con una sola concentración durante el método dinámico sin flujo neto (DNNF). [18] Los datos de los diferentes sujetos / animales luego se combinan en cada punto de tiempo para el análisis de regresión que permite determinar la recuperación a lo largo del tiempo. El diseño del método de calibración DNNF ha demostrado ser muy útil para estudios que evalúan la respuesta de compuestos endógenos, como los neurotransmisores, al desafío de fármacos. [18]
Retrodiálisis
Durante la retrodiálisis, la sonda de microdiálisis se perfunde con una solución que contiene analito y se controla la desaparición del fármaco de la sonda. La recuperación de este método se puede calcular como la proporción de fármaco perdido durante el paso (C in- C out ) y fármaco que ingresa a la sonda de microdiálisis (C in ). En principio, la retrodiálisis se puede realizar utilizando el analito en sí (retrodiálisis por fármaco) o un compuesto de referencia (retrodiálisis por calibrador) que se asemeja mucho a las propiedades fisicoquímicas y biológicas del analito. [19] A pesar del hecho de que la retrodiálisis por fármaco no se puede utilizar para compuestos endógenos, ya que requiere la ausencia de analito en el sitio de muestreo, este método de calibración se utiliza con mayor frecuencia para compuestos exógenos en entornos clínicos. [1]
Aplicaciones
La técnica de microdiálisis ha experimentado un gran desarrollo desde su primer uso en 1972, [4] cuando se empleó por primera vez para controlar las concentraciones de biomoléculas endógenas en el cerebro. [20] El área de aplicación actual se ha expandido para monitorear las concentraciones libres de compuestos endógenos y exógenos en prácticamente cualquier tejido. Aunque la microdiálisis todavía se usa principalmente en estudios preclínicos con animales (p. Ej., Roedores de laboratorio, perros, ovejas, cerdos), ahora se emplea cada vez más en humanos para monitorear las concentraciones tisulares del fármaco libre, no unido, así como las concentraciones intersticiales de citocinas reguladoras y metabolitos en respuesta a perturbaciones homeostáticas como la alimentación y / o el ejercicio. [21]
Cuando se emplea en la investigación del cerebro, de microdiálisis se utiliza comúnmente para medir los neurotransmisores (por ejemplo, dopamina , serotonina , norepinefrina , acetilcolina , glutamato , GABA ) y sus metabolitos, así como las pequeñas neuromoduladores (por ejemplo, cAMP , cGMP , NO ), aminoácidos (por ejemplo glicina , cisteína , tirosina ) y sustratos energéticos (por ejemplo , glucosa , lactato , piruvato ). Los fármacos exógenos que se analizarán mediante microdiálisis incluyen nuevos antidepresivos , antipsicóticos , así como antibióticos y muchos otros fármacos que tienen su sitio de efecto farmacológico en el cerebro. El primer no metabolito que se analizó mediante microdiálisis in vivo en el cerebro humano fue la rifampicina . [22] [23] [24]
Las aplicaciones en otros órganos incluyen la piel (evaluación de la biodisponibilidad y bioequivalencia de productos farmacéuticos dermatológicos aplicados tópicamente), [25] y el control de las concentraciones de glucosa en pacientes con diabetes (colocación de sondas intravasculares o subcutáneas). Este último puede incluso incorporarse a un sistema de páncreas artificial para la administración automática de insulina.
La microdiálisis también ha encontrado una aplicación cada vez mayor en la investigación ambiental, [26] muestreando una diversidad de compuestos de las aguas residuales y la solución del suelo, incluidos los sacáridos, [27] iones metálicos, [28] micronutrientes, [29] ácidos orgánicos, [30] y nitrógeno de bajo peso molecular. [31] Dada la naturaleza destructiva de los métodos convencionales de muestreo del suelo, [32] la microdiálisis tiene el potencial de estimar los flujos de iones del suelo que reflejan mejor un entorno de suelo no perturbado.
