Enfermedades inflamatorias desmielinizantes (EID), a veces llamadas idiopáticas (EID) debido a la etiología desconocida de algunas de ellas, y a veces conocidas como formas límite de esclerosis múltiple , [1] es una colección de variantes de esclerosis múltiple , a veces consideradas enfermedades diferentes, [2 ] [3] pero otros consideran que forma un espectro que difiere sólo en términos de cronicidad, gravedad y curso clínico. [4] [5]
Para algunas personas, la esclerosis múltiple es un síndrome más que una sola enfermedad. [6] A partir de 2019, se han encontrado tres autoanticuerpos en la EM atípica que dan lugar a enfermedades distintas: enfermedades anti-AQP4 , espectros anti-MOG y anti-NF . [7] También se ha informado una EM asociada a LHON [8] , así como el espectro anti-TNF inducido por medicamentos (que no se puede distinguir de la EM natural con los conocimientos actuales) se puede incluir aquí. [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]
El tema está bajo intensa investigación y se espera que la lista de autoanticuerpos contra la EM aumente en un futuro próximo [16] [17] [18]
Variantes separadas
Varias variantes de MS anteriores se han separado recientemente de MS después del descubrimiento de un autoanticuerpo específico. Estos autoanticuerpos son actualmente anti-AQP4, anti-MOG y algunas anti-neurofascinas. [19]
El mecanismo patogénico no suele estar relacionado con la evolución clínica. Por lo tanto, una condición patógena subyacente dada puede producir varias enfermedades clínicas, y una enfermedad puede ser producida por varias condiciones patógenas. [ cita requerida ]
Estas afecciones pueden aparecer como neuromielitis óptica (NMO) y su "espectro de trastornos" asociado (NMOSD), actualmente considerado un síndrome común para varias enfermedades separadas [20] pero con algunos subtipos aún idiopáticos. Algunos investigadores piensan que podría existir una superposición entre los casos de encefalitis del receptor anti-NMDA y la neuromielitis óptica o encefalomielitis aguda diseminada . [21]
Espectro anti-AQP4
Este autoanticuerpo, que se encuentra originalmente en la neuromielitis óptica , se ha asociado con otras afecciones. Su espectro actual es el siguiente:
- Enfermedad de Devic seropositiva, según los criterios diagnósticos descritos anteriormente
- Formas limitadas de la enfermedad de Devic, como eventos únicos o recurrentes de mielitis extensa longitudinalmente y neuritis óptica bilateral simultánea o recurrente
- EM asiático-óptico-espinal: esta variante puede presentar lesiones cerebrales como la EM. [22]
- Longitudinalmente extensa mielitis o neuritis óptica asociados con sistémica autoinmune enfermedad
- Neuritis óptica o mielitis asociada con lesiones en áreas específicas del cerebro como el hipotálamo , el núcleo periventricular y el tronco encefálico [23]
- Algunos casos de esclerosis múltiple tumefactiva [24]
Espectro anti-MOG
- Ver encefalomielitis asociada a anti-MOG
Espectro asociado a anti-MOG , que a menudo se presenta clínicamente como una encefalomielitis autoinmune anti- MOG , [25] [26] pero también puede aparecer como NMO negativa o esclerosis múltiple atípica. [27]
La presencia de autoanticuerpos anti-MOG se ha asociado con las siguientes condiciones [28]
- Algunos casos de neuromielitis óptica acuaporina-4-seronegativa: NMO derivada de una encefalomielitis asociada a antiMOG , [29]
- Algunos casos de encefalomielitis diseminada aguda, especialmente los recurrentes (MDEM) [30]
- Algunos casos de esclerosis múltiple positiva para McDonalds [28] [31] [27] [32]
- neuritis óptica aislada o mielitis transversa [28]
- Neuritis óptica recurrente. La repetición de una neuritis óptica idiopática se considera una afección clínica distinta y se ha encontrado que está asociada con autoanticuerpos anti-MOG [33].
- CRION ( neuritis óptica inflamatoria crónica recidivante ): una entidad clínica distinta de otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes. [34] Algunos informes lo consideran una forma de encefalomielitis anti-MOG [35] y los más recientes lo consideran el fenotipo principal del espectro anti-MOG [36]
El espectro anti-mog en niños varía igualmente: de una muestra de 41 niños con anticuerpos MOG, 29 tenían NMOSD clínico (17 recidivantes), 8 tenían ADEM (4 recidivaban con ADEM-ON), 3 tenían un solo evento clínico CIS y yo tenía un trastorno tumefactivo recidivante. La mielitis longitudinal fue evidente en la resonancia magnética en 76 [por ciento]. También se ha observado que el porcentaje de niños con anticuerpos anti-mog respecto a una muestra desmielinizante es mayor que el de los adultos [37].
