La superóxido dismutasa ( SOD , EC 1.15.1.1 ) es una enzima que cataliza alternativamente la dismutación (o partición) del superóxido ( O-
2) radical en oxígeno molecular ordinario (O 2 ) y peróxido de hidrógeno ( H
2O
2). El superóxido se produce como un subproducto del metabolismo del oxígeno y, si no se regula, causa muchos tipos de daño celular. [2] El peróxido de hidrógeno también es dañino y es degradado por otras enzimas como la catalasa . Por lo tanto, la SOD es una defensa antioxidante importante en casi todas las células vivas expuestas al oxígeno. Una excepción es Lactobacillus plantarum y los lactobacilli relacionados , que utilizan un mecanismo diferente para prevenir daños por O reactivo-
2.
Superóxido dismutasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.15.1.1 | |||||||
No CAS. | 9054-89-1 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Reacción química
Los SOD catalizan la desproporción del superóxido:
- 2 HO 2 → O 2 + H 2 O 2
De esta manera, O-
2 se convierte en dos especies menos dañinas.
La vía por la cual se puede escribir la dismutación de superóxido catalizada por SOD , para Cu, Zn SOD, con las siguientes reacciones:
- Cu 2+ -SOD + O-
2→ Cu + -SOD + O 2 (reducción de cobre; oxidación de superóxido) - Cu + -SOD + O-
2+ 2H + → Cu 2+ -SOD + H 2 O 2 (oxidación de cobre; reducción de superóxido)
La forma general, aplicable a todas las diferentes formas de SOD coordinadas con metales, se puede escribir de la siguiente manera:
- M (n + 1) + -SOD + O-
2→ M n + -SOD + O 2 - M n + -SOD + O-
2+ 2H + → M (n + 1) + -SOD + 0 H
2O
2
donde M = Cu (n = 1); Mn (n = 2); Fe (n = 2); Ni (n = 2).
En una serie de tales reacciones, el estado de oxidación y la carga del catión metálico oscila entre nyn + 1: +1 y +2 para Cu, o +2 y +3 para los otros metales.
Tipos
General
Irwin Fridovich y Joe McCord de la Universidad de Duke descubrieron la actividad enzimática de la superóxido dismutasa en 1968. [3] Las SOD se conocían anteriormente como un grupo de metaloproteínas con función desconocida; por ejemplo, CuZnSOD se conocía como eritrocupreína (o hemocupreína o citocupreína) o como el fármaco antiinflamatorio veterinario "Orgoteína". [4] Asimismo, Brewer (1967) identificó una proteína que más tarde se conoció como superóxido dismutasa como indofenol oxidasa mediante el análisis de proteínas de geles de almidón utilizando la técnica de fenazina-tetrazolio. [5]
Hay tres familias principales de superóxido dismutasa, según el pliegue de la proteína y el cofactor metálico : el tipo Cu / Zn (que une el cobre y el zinc ), los tipos Fe y Mn (que se unen al hierro o al manganeso ) y el tipo Ni (que une el níquel ).
- Cobre y zinc: los más utilizados por los eucariotas , incluidos los humanos. Los citosoles de prácticamente todas las células eucariotas contienen una enzima SOD con cobre y zinc (Cu-Zn-SOD). Por ejemplo, Cu-Zn-SOD disponible comercialmente normalmente se purifica a partir de glóbulos rojos bovinos. La enzima Cu-Zn bovina es un homodímero de peso molecular 32.500. Fue el primer SOD cuya estructura cristalina de detalles atómicos se resolvió, en 1975. [8] Es un barril beta de " llave griega " de 8 hebras , con el sitio activo sostenido entre el barril y dos bucles de superficie. Las dos subunidades están estrechamente unidas una tras otra, principalmente por interacciones hidrófobas y algunas electrostáticas. Los ligandos del cobre y el zinc son seis cadenas laterales de histidina y una de aspartato ; una histidina está unida entre los dos metales. [9]
- Hierro o manganeso: utilizado por procariotas y protistas , y en mitocondrias y cloroplastos.
