La superóxido dismutasa 2, mitocondrial ( SOD2 ), también conocida como superóxido dismutasa dependiente de manganeso (MnSOD), es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen SOD2 en el cromosoma 6. [5] [6] Se ha identificado un pseudogén relacionado en cromosoma 1. El empalme alternativo de este gen da como resultado múltiples variantes de transcripción. [5] Este gen es un miembro de la familia de superóxido dismutasa de hierro / manganeso. Codifica una proteína mitocondrial que forma un homotetrámero y se une a un ion manganeso por subunidad. Esta proteína se une a los subproductos superóxido defosforilación oxidativa y los convierte en peróxido de hidrógeno y oxígeno diatómico . Las mutaciones en este gen se han asociado con miocardiopatía idiopática (IDC), envejecimiento prematuro, enfermedad de la motoneurona esporádica y cáncer. [5]
SOD2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | SOD2 , IPOB, MNSOD, MVCD6, IPO-B, Mn-SOD, superóxido dismutasa 2, mitocondrial, superóxido dismutasa 2, GClnc1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 147460 MGI : 98352 HomoloGene : 530 GeneCards : SOD2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 159,67 - 159,76 Mb | Crónicas 17: 13.01 - 13.04 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
El gen SOD2 contiene cinco exones interrumpidos por cuatro intrones , un promotor proximal 5 'poco característico que posee una región rica en GC en lugar de TATA o CAAT, y un potenciador en el segundo intrón. La región promotora proximal contiene múltiples sitios de unión para factores de transcripción , incluidos el específico 1 ( Sp1 ), la proteína activadora 2 ( AP-2 ) y la respuesta de crecimiento temprano 1 ( Egr-1 ). [6] Este gen es un miembro mitocondrial de la familia de superóxido dismutasa de hierro / manganeso . [5] [7] Codifica una proteína de la matriz mitocondrial que forma un homotetrámero y se une a un ion manganeso por subunidad . [5] [6] El sitio del manganeso forma una geometría bipiramidal trigonal con cuatro ligandos de la proteína y un quinto ligando disolvente. Este ligando disolvente es un hidróxido que se cree que sirve como aceptor de electrones de la enzima. La cavidad del sitio activo consta de una red de cadenas laterales de varios residuos asociados por enlaces de hidrógeno , que se extienden desde el ligando acuoso del metal. Es de destacar que el residuo altamente conservado Tyr34 juega un papel clave en la red de enlaces de hidrógeno, ya que la nitración de este residuo inhibe la capacidad catalítica de la proteína. [8] Esta proteína también posee una secuencia líder mitocondrial N-terminal que la dirige a la matriz mitocondrial, donde convierte las especies de oxígeno reactivo generadas por las mitocondrias de la cadena respiratoria en H2. [6] Se han caracterizado variantes de corte y empalme transcripcionales alternativas , que codifican diferentes isoformas . [5]
Función
Como miembro de la familia de superóxido dismutasa de hierro / manganeso , esta proteína transforma el superóxido tóxico , un subproducto de la cadena de transporte de electrones mitocondrial , en peróxido de hidrógeno y oxígeno diatómico . [5] Esta función permite que la SOD2 elimine las especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales y, como resultado, confiera protección contra la muerte celular. [7] Como resultado, esta proteína juega un papel antiapoptótico contra el estrés oxidativo , la radiación ionizante y las citocinas inflamatorias . [6]
Mecanismo
SOD2 utiliza reacciones cíclicas de transferencia de electrones acopladas a protones para convertir superóxido (O 2 • - ) en oxígeno (O 2 ) o peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), según el estado de oxidación del metal manganeso y el estado de protonación del sitio activo.