Algunos pacientes con NMO presentan doble positivo para autoanticuerpos contra AQP4 y MOG. Estos pacientes tienen lesiones cerebrales similares a la EM, lesiones espinales multifocales y atrofia de los nervios ópticos y de retina. [38]
Espectro anti-neurofascina
- Ver Enfermedades desmielinizantes anti-neurofascina
Algunas enfermedades desmielinizantes anti- neurofascina se consideraban anteriormente un subtipo de esclerosis múltiple, pero ahora se consideran una entidad separada, como sucedió antes con los casos anti-MOG y anti-AQP4. Se cree que alrededor del 10% de los casos de EM son en realidad enfermedad anti-neurofascina. [39]
Se han informado autoanticuerpos anti-neurofascina en casos atípicos de EM y CIDP , y se ha propuesto un espectro completo de enfermedades desmielinizantes anti-neurofascina . [40]
Se informa que algunos casos de PDIC son producidos por autoanticuerpos contra varias proteínas de neurofascina . Estas proteínas están presentes en las neuronas y se ha informado que cuatro de ellas producen enfermedad: NF186, NF180, NF166 y NF155. [40]
Los anticuerpos contra las neurofascinas NF-155 también pueden aparecer en la EM [41] y el NF-186 podría estar implicado en los subtipos de EM [42] produciendo una intersección entre ambas condiciones.
En resumen, los autoanticuerpos contra varias neurofascinas pueden producir EM: neurofascina186 (NF186), neurofascina155 (NF155), contactina 1 (CNTN1), proteína asociada a contactina 1 (CASPR1) y gliomedina . Todas ellas proteínas nodales y paranodales. [40]
Espectro anti-TNF
Varios fármacos anti-TNF como el adalimumab [9] [10] se recetan comúnmente por una serie de enfermedades autoinmunes. Se ha informado que algunos de ellos producen una desmielinización del SNC compatible con, y según los conocimientos actuales, indistinguible de la EM estándar. [11] [12] También se informó que varios otros anticuerpos monoclonales como pembrolizumab , [13] nivolumab [14] e infliximab [15] producen EM artificialmente. Sin embargo, no es tan similar a lo informado en las referencias anteriores. [43]
Esto ha dado lugar a los trastornos desmielinizantes asociados a la terapia Anti-TNF-α . Las reacciones han sido diversas según el origen de la enfermedad. [11] [12] [14] Algunos de estos casos se pueden clasificar como ADEM, utilizando la desmielinización confluente como barrera entre ambas condiciones. [44]
En la mayoría de los casos, el daño cumple todos los criterios de diagnóstico patológico de la EM y, por lo tanto, puede clasificarse como EM por derecho propio. Las lesiones se clasificaron como patrón II en el sistema Lassman / Lucchinetti. Algunas lesiones también mostraron dedos de Dawson , [12] que se supone que es una característica exclusiva de la EM.
Estos problemas recientes con la autoinmunidad artificial anti- TNF- α también apuntan a la posibilidad de participación del factor de necrosis tumoral alfa en algunas variantes de la esclerosis múltiple.
EM asociada a LHON
También se ha descrito un subtipo previo de EM asociado a LHON (LHON-MS) [8]. Es una presentación de LHON con daño del SNC similar a la EM.
Solía satisfacer la definición de McDonalds para la EM, pero después de demostrar que LHON puede producir este tipo de lesiones, el requisito de "no hay mejor explicación" ya no se cumple. No se debe a autoanticuerpos, sino a mitocondrias defectuosas. [45]
Los síntomas de esta forma superior de la enfermedad incluyen pérdida de la capacidad del cerebro para controlar el movimiento de los músculos, temblores y arritmia cardíaca . [46] y la falta de control muscular [47]
encefalitis recurrente anti-NMDAR
La encefalitis atípica del receptor anti-NMDA puede aparecer en forma de neuritis óptica recidivante [48]
Variantes aún idiopáticas
Aparte de los espectros anteriormente citados ( enfermedades Anti-AQP4 , espectros Anti-MOG , Anti-NF y anti-TNF ) existe una larga lista de variantes de EM, con patogénesis posiblemente diferente, que aún son idiopáticas y consideradas dentro del espectro de EM. .
Variantes pseudotumefactivas
La mayoría de las variantes atípicas aparecen como variantes tumefactivas o pseudotumefactivas (lesiones cuyo tamaño es superior a 2 cm (0,79 pulgadas), con efecto de masa, edema y / o realce en anillo) [49] [50] Algunos casos de los siguientes han mostrado anti-MOG autoanticuerpos y, por tanto, representan casos de EM sólo parcialmente. [ cita requerida ]
- Encefalomielitis diseminada aguda o ADEM, un trastorno estrechamente relacionado en el que un virus o una vacuna conocidos desencadenan autoinmunidad contra la mielina. Alrededor del 40% de los casos de ADEM se deben a una "encefalomielitis asociada a anti-MOG". [51] Incluye leucoencefalitis hemorrágica aguda , posiblemente una variante de encefalomielitis diseminada aguda.
