El receptor nuclear 4A2 ( NR4A2 ) (receptor nuclear subfamilia 4 grupo A miembro 2) también conocido como proteína relacionada con el receptor nuclear 1 ( NURR1 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen NR4A2 . [5] NR4A2 es un miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción intracelulares .
NR4A2 juega un papel clave en el mantenimiento del sistema dopaminérgico del cerebro. [6] Las mutaciones en este gen se han asociado con trastornos relacionados con la disfunción dopaminérgica, incluida la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia . La mala regulación de este gen puede estar asociada con la artritis reumatoide . Se han identificado cuatro variantes de transcripción que codifican cuatro isoformas distintas para este gen. Pueden existir variantes de empalme alternativas adicionales, pero no se ha determinado su naturaleza de longitud completa. [7]
Se cree que esta proteína es fundamental para el desarrollo del fenotipo de dopamina en el mesencéfalo, ya que los ratones sin NR4A2 carecen de expresión de este fenotipo. Esto se confirma aún más mediante estudios que muestran que cuando se fuerza la expresión de NR4A2 en células precursoras vírgenes, existe una expresión génica del fenotipo de dopamina completa. [8]
Si bien NR4A2 es una proteína clave, se requieren otros factores, ya que la investigación muestra que la expresión exclusiva de NR4A2 no estimula la expresión de este gen fenotípico. Uno de estos factores sugeridos es el factor de transcripción de hélice alada 2 (Foxa2). Los estudios han encontrado que estos dos factores están dentro de la misma región de desarrollo de neuronas dopaminérgicas, ambos factores estaban presentes para tener expresión para el fenotipo de dopamina. [8]
Se han realizado investigaciones sobre el papel de NR4A2 en la inflamación y pueden proporcionar información importante en el tratamiento de trastornos causados por la enfermedad de las neuronas dopaminérgicas. La inflamación en el SNC puede ser el resultado de microglía activada (análogos de macrófagos para el sistema nervioso central) y otros factores proinflamatorios, como el lipopolisacárido bacteriano (LPS). El LPS se une a los receptores tipo toll (TLR), lo que induce la expresión de genes inflamatorios mediante la promoción de factores de transcripción dependientes de la señal. Para determinar qué células son dopaminérgicas, los experimentos midieron la enzima tirosina hidroxilasa (TH), que es necesaria para la síntesis de dopamina. Se ha demostrado que NR4A2 protege a las neuronas dopaminérgicas de la inflamación inducida por LPS al reducir la expresión de genes inflamatorios en microglía y astrocitos. Cuando se expresó una horquilla corta para NR4A2 en microglía y astrocitos, estas células produjeron mediadores inflamatorios, como TNFa, NO sintasa e IL-1β, lo que respalda la conclusión de que la reducción de NR4A2 promueve la inflamación y conduce a la muerte celular de las neuronas dopaminérgicas. NR4A2 interactúa con el complejo del factor de transcripción NF-κB-p65 en los promotores de genes inflamatorios. Sin embargo, NR4A2 depende de otros factores para poder participar en estas interacciones. NR4A2 necesita sumoilarse y su factor co-regulador, la glucógeno sintasa quinasa 3, necesita fosforilarse para que ocurran estas interacciones. Sumolyated NR4A2 recluta CoREST, un complejo hecho de varias proteínas que ensambla enzimas modificadoras de la cromatina. El complejo NR4A2/CoREST inhibe la transcripción de genes inflamatorios. como TNFa, NO sintasa e IL-1β, lo que respalda la conclusión de que la reducción de NR4A2 promueve la inflamación y conduce a la muerte celular de las neuronas dopaminérgicas. NR4A2 interactúa con el complejo del factor de transcripción NF-κB-p65 en los promotores de genes inflamatorios. Sin embargo, NR4A2 depende de otros factores para poder participar en estas interacciones. NR4A2 necesita sumoilarse y su factor co-regulador, la glucógeno sintasa quinasa 3, necesita fosforilarse para que ocurran estas interacciones. Sumolyated NR4A2 recluta CoREST, un complejo hecho de varias proteínas que ensambla enzimas modificadoras de la cromatina. El complejo NR4A2/CoREST inhibe la transcripción de genes inflamatorios. como TNFa, NO sintasa e IL-1β, lo que respalda la conclusión de que la reducción de NR4A2 promueve la inflamación y conduce a la muerte celular de las neuronas dopaminérgicas. NR4A2 interactúa con el complejo del factor de transcripción NF-κB-p65 en los promotores de genes inflamatorios. Sin embargo, NR4A2 depende de otros factores para poder participar en estas interacciones. NR4A2 necesita sumoilarse y su factor co-regulador, la glucógeno sintasa quinasa 3, necesita fosforilarse para que ocurran estas interacciones. Sumolyated NR4A2 recluta CoREST, un complejo hecho de varias proteínas que ensambla enzimas modificadoras de la cromatina. El complejo NR4A2/CoREST inhibe la transcripción de genes inflamatorios. NR4A2 interactúa con el complejo del factor de transcripción NF-κB-p65 en los promotores de genes inflamatorios. Sin embargo, NR4A2 depende de otros factores para poder participar en estas interacciones. NR4A2 necesita sumoilarse y su factor co-regulador, la glucógeno sintasa quinasa 3, necesita fosforilarse para que ocurran estas interacciones. Sumolyated NR4A2 recluta CoREST, un complejo hecho de varias proteínas que ensambla enzimas modificadoras de la cromatina. El complejo NR4A2/CoREST inhibe la transcripción de genes inflamatorios. NR4A2 interactúa con el complejo del factor de transcripción NF-κB-p65 en los promotores de genes inflamatorios. Sin embargo, NR4A2 depende de otros factores para poder participar en estas interacciones. NR4A2 necesita sumoilarse y su factor co-regulador, la glucógeno sintasa quinasa 3, necesita fosforilarse para que ocurran estas interacciones. Sumolyated NR4A2 recluta CoREST, un complejo hecho de varias proteínas que ensambla enzimas modificadoras de la cromatina. El complejo NR4A2/CoREST inhibe la transcripción de genes inflamatorios. Sumolyated NR4A2 recluta CoREST, un complejo hecho de varias proteínas que ensambla enzimas modificadoras de la cromatina. El complejo NR4A2/CoREST inhibe la transcripción de genes inflamatorios. Sumolyated NR4A2 recluta CoREST, un complejo hecho de varias proteínas que ensambla enzimas modificadoras de la cromatina. El complejo NR4A2/CoREST inhibe la transcripción de genes inflamatorios.[9]
Una investigación realizó una investigación sobre la estructura y descubrió que NR4A2 no contiene una cavidad de unión a ligando sino un parche lleno de cadenas laterales hidrofóbicas. Los residuos de aminoácidos no polares de los co-reguladores de NR4A2, SMRT y NCoR, se unen a este parche hidrofóbico. El análisis de la estructura terciaria ha demostrado que la superficie de unión del dominio de unión al ligando está ubicada en los surcos de las hélices alfa 11 y 12. Este estudio también encontró componentes estructurales esenciales de este parche hidrofóbico, que son los tres residuos de aminoácidos, F574, F592, L593; la mutación de cualquiera de estos tres inhibe la actividad de LBD. [10]