- Hierro: muchas bacterias contienen una forma de enzima con hierro (Fe-SOD); algunas bacterias contienen Fe-SOD, otras Mn-SOD y algunas (como E. coli ) contienen ambos. El Fe-SOD también se puede encontrar en los cloroplastos de las plantas. Las estructuras 3D de las superóxido dismutasas homólogas de Mn y Fe tienen la misma disposición de hélices alfa, y sus sitios activos contienen el mismo tipo y disposición de cadenas laterales de aminoácidos. Suelen ser dímeros, pero ocasionalmente tetrámeros.
- Manganeso: casi todas las mitocondrias y muchas bacterias contienen una forma con manganeso (Mn-SOD): por ejemplo, el Mn-SOD que se encuentra en las mitocondrias humanas. Los ligandos de los iones manganeso son 3 cadenas laterales de histidina , una cadena lateral de aspartato y una molécula de agua o hidroxi ligando , dependiendo del estado de oxidación del Mn (respectivamente II y III). [10]
- Níquel - procariota . Esto tiene una estructura hexámera (6 copias) construida a partir de paquetes de 4 hélices diestros, cada uno de los cuales contiene ganchos N-terminales que quelan un ion Ni. El Ni-hook contiene el motivo His-Cys-XX-Pro-Cys-Gly-X-Tyr; proporciona la mayoría de las interacciones críticas para la unión de metales y la catálisis y, por lo tanto, es un diagnóstico probable de NiSOD. [11] [12]
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En plantas superiores, las isoenzimas SOD se han localizado en diferentes compartimentos celulares. Mn-SOD está presente en mitocondrias y peroxisomas . Se ha encontrado Fe-SOD principalmente en cloroplastos, pero también se ha detectado en peroxisomas, y CuZn-SOD se ha localizado en citosol , cloroplastos, peroxisomas y apoplasto . [14] [15]
Humano
Tres formas de superóxido dismutasa están presentes en los seres humanos, en todos los demás mamíferos y en la mayoría de los cordados . La SOD1 se encuentra en el citoplasma , la SOD2 en las mitocondrias y la SOD3 es extracelular . El primero es un dímero (consta de dos unidades), mientras que los otros son tetrámeros (cuatro subunidades). SOD1 y SOD3 contienen cobre y zinc, mientras que SOD2, la enzima mitocondrial, tiene manganeso en su centro reactivo. Los genes están ubicados en los cromosomas 21, 6 y 4, respectivamente (21q22.1, 6q25.3 y 4p15.3-p15.1).
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Plantas
En las plantas superiores , las enzimas superóxido dismutasa (SOD) actúan como antioxidantes y protegen los componentes celulares de la oxidación de las especies reactivas de oxígeno (ROS). [18] Las ROS pueden formarse como resultado de la sequía, lesiones, herbicidas y pesticidas, ozono, actividad metabólica de las plantas, deficiencias de nutrientes, fotoinhibición, temperatura por encima y por debajo del suelo, metales tóxicos y rayos ultravioleta o gamma. [19] [20] Para ser específicos, el O 2 molecular se reduce a O-
2(un ROS llamado superóxido) cuando absorbe un electrón excitado liberado de compuestos de la cadena de transporte de electrones. Se sabe que el superóxido desnaturaliza las enzimas, oxida los lípidos y fragmenta el ADN. [19] Los SOD catalizan la producción de O 2 y H
2O
2de superóxido ( O-
2), lo que da como resultado reactivos menos dañinos.