- La esclerosis múltiple de Marburgo , una forma agresiva, también conocida como EM maligna, fulminante o aguda, actualmente se informa que está más cerca de la ADEM asociada a anti-MOG que de la EM estándar. [52] ya veces se considera sinónimo de esclerosis múltiple tumefactiva [53]
- Esclerosis concéntrica de Balo , una presentación inusual de placas que forman círculos concentrados, que a veces pueden mejorar de forma espontánea.
- Enfermedad de Schilder o esclerosis mielinoclástica difusa: es una enfermedad rara que se presenta clínicamente como una lesión desmielinizante pseudotumoral; y es más común en los niños. [54] [55]
- Esclerosis solitaria : esta variante ha sido propuesta recientemente (2012) por investigadores de Mayo Clinic. [56] aunque también fue reportado por otros grupos más o menos al mismo tiempo. [57] [58] Se define como lesiones desmielinizantes aisladas que producen una mielopatía progresiva similar a la EM primaria progresiva.
Variantes de ubicación atípicas
Además, la ubicación de las lesiones se puede utilizar para clasificar variantes:
- Esclerosis múltiple mielocortical (EMMM), variante propuesta con desmielinización de la médula espinal y la corteza cerebral, pero no de la sustancia blanca cerebral [59]. Varios casos atípicos podrían pertenecer aquí. Ver los primeros informes de MCMS < [60] [61]
- EM óptico-espinal o EM óptico-espinal (OSMS): Los casos antiguos de OSMS ahora se consideran dentro del espectro NMO, pero esto no se aplica a los casos negativos anti-AQP4. [62] Después del descubrimiento de los autoanticuerpos anti-AQP4, se encontró que algunos casos de OSMS eran AQP4 negativos y, por lo tanto, se consideran casos reales de EM. El OSMS tiene sus propios biomarcadores inmunológicos específicos [63]. El panorama completo está en construcción y existen varios informes sobre condiciones superpuestas.
- Esclerosis múltiple espinal pura : pacientes con características clínicas y paraclínicas sugestivas de afectación medular del tipo de esclerosis múltiple (EM), aunque no cumplen estrictamente los criterios de McDonald [64]. Algunas afecciones inflamatorias se asocian con la presencia de esclerosis en el SNC. [65] Neuritis óptica (monofásica y recurrente) y mielitis transversa (monofásica y recurrente)
- EM asociada a LHON (LHON-MS), una presentación de LHON con daño del SNC similar a la EM y, por lo tanto, un subtipo de EM según la definición de McDonalds. [8]
Variantes de OCB atípicas
También son posibles diferentes clasificaciones por biomarcadores de fluidos corporales:
- EM oligoclonal negativa : algunos informes apuntan a la posibilidad de una patogénesis diferente [66]. Representan alrededor del 5% de los casos [67] que se sospecha que son inmunogenéticamente diferentes. [68] Su evolución es mejor que la de los pacientes con EM estándar, [69]
- EM Oligoclonal IgM positiva , con bandas M de inmunoglobulina (Bandas IgM), que representa un 30-40% de la población con EM y se ha identificado como un predictor de la gravedad de la EM. [70] Se ha informado que tiene una respuesta deficiente al interferón beta, pero una mejor respuesta al acetato de glatimer en su lugar [71]
- Tipos de OCB: los OCB están formados por células B activadas. Parece que los objetivos moleculares de los OCB son específicos del paciente. [72]
Variantes radiológicamente atípicas
Dentro de la EM bien definida (Lesiones diseminadas en el tiempo y el espacio sin otra explicación) existen casos atípicos basados en criterios radiológicos o metabólicos. Se ha propuesto una clasificación de cuatro grupos: [73]
- EM de inicio de lesión desmielinizante tumefactiva (TDL)
- EM similar a encefalomielitis diseminada aguda (ADEM)
- Esclerosis múltiple con lesiones cavitarias : casos de esclerosis múltiple atípica similares a la enfermedad de la sustancia blanca que desaparece pero etiológicamente diferentes de ambos. [74] Lesiones similares a la desaparición de la enfermedad de la sustancia blanca [74]
- EM similar a la leucodistrofia.