Mn 3+ + O 2 • - ↔ Mn 2+ + O 2
Mn 2+ + O 2 • - + 2H + ↔ Mn 3+ + H 2 O 2
Los protones del sitio activo se han visualizado directamente y han revelado que SOD2 utiliza una serie de transferencias de protones entre los residuos de su sitio activo por paso de transferencia de electrones. [9] Los resultados demuestran el uso de la química inusual por la enzima que incluye una glutamina que es cíclicamente desprotonada y protonada y amino ácidos con pK un s que son significativamente diferentes de los valores esperados. Se observa que los enlaces de hidrógeno de barrera baja y corta-fuerte contribuyen a la catálisis al promover las transferencias de protones y estabilizar los intermedios de una manera similar a las de algunas tríadas catalíticas Asp-Ser-His. [10]
Significación clínica
La enzima SOD2 es un componente importante en la señalización apoptótica y el estrés oxidativo , más notablemente como parte de la vía de muerte mitocondrial y la señalización de apoptosis de miocitos cardíacos. [11] La muerte celular programada es una vía genética y bioquímica distinta esencial para los metazoos. Se requiere una vía de muerte intacta para el desarrollo embrionario exitoso y el mantenimiento de la homeostasis normal del tejido. Se ha demostrado que la apoptosis está estrechamente entrelazada con otras vías celulares esenciales. La identificación de puntos de control críticos en la vía de muerte celular ha proporcionado conocimientos fundamentales para la biología básica, así como también ha proporcionado objetivos racionales para nuevas terapias , procesos embriológicos normales o durante la lesión celular (como la lesión por isquemia-reperfusión durante ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ). o durante los desarrollos y procesos en el cáncer , una célula apoptótica sufre cambios estructurales que incluyen encogimiento celular, formación de ampollas en la membrana plasmática, condensación nuclear y fragmentación del ADN y el núcleo . A esto le sigue la fragmentación en cuerpos apoptóticos que los fagocitos eliminan rápidamente , lo que evita una respuesta inflamatoria . [12] Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Primero se describió como una "necrosis por contracción", y luego este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética tisular. En etapas posteriores de la apoptosis, toda la célula se fragmenta, formando varios cuerpos apoptóticos limitados por la membrana plasmática que contienen elementos nucleares o citoplasmáticos. La apariencia ultraestructural de la necrosis es bastante diferente, siendo las principales características la hinchazón mitocondrial, la ruptura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis ocurre en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Desempeña un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña a una variedad de procesos involutivos normales en los que sirve como mecanismo para eliminar células "no deseadas".
Riesgo de cáncer
Numerosos estudios han informado asociaciones entre los polimorfismos de SOD2 y el riesgo de cáncer, pero los resultados han sido inconsistentes. Un metanálisis actualizado de dichos estudios reveló que los polimorfismos de SOD2 están relacionados con el desarrollo de linfoma no Hodgkin , cáncer de pulmón y cáncer colorrectal . [13]
Papel en el estrés oxidativo
En particular, la SOD2 es fundamental en la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante el estrés oxidativo por lesión por isquemia-reperfusión, específicamente en el miocardio como parte de un ataque cardíaco (también conocido como cardiopatía isquémica ). La cardiopatía isquémica, que resulta de la oclusión de una de las principales arterias coronarias , sigue siendo actualmente la principal causa de morbilidad y mortalidad en la sociedad occidental. [14] [15] Durante la reperfusión de la isquemia, la liberación de ROS contribuye sustancialmente al daño celular y la muerte a través de un efecto directo sobre la célula, así como a través de señales apoptóticas. Se sabe que la SOD2 tiene la capacidad de limitar los efectos perjudiciales de las ROS. Como tal, la SOD2 es importante por sus efectos cardioprotectores. [16] Además, la SOD2 se ha implicado en la cardioprotección contra la lesión por isquemia-reperfusión, como durante el preacondicionamiento isquémico del corazón. [17] Aunque se sabe que una gran explosión de ROS da lugar a daño celular, una liberación moderada de ROS de las mitocondrias, que ocurre durante episodios cortos no letales de isquemia, puede desempeñar un papel desencadenante significativo en las vías de transducción de señales del preacondicionamiento isquémico que conduce a la reducción del daño celular. Incluso se ha observado que durante esta liberación de ROS, la SOD2 juega un papel importante regulando la señalización apoptótica y la muerte celular.