Cuando se aclimata a niveles elevados de estrés oxidativo, las concentraciones de SOD normalmente aumentan con el grado de condiciones de estrés. La compartimentación de diferentes formas de SOD en toda la planta hace que contrarresten el estrés de forma muy eficaz. Hay tres clases bien conocidas y estudiadas de coenzimas metálicas SOD que existen en las plantas. Primero, los SOD de Fe constan de dos especies, un homodímero (que contiene 1 a 2 g de Fe) y un tetrámero (que contiene 2 a 4 g de Fe). Se cree que son las metaloenzimas de SOD más antiguas y se encuentran tanto en procariotas como en eucariotas. Los SOD de Fe se localizan con mayor abundancia dentro de los cloroplastos de plantas, donde son autóctonos. En segundo lugar, las SOD de Mn consisten en una especie de homodímero y homotetrámero, cada uno de los cuales contiene un solo átomo de Mn (III) por subunidad. Se encuentran predominantemente en mitocondrias y peroxisomas. En tercer lugar, los SOD de Cu-Zn tienen propiedades eléctricas muy diferentes de las de las otras dos clases. Estos se concentran en el cloroplasto , el citosol y, en algunos casos, el espacio extracelular. Tenga en cuenta que los SOD de Cu-Zn brindan menos protección que los SOD de Fe cuando se localizan en el cloroplasto. [18] [19] [20]
Bacterias
Los glóbulos blancos humanos usan enzimas como la NADPH oxidasa para generar superóxido y otras especies reactivas de oxígeno para matar bacterias. Durante la infección, algunas bacterias (p. Ej., Burkholderia pseudomallei ) producen superóxido dismutasa para protegerse de la muerte. [21]
Bioquímica
La SOD supera las reacciones dañinas del superóxido, protegiendo así a la célula de la toxicidad del superóxido. La reacción de superóxido con no radicales está prohibida por giro . En los sistemas biológicos, esto significa que sus principales reacciones son consigo mismo (dismutación) o con otro radical biológico como el óxido nítrico (NO) o con un metal de la serie de transición. El radical anión superóxido ( O-
2) se dismuta espontáneamente en O 2 y peróxido de hidrógeno ( H
2O
2) con bastante rapidez (~ 10 5 M −1 s −1 a pH 7). [ cita requerida ] SOD es necesario porque el superóxido reacciona con objetivos celulares sensibles y críticos. Por ejemplo, reacciona con el radical NO y produce peroxinitrito tóxico .
Debido a que la reacción de dismutación no catalizada para el superóxido requiere que dos moléculas de superóxido reaccionen entre sí, la velocidad de dismutación es de segundo orden con respecto a la concentración inicial de superóxido. Por tanto, la vida media del superóxido, aunque muy corta a altas concentraciones (por ejemplo, 0,05 segundos a 0,1 mM), es en realidad bastante larga a bajas concentraciones (por ejemplo, 14 horas a 0,1 nM). Por el contrario, la reacción de superóxido con SOD es de primer orden con respecto a la concentración de superóxido. Además, la superóxido dismutasa tiene la mayor k cat / K M (una aproximación de la eficiencia catalítica) de cualquier enzima conocida (~ 7 x 10 9 M −1 s −1 ), [22] esta reacción está limitada solo por la frecuencia de colisión entre él y el superóxido. Es decir, la velocidad de reacción está "limitada por difusión".
La alta eficiencia de la superóxido dismutasa parece necesaria: incluso a las concentraciones subnanomolares alcanzadas por las altas concentraciones de SOD dentro de las células, el superóxido inactiva la enzima aconitasa del ciclo del ácido cítrico , puede envenenar el metabolismo energético y libera hierro potencialmente tóxico. La aconitasa es una de varias (des) hidratasas que contienen hierro y azufre en las vías metabólicas que se ha demostrado que son inactivadas por el superóxido. [23]
Estabilidad y mecanismo de plegado
SOD1 es una proteína extremadamente estable. En la forma holográfica (ligada tanto a cobre como a zinc) el punto de fusión es> 90 ° C. En la forma apo (sin unión de cobre o zinc) el punto de fusión es ~ 60 ° C. [24] Por calorimetría diferencial de barrido (DSC), holo SOD1 se despliega mediante un mecanismo de dos estados: de dímero a dos monómeros desplegados. [24] En experimentos de desnaturalización química , holo SOD1 se despliega mediante un mecanismo de tres estados con la observación de un intermedio monomérico plegado. [25]
Fisiología
El superóxido es una de las principales especies reactivas de oxígeno en la célula. Como consecuencia, la SOD tiene un papel antioxidante clave. La importancia fisiológica de las SOD queda ilustrada por las patologías graves evidentes en ratones modificados genéticamente para carecer de estas enzimas. Los ratones que carecen de SOD2 mueren varios días después del nacimiento, en medio de un estrés oxidativo masivo . [26] Los ratones que carecen de SOD1 desarrollan una amplia gama de patologías, incluido el carcinoma hepatocelular, [27] una aceleración de la pérdida de masa muscular relacionada con la edad, [28] una incidencia más temprana de cataratas y una esperanza de vida reducida. Los ratones que carecen de SOD3 no muestran ningún defecto obvio y exhiben una vida útil normal, aunque son más sensibles a las lesiones hiperóxicas. [29] Los ratones knockout de cualquier enzima SOD son más sensibles a los efectos letales de los compuestos generadores de superóxido, como el paraquat y el diquat ( herbicidas ).