Otra clasificación radiológica de lesiones atípicas propone los siguientes cuatro subtipos: [75]
- infiltrante
- megaquístico
- Como baló
- lesiones en forma de anillo
Cursos clínicos atípicos
En 1996, el Comité Asesor de Ensayos Clínicos en Esclerosis Múltiple (ACCTMS) de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple de EE. UU. (ACCTMS) estandarizó cuatro cursos clínicos para la EM (remitente-recidivante, secundaria progresiva, progresiva-recidivante y primaria progresiva). Más tarde, [76]
Algunos informes afirman que esos "tipos" se inventaron artificialmente para tratar de clasificar la EMRR como una enfermedad separada para que el número de pacientes fuera lo suficientemente bajo como para que la FDA aprobara el interferón en virtud de la ley de medicamentos huérfanos. [76] Las revisiones de 2013 y 2017 eliminaron el curso de recaída progresiva e introdujeron el CIS como una variedad / curso / estado de la EM, estableciendo la clasificación real (CIS, RRMS, SPMS y PPMS). Sin embargo, estos tipos no son suficientes para predecir las respuestas a los medicamentos y varias agencias reguladoras utilizan tipos adicionales en sus recomendaciones lide: EM altamente activa, EM maligna, EM agresiva o EM rápidamente progresiva. [77]
EM muy activa
A partir de 2019, HAMS se define como un fenotipo de EMRR con una o más de las siguientes características: [77]
- Escala DSS de 4 puntos a los 5 años de aparición de la enfermedad
- Varias recaídas (dos o más) con recuperación incompleta en el año en curso
- Más de 2 estudios de resonancia magnética (RM) cerebral que demuestran nuevas lesiones o aumento del tamaño de las lesiones en T2, o lesiones que realzan con gadolinio a pesar del tratamiento (casos clínicos 1 y 2).
- No hubo respuesta al tratamiento con uno o más DMT durante al menos un año.
Existe un grupo de pacientes que tienen definidos factores de riesgo clínico y radiológico que predicen un comportamiento de mayor riesgo de conversión a HAMS, sin que los criterios diagnósticos de HAMS en un primer ataque clínico tengan predictores de alto riesgo.
Algunos otros autores anteriores han utilizado otras definiciones como:
- Alta actividad según la definición de actividad de 2017
- Acumulación rápida de déficit físico y cognitivo, a pesar del tratamiento con DMT.
- Ser elegible para terapia inmunoablativa seguida de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT) debido a a) el fracaso del tratamiento convencional, b) recaídas frecuentes y graves (incapacitantes), o c) actividad de resonancia magnética (nuevas lesiones T2 o realzadas con gadolinio).
EM maligna
- Ver esclerosis múltiple maligna
Ocasionalmente, el término EM "maligna" (MMS) se ha utilizado para describir fenotipos agresivos de EM, pero este es otro término ambiguo que, a pesar de su amplio uso, significa cosas diferentes para diferentes personas.
En 1996, el Comité Asesor de Ensayos Clínicos en Esclerosis Múltiple de la Sociedad Nacional de EM de EE. UU. También incluyó la "EM maligna", a saber, "enfermedad con un curso progresivo rápido, que conduce a una discapacidad significativa en múltiples sistemas neurológicos o la muerte en un relativamente poco tiempo después del inicio de la enfermedad ".
Muchos autores reservan el término maligno para las formas fulminantes de EM que se deterioran tan rápidamente desde el principio que son casi monofásicas y provocan la muerte en meses o años. Un ejemplo de ello es la variante de Marburg de la EM, que se caracteriza clásicamente por extensas lesiones necróticas y / o tumefactivas con efecto de masa.
Curiosamente, a pesar del énfasis reciente (y creciente) en la detección temprana de pacientes con EM agresiva, el Comité Asesor del NMSS no modificó la definición original de SMM en su última publicación de 2013 (Lublin et al., 2014).
EM agresiva
Todas las definiciones tienen en común la adquisición temprana e inesperada de la discapacidad seguida de recaídas frecuentes y enfermedad muy activa observada en la resonancia magnética.
Una definición puede basarse en la puntuación de la EDSS y el tiempo para desarrollar EM secundaria progresiva (SPMS) (Menon et al., 2013).
No existe consenso sobre la velocidad de progresión o el grado de discapacidad suficiente para la EM agresiva, pero podemos suponer que alcanzar una puntuación EDSS de 6 puntos probablemente representa un límite superior más allá del cual la relación riesgo-beneficio para un tratamiento agresivo es desfavorable.