Debido a sus efectos citoprotectores, la sobreexpresión de SOD2 se ha relacionado con una mayor invasividad de la metástasis tumoral . [7] Su papel en el control de los niveles de ROS también lo involucra en el envejecimiento , el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas . [8] Las mutaciones en este gen se han asociado con miocardiopatía idiopática (IDC), enfermedad de la motoneurona esporádica y cáncer. Un polimorfismo común asociado con una mayor susceptibilidad a diversas patologías se encuentra en la secuencia de dirección del líder mitocondrial (Val9Ala). [18] Los ratones que carecen de Sod2 mueren poco después del nacimiento, lo que indica que los niveles no controlados de superóxido son incompatibles con la vida de los mamíferos. [19] Sin embargo, los ratones 50% deficientes en Sod2 tienen una vida útil normal y defectos fenotípicos mínimos, pero sufren un mayor daño en el ADN y una mayor incidencia de cáncer. [20] En Drosophila melanogaster , se ha demostrado que la sobreexpresión de Sod2 aumenta la vida útil máxima en un 20% en un estudio, [21] y hasta en un 37% en otro estudio. [22]
Estudios de levadura
En la levadura en ciernes de tipo salvaje, la fragmentación del ADN nuclear de Saccharomyces cerevisiae aumentó 3 veces durante el envejecimiento celular, mientras que en ausencia de SOD2, la fragmentación del ADN nuclear aumentó 5 veces durante el envejecimiento. [23] La producción de especies reactivas de oxígeno también aumentó con la edad celular, pero en una mayor cantidad en las células mutantes SOD2 que en las células de tipo salvaje. En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la deficiencia de SOD2 aumentó drásticamente el envejecimiento celular y disminuyó la viabilidad celular en la fase estacionaria del ciclo de crecimiento. [24]
Papel en los invertebrados
El papel importante de la SOD2 en el manejo del estrés oxidativo lo convierte en un componente esencial de las mitocondrias. Como resultado, la SOD2, al igual que la SOD1 y la SOD3, está altamente conservada tanto en vertebrados como en invertebrados. En el estudio, Múltiples medidas de funcionalidad exhiben una disminución progresiva de una manera estocástica paralela en mutantes de Drosophilla Sod2. [25] En los mutantes SOD2 hubo una cascada de deterioro dentro de los sistemas de órganos. Estos deterioros no fueron lineales en el sentido de que el sistema de un órgano fallaría y luego el del otro, al contrario, el deterioro fue paralelo, lo que significa que varios sistemas se verían afectados en un momento dado. La acumulación de ROS en las moscas jugó un papel sustancial al afectar los sistemas de órganos de las moscas de tal manera, que aunque no todas las moscas observadas sufrieron daños permanentes, los daños que se observaron fueron similares a los asociados con la vejez en moscas maduras de la fruta. [20] Los tejidos que se ven afectados por la SOD2 defectuosa en los invertebrados son los músculos, el corazón y el cerebro. El efecto de ROS sobre estos tejidos da como resultado no solo la pérdida de la función celular en la mayoría de los casos, sino una pérdida sustancial de longevidad. [21] Aunque el papel de SOD2 en el manejo del estrés oxidativo es uno que ha sido aceptado tanto para vertebrados como para invertebrados, su necesidad ha sido cuestionada por un estudio que se llevó a cabo en Caenorhabditis elegans ( C. elegans ). La correlación entre la falta de SOD2 defectuoso y la pérdida de longevidad y función se comprende en general, sin embargo, se descubrió que la eliminación de algunos de los cinco miembros de la familia SOD, incluida la SOD2, resultó en un aumento de la longevidad en C. elegans mutante en comparación con el tipo salvaje. [26]
Estudios con animales
Cuando los animales se ejercitan a un ritmo de trabajo relativamente alto, el entrenamiento con ejercicios promueve un aumento en la actividad de MnSOD miocárdica. Se requiere una mayor actividad de MnSOD para lograr una protección óptima inducida por el entrenamiento contra arritmias cardíacas e infartos inducidos por isquemia / reperfusión (IR). Se requiere actividad de MnSOD miocárdica para proporcionar protección inducida por el entrenamiento contra el infarto de miocardio inducido por IR. [27] Utilizando un enfoque de silenciamiento del gen MnSOD, informó que la prevención del aumento inducido por ExTr en la MnSOD miocárdica resultó en una pérdida de protección inducida por el entrenamiento contra las arritmias mediadas por IR. [28]
En un modelo de ratón, el estrés oxidativo mitocondrial causado por la deficiencia de SOD2 promovió la senescencia celular y los fenotipos de envejecimiento en la piel, incluido un aumento en las roturas de la doble hebra del ADN [29] (ver la teoría del envejecimiento del daño del ADN ). La pérdida de SOD2 epidérmica en ratones indujo la senescencia celular , que detuvo irreversiblemente la proliferación de una fracción de queratinocitos. [30] En ratones mayores, la deficiencia de SOD2 retrasó el cierre de la herida y redujo el grosor de la epidermis.
Los ratones mutantes con una falta específica de tejido conectivo de SOD2 tenían una vida útil reducida y una aparición prematura de fenotipos relacionados con el envejecimiento, como pérdida de peso, atrofia de la piel, cifosis (curvatura de la columna vertebral), osteoporosis y degeneración muscular. [31]
Se encontró que la sobreexpresión de SOD2 prolonga la vida útil en ratones. [32]
Interacciones
Se ha demostrado que el gen SOD2 se une a:
- Sp1 , [6]
- NF-κB , [6]
- AP-1 , [6]
- AP-2 , [6]
- Egr-1 , [6]
- CREB , [6]
- p53 , [6] y
- NFE2L2 . [6]
Se ha demostrado que la proteína SOD2 interactúa con VIH-1 Tat y VIH-1 Vif. [33]
Referencias
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