Drosophila que carece de SOD1 tiene una vida útil dramáticamente acortada, mientras que las moscas que carecen de SOD2 mueren antes del nacimiento. El agotamiento de SOD1 y SOD2 en el sistema nervioso y los músculos de Drosophila se asocia con una vida útil reducida. [30] La acumulación de ROS neuronales y muscularesparece contribuir a las deficiencias asociadas con la edad. Cuando se induce la sobreexpresión de SOD2 mitocondrial, se prolonga la vida útil de la Drosophila adulta. [31]
Entre las hormigas negras de jardín ( Lasius niger ), la esperanza de vida de las reinas es un orden de magnitud mayor que la de las obreras a pesar de que no existen diferencias sistemáticas en la secuencia de nucleótidos entre ellas. [32] Se descubrió que el gen SOD3 es el que se sobreexpresa de manera más diferencial en el cerebro de las hormigas reinas frente a las obreras. Este hallazgo plantea la posibilidad de un papel importante de la función antioxidante en la modulación de la vida útil. [32]
Las caídas de SOD en el gusano C. elegans no provocan alteraciones fisiológicas importantes. Sin embargo, la vida útil de C. elegans puede extenderse mediante miméticos de superóxido / catalasa, lo que sugiere que el estrés oxidativo es un determinante importante de la tasa de envejecimiento . [33]
Las mutaciones knockout o nulas en SOD1 son altamente perjudiciales para el crecimiento aeróbico en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae y dan como resultado una reducción dramática en la vida útil post-diaúxica. En S. cerevisiae de tipo salvaje , las tasas de daño del ADN aumentaron 3 veces con la edad, pero más de 5 veces en mutantes eliminados para los genes SOD1 o SOD2 . [34] Los niveles de especies reactivas de oxígeno aumentan con la edad en estas cepas mutantes y muestran un patrón similar al patrón de daño del ADN que aumenta con la edad. Por tanto, parece que la superóxido dismutasa juega un papel sustancial en la preservación de la integridad del genoma durante el envejecimiento en S. cerevisiae . La desactivación de SOD2 o las mutaciones nulas causan inhibición del crecimiento en las fuentes de carbono respiratorio, además de una disminución de la vida útil posdiáxica.
En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la deficiencia de superóxido dismutasa mitocondrial SOD2 acelera el envejecimiento cronológico. [35]
Se han generado varios mutantes nulos de SOD procariotas, incluido E. coli . La pérdida de CuZnSOD periplásmico provoca una pérdida de virulencia y podría ser un objetivo atractivo para nuevos antibióticos.