Desde el punto de vista pragmático, el AMS se ha definido como cualquier tipo de EM que se asocia con ataques graves repetidos y acumulación acelerada de discapacidad; en términos más simples, EM 'rápidamente progresiva' (ver más abajo)
Esclerosis múltiple rápidamente progresiva
Se informó anteriormente que este tipo de EM se comporta de manera diferente al curso progresivo estándar, [78] está relacionado con autoanticuerpos de Connexin 43 con lesiones de patrón III (oligodendrogliopatía distal) [79] y responde al recambio plasmático [80]
En la esclerosis múltiple de progresión muy rápida, se debe considerar cuidadosamente el uso de terapia inmunosupresora (mitoxantrona / ciclofosfamida), rituximab, terapia con células madre hematopoyéticas autólogas o terapia combinada. [81]
En investigación
Se han encontrado algunos autoanticuerpos consistentemente en diferentes casos de EM, pero aún no hay acuerdo sobre su relevancia:
- Anti-kir4.1 : En 2012 se informó una variante de esclerosis múltiple KIR4.1 [82] y luego se informó nuevamente, [83] que podría considerarse una enfermedad diferente (como lo hacía antes la enfermedad de Devic ), y puede representar hasta 47 % de los casos de EM
- Anoctamina 2 : se han notificado de forma constante autoanticuerpos contra la anoctamina-2 (ANO-2), una de las proteínas de los canales iónicos, desde 2013 [84]
- Este hallazgo no es universal. La mayoría de los pacientes con EM no muestran autoanticuerpos contra ANO-2. Por lo tanto, esto apunta hacia un subfenotipo autoinmune ANO2 en la EM. [85]
- Informes posteriores apuntan hacia un mimetismo entre la proteína ANO-2 y EBV-EBNA-1 [86]
- Autoanticuerpos anti-NMDAR : Existe una superposición entre los casos de encefalitis del receptor anti-NMDA y EM, NMO y ADEM . [21] También podría haber una confusión con la encefalitis anti-receptor de NMDA en las primeras etapas [87], pero también hay casos notificados de anti-NMDAR que evolucionan a la EM de McDonalds [88]
- Espectro anti-flotilina : Las proteínas flotilina 1 y flotilina 2 se han identificado recientemente como antígenos diana en algunos pacientes con esclerosis múltiple. Los primeros 14 casos se notificaron juntos en el primer informe, y luego se notificaron 3 nuevos casos dentro de una cohorte de 43 pacientes. [89]
- Mutaciones en GJB1 que codifican la conexina 32 , una proteína de unión gap expresada en células de Schwann y oligodendrocitos, que suelen producir la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth . En algunos casos, también puede aparecer EM (según la definición de los criterios de McDonalds) en estos pacientes. [90]
- También existe una variante OPA1 [91] .
- Existen algunos informes de los Dres. Aristo Vojdani, Partha Sarathi Mukherjee , Joshua Berookhim y Datis Kharrazian de una esclerosis múltiple relacionada con las acuaporinas, relacionada con las proteínas de las acuaporinas vegetales. [92]
- Se ha informado de la implicación de autoanticuerpos contra histonas . [93]
- Anti-AQP1 podría estar involucrado en EM atípica y NMO [94]
- Los anticuerpos contra los canales de calcio de tipo N pueden producir recaídas cognitivas que imitan el deterioro cognitivo relacionado con la EM y pueden coexistir con la EM. [95]
- MLKL-MS: EM relacionada con dominio de quinasa de linaje mixto como pseudoquinasa (MLKL): un informe preliminar ha señalado evidencia de un nuevo trastorno del espectro neurodegenerativo relacionado con ella. [96]
Se pueden utilizar otros autoanticuerpos para establecer un diagnóstico diferencial de enfermedades muy diferentes como el síndrome de Sjögren, que pueden separarse mediante autoanticuerpos anti - calponina -3. [97]
La correlación entre esta mutación genética y la EM fue cuestionada, pero en 2018 ha sido replicada por un equipo independiente. [98] Tenga en cuenta que estos resultados no se refieren a la EM en general.
En general, el espectro similar a NMO sin autoanticuerpos conocidos se considera EM. El análisis de componentes principales de estos casos muestra 3 tipos diferentes de pacientes con anticuerpos negativos. Los discriminadores de metabolitos de RRMS y Ab-NMOSD sugieren que estas agrupaciones tienen algún significado patógeno. [99]
Dado que la EM es un campo de investigación activo, la lista de autoanticuerpos no es cerrada ni definitiva. Por ejemplo, se podrían incluir algunas enfermedades como la astrocitopatía autoinmune GFAP o variantes de CIDP que afectan el SNC (CIDP es la contraparte crónica del síndrome de Guillain-Barré ). Variantes autoinmunes Las neuropatías periféricas o la neuropatía inflamatoria progresiva podrían estar en la lista asumiendo el modelo autoinmune para la EM, junto con una variante de lesión desmielinizante rara de la neuralgia del trigémino [100] y alguna encefalitis del receptor NMDAR anti-NMDA [52]
La desmielinización inducida por venas también se ha propuesto como una variante hipotética de la EM producida por CCSVI , el síndrome de Susac y la enfermedad de Neuro-Behçet (la EM tiene un componente vascular importante [101] ), encefalomielitis miálgica (también conocida como síndrome de fatiga crónica ). [102] Además, la leucoaraiosis puede producir lesiones diseminadas en el tiempo y el espacio. Quizás dos subcondiciones de la leucodistrofia : la adrenoleucodistrofia y la adrenomieloneuropatía podrían estar en la lista.