Análisis crítico
Ventajas
- Hasta la fecha, la microdiálisis es la única técnica de muestreo in vivo que puede monitorear continuamente las concentraciones de fármacos o metabolitos en el líquido extracelular de prácticamente cualquier tejido. Dependiendo de la aplicación exacta, las concentraciones de analito se pueden controlar durante varias horas, días o incluso semanas. Las concentraciones de tejido extracelular libre, no unido, son en muchos casos de particular interés, ya que se asemejan a concentraciones farmacológicamente activas en o cerca del sitio de acción. La combinación de microdiálisis con técnicas de imagen modernas, como la tomografía por emisión de positrones , permite además determinar las concentraciones intracelulares.
- La inserción de la sonda en una ubicación precisa del tejido seleccionado permite además evaluar los gradientes de concentración extracelular debido a la actividad del transportador u otros factores, como las diferencias de perfusión. Por tanto, se ha sugerido como la técnica más adecuada para los estudios de distribución tisular.
- El intercambio de analito a través de la membrana semipermeable y el reemplazo constante del líquido de muestreo con perfundido fresco evita el drenaje del líquido del sitio de muestreo, lo que permite el muestreo sin pérdida de líquido. En consecuencia, la microdiálisis puede usarse sin alterar las condiciones del tejido por pérdida de líquido local o artefactos de presión, que pueden ocurrir cuando se usan otras técnicas, como la microinyección o la perfusión push-pull.
- La membrana semipermeable evita que las células, los desechos celulares y las proteínas entren en el dializado. Debido a la falta de proteína en el dializado, no se necesita una limpieza de la muestra antes del análisis y la degradación enzimática no es una preocupación.
Limitaciones
- A pesar de los avances científicos en la fabricación de sondas de microdiálisis más pequeñas y eficientes, la naturaleza invasiva de esta técnica todavía plantea algunas limitaciones prácticas y éticas. Por ejemplo, se ha demostrado que la implantación de una sonda de microdiálisis puede alterar la morfología de los tejidos y provocar alteraciones de la microcirculación, la tasa de metabolismo o la integridad de las barreras fisiológicas, como la barrera hematoencefálica . [33] Si bien las reacciones agudas a la inserción de la sonda, como los traumatismos de la implantación, requieren un tiempo de recuperación suficiente, factores adicionales, como la necrosis , las respuestas inflamatorias, [21] o los procesos de cicatrización de heridas deben tenerse en cuenta para el muestreo a largo plazo, ya que puede influir en el resultado experimental. Desde una perspectiva práctica, se ha sugerido realizar experimentos de microdiálisis dentro de una ventana de tiempo óptima, generalmente de 24 a 48 horas después de la inserción de la sonda. [34] [35]
- La microdiálisis tiene una resolución temporal y espacial relativamente baja en comparación con, por ejemplo, los biosensores electroquímicos . Mientras que la resolución temporal está determinada por la duración de los intervalos de muestreo (generalmente unos pocos minutos), la resolución espacial está determinada por las dimensiones de la sonda. El tamaño de la sonda puede variar entre diferentes áreas de aplicación y cubre un rango de unos pocos milímetros (aplicación intracerebral) hasta unos pocos centímetros ( aplicación subcutánea ) de longitud y algunos cientos de micrómetros de diámetro. [ cita requerida ]
- La aplicación de la técnica de microdiálisis a menudo está limitada por la determinación de la recuperación de la sonda, especialmente para experimentos in vivo . La determinación de la recuperación puede llevar mucho tiempo y puede requerir sujetos adicionales o experimentos piloto. La recuperación depende en gran medida del caudal: cuanto menor es el caudal, mayor es la recuperación. Sin embargo, en la práctica, el caudal no se puede reducir demasiado, ya que el volumen de muestra obtenido para el análisis será insuficiente o se perderá la resolución temporal del experimento. Por tanto, es importante optimizar la relación entre el caudal y la sensibilidad del ensayo analítico. La situación puede ser más compleja para los compuestos lipofílicos, ya que pueden adherirse al tubo u otros componentes de la sonda, lo que da como resultado una recuperación de analito baja o nula. [ cita requerida ]
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