Papel en la enfermedad
Las mutaciones en la primera enzima SOD ( SOD1 ) pueden causar esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELA, una forma de enfermedad de las neuronas motoras ). [36] [37] [38] [39] La mutación más común en los EE. UU. Es A4V , mientras que la más estudiada es G93A . Las otras dos isoformas de SOD no se han relacionado con muchas enfermedades humanas, sin embargo, en ratones la inactivación de SOD2 causa letalidad perinatal [26] y la inactivación de SOD1 causa carcinoma hepatocelular . [27] Las mutaciones en la SOD1 pueden causar ELA familiar (varias pruebas también muestran que la SOD1 de tipo salvaje, en condiciones de estrés celular, está implicada en una fracción significativa de casos esporádicos de ELA, que representan el 90% de los pacientes con ELA), [40] por un mecanismo que actualmente no se comprende, pero no debido a la pérdida de actividad enzimática o una disminución en la estabilidad conformacional de la proteína SOD1. La sobreexpresión de SOD1 se ha relacionado con los trastornos neurales que se observan en el síndrome de Down . [41] En pacientes con talasemia, la SOD aumentará como una forma de mecanismo de compensación. Sin embargo, en la etapa crónica, la SOD no parece ser suficiente y tiende a disminuir debido a la destrucción de proteínas por la reacción masiva oxidante-antioxidante. [42]
En ratones, la superóxido dismutasa extracelular (SOD3, ecSOD) contribuye al desarrollo de hipertensión. [43] [44] La actividad disminuida de SOD3 se ha relacionado con enfermedades pulmonares como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). [45] [46] [47]
La superóxido dismutasa tampoco se expresa en las células de la cresta neural del feto en desarrollo . Por tanto, niveles elevados de radicales libres pueden dañarlos e inducir anomalías disráficas (defectos del tubo neural). [ cita requerida ]
Actividad farmacológica
La SOD tiene una potente actividad antiinflamatoria. Por ejemplo, SOD es un tratamiento experimental muy eficaz de la inflamación crónica en la colitis . [ cita requerida ] El tratamiento con SOD disminuye la generación de especies reactivas de oxígeno y el estrés oxidativo y, por lo tanto, inhibe la activación endotelial. Por lo tanto, estos antioxidantes pueden ser nuevas terapias importantes para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal . [48]
Asimismo, la SOD tiene múltiples actividades farmacológicas. Por ejemplo, mejora la nefrotoxicidad inducida por cis-platino en roedores. [49] Como "orgoteína" u "ontoseína", una SOD de hígado bovino purificada y farmacológicamente activa, también es eficaz en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del tracto urinario en el hombre. [50] Durante un tiempo, la SOD de hígado bovino incluso tuvo aprobación regulatoria en varios países europeos para tal uso. Esto fue interrumpido por las preocupaciones sobre la enfermedad priónica . [ cita requerida ]
Un agente mimético de SOD , TEMPOL , se encuentra actualmente en ensayos clínicos para radioprotección y para prevenir la dermatitis inducida por radiación . [51] TEMPOL y nitróxidos miméticos de SOD similares exhiben una multiplicidad de acciones en enfermedades que involucran estrés oxidativo. [52]
Usos cosméticos
La SOD puede reducir el daño de los radicales libres en la piel, por ejemplo, para reducir la fibrosis después de la radiación para el cáncer de mama. Sin embargo, los estudios de este tipo deben considerarse provisionales, ya que no hubo controles adecuados en el estudio, incluida la falta de aleatorización, doble ciego o placebo. [53] La superóxido dismutasa es conocido para revertir la fibrosis , posiblemente a través de- la diferenciación de miofibroblastos de nuevo a los fibroblastos . [54] [ se necesitan más explicaciones ]
Fuentes comerciales
La SOD se obtiene comercialmente del fitoplancton marino , hígado bovino, rábano picante , melón y ciertas bacterias. Con fines terapéuticos, la SOD generalmente se inyecta localmente. No hay evidencia de que la ingestión de SOD sin protección o alimentos ricos en SOD pueda tener efectos fisiológicos, ya que toda la SOD ingerida se descompone en aminoácidos antes de ser absorbida . Sin embargo, la ingestión de SOD unida a proteínas de trigo podría mejorar su actividad terapéutica, al menos en teoría. [55]
Ver también
- Catalasa
- Peróxido de glutation
- Jiaogulan
- NADPH oxidasa , una enzima que produce superóxido
- Peroxidasa
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enlaces externos
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 105400 (ALS)
- La base de datos en línea de ALS
- Una descripción breve pero sustantiva de SOD y su literatura.
- Teorías del envejecimiento basadas en daños Incluye una discusión sobre las funciones de SOD1 y SOD2 en el envejecimiento.
- Comunicación de médicos Para Responsible Med.
- Imagen de la vía del estrés oxidativo y SOD
- Información histórica sobre la investigación de SOD "La evolución de la biología y la medicina de radicales libres : 20 años de historia" y " Biología y medicina de radicales libres Los últimos 20 años: los artículos más citados"
- JM McCord analiza el descubrimiento de SOD
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la superóxido dismutasa humana [Cu-Zn]
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la superóxido dismutasa humana [Mn], mitocondrial
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para superóxido dismutasa extracelular humana [Cu-Zn]