Tipos genéticos
Se ha informado de diferentes comportamientos según la presencia de diferentes genes HLA .
HLA DRB3 * 02: 02 pacientes
En casos de HLA DRB3 , se han informado reacciones autoinmunes contra la enzima GDP-L-fucosa sintasa [103] [104]. El mismo informe señala que el problema autoinmune podría derivar de la microbiota intestinal.
HLA-DRB1 * 15: 01 tiene la asociación más fuerte con la EM. [105]
HLA-DRB1 * 04: 05, HLA-B * 39: 01 y HLA-B * 15: 01 están asociados con la susceptibilidad independiente a la EM y la posición 9 de HLA-DQβ1 con fenilalanina tuvo el efecto más fuerte sobre la susceptibilidad a la EM. [105]
Otro tipo posible es uno con autoanticuerpos contra la GDP-L-fucosa sintasa . En pacientes con HLA - DRB3 * 02: 02, se han informado reacciones autoinmunes contra la enzima GDP-L-fucosa sintasa [103] [104] El mismo informe señala que el problema autoinmune podría derivar de la microbiota intestinal.
Esclerosis múltiple rápidamente progresiva
- Ver esclerosis múltiple maligna
Este es un curso clínico especialmente agresivo de la EM progresiva [106] que se ha descubierto que está causado por una variante genética especial. Se debe a una mutación dentro del gen NR1H3 , una mutación de arginina a glutamina en la posición p.Arg415Gln, en un área que codifica la proteína LXRA . [107]
Variantes progresivas primarias
Algunos investigadores proponen separar la EM primaria progresiva de otros cursos clínicos. El EMPP, después de hallazgos recientes, parece apuntar que patológicamente es una enfermedad muy diferente. [108] [109] [110] [111]
Algunos autores piensan desde hace mucho tiempo que la EM primaria progresiva debería considerarse una enfermedad diferente de la EM estándar, [112] [113] y también se propuso que la EMPP podría ser heterogénea [114]
Se han descrito variantes clínicas. Por ejemplo, EM de inicio tardío. [115] Desde 2016, se ha descubierto que una variante clínica especial de la EM "rápidamente progresiva" es diferente de la EMRR y otros tipos de EMPP. [106] Se debe a una mutación dentro del gen NR1H3 , una mutación de arginina a glutamina en la posición p.Arg415Gln, en un área que codifica la proteína LXRA .
Para el resto de los casos progresivos, se ha encontrado que las lesiones son difusas en lugar de las focales normales, [116] y son diferentes bajo espectroscopia de RM. [117] Los pacientes con EMRR y EMPP también muestran diferencias en los rendimientos de las capas retinianas examinados con OCT . [118]
Algunos autores han propuesto una clasificación dual de EMPP, según la forma de los bordes de las cicatrices, en tipo EM y tipo ADEM [119]. El análisis proteómico ha demostrado que se pueden utilizar dos proteínas, la secretogranina II y la proteína 7B2 , en el LCR. para separar RRMS de PPMS [120]
Recientemente, la hipótesis de que la EMPP está separada de la EMPR / EMP se ha ganado mayor credibilidad debido a que se demostró que el LCR de los pacientes con EMPP puede transmitir la enfermedad a otros animales, produciendo neurodegeneración en ratones [108] y que la materia blanca de apariencia normal (NAWM) la estructura también es diferente [121]
Las lesiones predominantes en la EMPP son lesiones de expansión lenta con desmielinización asociada a células T, microglía y macrófagos de forma muy similar a la desmielinización del patrón I [122]
A partir de 2019 se ha encontrado que el perfil de las células T es diferente en PPMS y SPMS [123]
Situaciones clínicas dentro de la EM estándar
La EM puede considerarse entre los síndromes desmielinizantes adquiridos con un comportamiento multifásico en lugar de monofásico. [124] La esclerosis múltiple tiene una etapa prodrómica en la que está presente una afección subyacente desconocida, capaz de dañar el cerebro, pero aún no se ha desarrollado ninguna lesión.
La EM generalmente se clasifica en tipos clínicos, aunque no están relacionados con la patología subyacente. Algunos informes críticos dicen que los "tipos" actuales se inventaron artificialmente, solo para tratar la EMRR como una enfermedad separada. De esta manera, el número de pacientes fue lo suficientemente bajo como para ingresar a la ley de medicamentos huérfanos y obtener el interferón aprobado por la FDA bajo este esquema. [125] Revisiones recientes afirman que todos los tipos son una mezcla de inflamación y neurodegeneración, y que todos los tipos deben considerarse la misma enfermedad. [126]
Otros posibles cursos clínicos son:
EM preclínica: CIS y CDMS
La primera manifestación de la EM es el llamado síndrome clínicamente aislado o CIS, que es el primer ataque aislado. Los criterios de diagnóstico actuales para la EM no permiten a los médicos dar un diagnóstico de EM hasta que se produzca un segundo ataque. Por tanto, se ha desarrollado el concepto de "EM clínica", para una EM que puede diagnosticarse. Hasta que se haya establecido el diagnóstico de EM, nadie puede saber si la enfermedad con la que uno está lidiando es EM. [ cita requerida ]
Los casos de EM antes del CIS a veces se encuentran durante otras inspecciones neurológicas y se denominan EM subclínica . [127] La EM preclínica se refiere a casos posteriores al CIS pero antes del segundo ataque confirmatorio. [128] Después del segundo ataque de confirmación, la situación se conoce como CDMS (esclerosis múltiple clínicamente definida). [129]
El propio CIS a veces se considera a sí mismo como una entidad patológica, diferente de la EM. Incluso si comparten la misma condición subyacente, el CIS no es EM dado que carece de la presencia de lesiones. [130] Aproximadamente el 84% de los sujetos con CIS experimentan un segundo evento desmielinizante clínico y se les diagnostica EM clínicamente definida (CDMS) dentro de los 20 años.
RIS, EM subclínica y silenciosa
- Ver también Síndrome aislado radiológicamente.
La EM silenciosa se ha encontrado en autopsias antes de la existencia de la RM [131], lo que demuestra que las llamadas " definiciones clínicas " no se pueden aplicar a alrededor del 25% de los casos de EM. [132] Actualmente se hace una distinción entre "silencioso" y subclínico.
En ausencia de ataques, a veces se puede utilizar un hallazgo radiológico sugestivo de desmielinización (hiperintensidades en T2 [133] ) para establecer un diagnóstico previo de EM. Esto a menudo se denomina "síndrome radiológicamente aislado" (RIS). Los casos anteriores al primer ataque o CIS son subclínicos en el sentido de que no producen situaciones clínicas.
Si aparece un segundo evento radiológico sin consecuencias clínicas, la situación clínica se denomina "EM silenciosa" ( criterios de Okuda ). [134] De todos modos, se informa que todos los casos de EM tienen una fase subclínica activa antes del CIS [135]
Se ha observado que algunos aspectos de la enfermedad subyacente de la EM están presentes en familiares de pacientes con EM por lo demás sanos, [136] lo que sugiere un alcance más amplio para el término "EM silenciosa".
En estos casos, la interleucina -8 presenta un riesgo de conversión clínica. [137] También se ha propuesto que siempre existe una fase subclínica al comienzo de cada caso de EM, durante la cual la permeabilidad de la BHE se puede utilizar para el diagnóstico [138]
También se está investigando si la EM tiene un pródromo , es decir, una etapa preliminar en la que la enfermedad existe con síntomas inespecíficos . Algunos informes apuntan a un pródromo de varios años para la EMRR y de décadas para la EMPP. [139]
Esclerosis múltiple agresiva
La EM remitente-recidivante se considera agresiva cuando la frecuencia de exacerbaciones no es inferior a 3 durante 2 años. A menudo se considera un tratamiento especial para este subtipo. [140] Según esta definición, la EM agresiva sería un subtipo de EMRR.
Otros autores no están de acuerdo y definen la EM agresiva por la acumulación de discapacidad, considerándola como un curso de enfermedad rápidamente incapacitante [141] y, por tanto, dentro de la EMPP.
El curso agresivo se asocia a daño de la sustancia gris e inflamación meníngea, y presenta un perfil inflamatorio intratecal (meninges y LCR) especial. [142]
Después de la revisión de 2016 de los fenotipos de EM, se denomina esclerosis múltiple altamente activa [143].
La mitoxantrona fue aprobada para este curso clínico especial. Algunos informes señalan que Alemtuzumal es beneficioso [144]
EM pediátrica y puberal
Los casos de EM son raros antes de la pubertad, pero pueden ocurrir. Si constituyen una enfermedad separada todavía es un tema abierto. De todos modos, incluso esta EM puberal podría ser más de una enfermedad, porque el inicio temprano y el tardío tienen diferentes patrones de desmielinización [145].
Los pacientes pediátricos con EM tienden a tener un curso de enfermedad inflamatoria activa con una tendencia a tener presentaciones del tronco encefálico / cerebeloso al inicio. Debido a los mecanismos de reparación eficientes en la vida temprana, los pacientes pediátricos con EM tienden a tener más tiempo para alcanzar la EDSS 6, pero la alcanzan a una edad más temprana. [146]
Se ha informado de una variante de la EM que responde al hierro en niños. [147]
Controversia por la definición
Dado que se desconoce la etiología de la EM, las definiciones actuales de EM se basan todas en su apariencia. La definición más comúnmente utilizada, los criterios de McDonald , requiere solo la presencia de lesiones desmielinizantes separadas en el espacio y el tiempo, junto con la exclusión de todas las afecciones desmielinizantes conocidas.
Esta definición inespecífica ha sido criticada. Para algunas personas, esto ha convertido a la EM en una condición heterogénea con varios problemas subyacentes. [148] Además, también existe el problema complementario. Dado que McDonalds-MS se basa solo en la distribución de las lesiones, incluso los gemelos con la misma afección subyacente pueden clasificarse de manera diferente [149].
Finalmente, la condición de "exclusión de cualquier otra enfermedad conocida" también crea problemas. Los pacientes con EM correctamente clasificados pueden clasificarse legítimamente fuera del espectro cuando se descubre su problema subyacente particular. Por ejemplo, la neuromielitis óptica se consideraba anteriormente EM y actualmente no lo es, incluso si parece que la definición de EM no ha cambiado.
Actualmente, no existe una prueba de diagnóstico única para la EM que sea 100% sensible y específica . [150] [151]
Definiciones patológicas y clínicas
Los criterios de McDonald proponen un diagnóstico clínico basado en una definición patológica, diciendo que el foco del diagnóstico "permanece en la demostración objetiva de la diseminación de las lesiones tanto en el tiempo como en el espacio" (DIT y DIS). Pero dado que otras enfermedades producen lesiones similares, también se requiere que esas lesiones no puedan explicarse por ninguna otra enfermedad conocida. [ cita requerida ]
Esta definición abierta presenta problemas. [152] Por ejemplo, antes del descubrimiento de anti-AQP4 en 2006, la mayoría de los pacientes con EM de la columna óptica se clasificaban legítimamente como EM. Actualmente están clasificados como NMO. Ambos diagnósticos son correctos a pesar de que la definición no ha cambiado (aparentemente).
Según algunos patólogos, se requiere una definición patológica porque las definiciones clínicas tienen problemas con el diagnóstico diferencial [153] y siempre utilizan una definición patológica en los artículos sobre el diagnóstico retrospectivo post-mortem , pero para los médicos que necesitan un diagnóstico lo antes posible, la EM es a menudo se considera una entidad clínica pura, definida simplemente por un resultado positivo en la definición de caso clínico estándar que luego se denomina "EM clínicamente definida" (CDMS, Poser ) o simplemente "EM" ( McDonald ). [154]
Ambas definiciones conducen a resultados diferentes. Por ejemplo, las lesiones corticales subpiales confluentes son el hallazgo más específico de la EM, y están presentes exclusivamente en pacientes con EM. [155] pero solo puede detectarse post-mortem mediante una autopsia [156] Por lo tanto, cualquier otro método de diagnóstico tendrá falsos positivos.
Otros significados de MS
No existe una etiología conocida para la EM y, por lo tanto, no es posible una definición basada en la etiología. La comparación con un diagnóstico retrospectivo post-mortem es posible, pero inútil para los médicos y los investigadores a corto plazo, y generalmente no se hace. Por lo tanto, todos los significados de las palabras "esclerosis múltiple" son de alguna manera difusos. [ cita requerida ]
La definición patológica basada en la difusión probada en el tiempo y el espacio tiene problemas. Por ejemplo, deja situaciones como el RIS (síndrome radiológicamente aislado) fuera del espectro de la EM por la falta de pruebas, incluso en el caso de que esta condición posteriormente pudiera presentar las mismas condiciones patogénicas que los casos de EM. [157]
Además, generalmente el término "esclerosis múltiple" se usa para referirse a la presencia de la condición subyacente desconocida que produce las lesiones de EM en lugar de la mera presencia de las lesiones. El término EM también se usa para referirse al proceso de desarrollo de las lesiones. [158]
En cambio, algunos autores hablan de la enfermedad biológica frente a su presentación clínica. [159]
De todos modos, el significado preciso en cada caso normalmente se puede deducir del contexto.
Manejo de varias definiciones clínicas
Dado que coexisten varias definiciones de EM, algunos autores se refieren a ellas utilizando si CDMS para Poser positivos o McDonalds-MS con un prefijo para McDonalds positivos, incluido el año de lanzamiento en el prefijo. [160]
CIS y conversión a MS
La revisión de 2010 de los criterios de McDonald [161] permite el diagnóstico de EM con una sola lesión probada (CIS). De manera consistente, la revisión posterior de los fenotipos de EM en 2013 se vio obligada a considerar a CIS como uno de los fenotipos de EM. [162]
Por lo tanto, el antiguo concepto de "Conversión de CIS a EM", que se declaraba cuando un paciente tenía un segundo ataque de EM, ya no se aplica. Ahora es más exacto hablar de conversiones del fenotipo CIS a otro fenotipo de EM. [163]
Ver también
- Enfermedad desmielinizante
- Fisiopatología de la esclerosis múltiple
- El proyecto de mielina
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