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Inhibidores de la transcriptasa inversa ( ITR ) son una clase de fármacos antirretrovirales utiliza para tratar el VIH infección o SIDA , y en algunos casos de la hepatitis B . Los ITR inhiben la actividad de la transcriptasa inversa , una ADN polimerasa viral necesaria para la replicación del VIH y otros retrovirus .

Mecanismo de acción [ editar ]

Cuando el VIH infecta una célula, la transcriptasa inversa copia el genoma del ARN monocatenario viral en un ADN viral bicatenario . Luego, el ADN viral se integra en el ADN cromosómico del hospedador, lo que permite que los procesos celulares del hospedador, como la transcripción y la traducción, reproduzcan el virus. Los ITR bloquean la función enzimática de la transcriptasa inversa y evitan que se complete la síntesis del ADN viral bicatenario, evitando así que el VIH se multiplique.

Un proceso similar ocurre con otros tipos de virus. El virus de la hepatitis B, por ejemplo, lleva su material genético en forma de ADN y emplea una ADN polimerasa dependiente de ARN para replicarse. Algunos de los mismos compuestos utilizados como RTI también pueden bloquear la replicación del VHB; cuando se usan de esta manera, se denominan inhibidores de la polimerasa.

Tipos [ editar ]

Los RTI vienen en tres formas:

  • Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NARTI o NRTI)
  • Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos (NtARTI o NtRTI)
  • Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI)
  • Inhibidor de la translocación de la transcriptasa inversa de nucleósidos (NRTTI). [1]

El efecto antivírico de los NRTI y los NtRTI es esencialmente el mismo; son análogos de los desoxinucleótidos naturales necesarios para sintetizar el ADN viral y compiten con los desoxinucleótidos naturales para su incorporación a la cadena de ADN viral en crecimiento. Sin embargo, a diferencia de los sustratos de desoxinucleótidos naturales, los NRTI y los NtRTI carecen de un grupo 3'-hidroxilo en el resto de desoxirribosa. Como resultado, después de la incorporación de un NRTI o un NtRTI, el siguiente desoxinucleótido entrante no puede formar el siguiente enlace fosfodiéster 5′-3 ′ necesario para extender la cadena de ADN. Por lo tanto, cuando se incorpora un NRTI o NtRTI, se detiene la síntesis de ADN viral, un proceso conocido como terminación de cadena . Todos los NRTI y los NtRTI se clasifican comoinhibidores de sustrato competitivos . Desafortunadamente, los NRTI / NtRTI compiten como sustratos no solo para la síntesis de ADN viral sino también del huésped , actuando como terminadores de cadena para ambos. El primero explica el efecto antiviral de los NRTI / NtRTI , mientras que el segundo explica la toxicidad / efectos secundarios de los medicamentos .

Por el contrario, los INNTI tienen un modo de acción completamente diferente. Los NNRTI bloquean la transcriptasa inversa al unirse directamente a la enzima. Los NNRTI no se incorporan al ADN viral como los NRTI, sino que inhiben el movimiento de los dominios proteicos de la transcriptasa inversa que son necesarios para llevar a cabo el proceso de síntesis de ADN. Por tanto, los NNRTI se clasifican como inhibidores no competitivos de la transcriptasa inversa.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NARTI o NRTI)[ editar ]

Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NARTI o NRTI) componen la primera clase de fármacos antirretrovirales desarrollados. Para incorporarse al ADN viral, los NRTI deben activarse en la célula mediante la adición de tres grupos fosfato a su resto desoxirribosa, para formar trifosfatos de NRTI. Esta etapa de fosforilación se lleva a cabo mediante enzimas quinasas celulares . Los NRTI pueden inducir un deterioro mitocondrial que conduce a una serie de eventos adversos, incluida la acidosis láctica sintomática. [2]

  • La zidovudina , también llamada AZT, ZDV y azidotimidina, tiene el nombre comercial Retrovir. La zidovudina fue el primer fármaco antirretroviral aprobado por la FDA para el tratamiento del VIH.
  • La didanosina , también llamada ddI, con los nombres comerciales Videx y Videx EC, fue el segundo fármaco antirretroviral aprobado por la FDA. Es un análogo de la adenosina.
  • La zalcitabina , también llamada ddC y didesoxicitidina, tiene el nombre comercial Hivid. Este medicamento ha sido descontinuado por el fabricante.
  • Stavudine , también llamada d4T, tiene los nombres comerciales Zerit y Zerit XR.
  • La lamivudina , también llamada 3TC, tiene el nombre comercial Zeffix y Epivir. Está aprobado para el tratamiento tanto del VIH como de la hepatitis B.
  • El abacavir , también llamado ABC, tiene el nombre comercial de Ziagen, es un análogo de la guanosina.
  • Emtricitabina , también llamada FTC, tiene el nombre comercial Emtriva (anteriormente Coviracil). Estructuralmente similar a lamivudina, está aprobada para el tratamiento del VIH y se está sometiendo a ensayos clínicos para la hepatitis B.
  • Entecavir , también llamado ETV, es un análogo de guanosina utilizado para la hepatitis B bajo el nombre comercial Baraclude. No está aprobado para el tratamiento del VIH.
  • Truvada , hecho de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, se usa para tratar y prevenir el VIH. Está aprobado para la prevención del VIH en los EE. UU. Y fabricado por Gilead.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos (NtARTI o NtRTI)[ editar ]

Como se describió anteriormente, las células huésped fosforilan análogos de nucleósidos en análogos de nucleótidos . Estos últimos sirven como bloques de construcción de veneno ( terminadores de cadena ) tanto para el ADN viral como para el anfitrión, causando respectivamente el efecto antivírico deseado y la toxicidad / efectos secundarios del fármaco . La ingesta de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de fosfonato nucleótido (NtARTI o NtRTI) evita directamente el paso de fosforilación inicial , pero las enzimas del hospedador aún deben fosforilar el análogo de fosfonato nucleótido al estado fosfonato-difosfato para la actividad antiviral. Estas moléculas fueron sintetizadas por primera vez por Antonin Holy en elAcademia Checa de Ciencias y comercializado por Gilead .

  • Tenofovir , también conocido como TDF, es un "profármaco" con el compuesto activo desactivado por una cadena lateral molecular que se disuelve en el cuerpo humano permitiendo que una dosis baja de tenofovir alcance el sitio de actividad deseada. Un ejemplo de la forma de profármaco es tenofovir disoproxil fumarato con el nombre comercial Viread (Gilead Sciences Inc USA). Está aprobado en los EE. UU. Para el tratamiento del VIH y la hepatitis B.
  • Adefovir , también conocido como ADV o bis-POM PMPA, tiene los nombres comerciales Preveon y Hepsera . No está aprobado por la FDA para el tratamiento del VIH debido a problemas de toxicidad, pero se aprueba una dosis más baja para el tratamiento de la hepatitis B.

Aunque a menudo se enumeran en orden cronológico, los NRTI / NtRTI son análogos de nucleósidos / nucleótidos de citidina, guanosina, timidina y adenosina:

  • Análogos de timidina: zidovudina (AZT) y estavudina (d4T)
  • Análogos de citidina: zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC) y emtricitabina (FTC)
  • Análogos de guanosina: abacavir (ABC) y entecavir (ETV)
  • Análogos de adenosina: didanosina (ddI), tenofovir (TDF) y adefovir (ADV)

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI)[ editar ]

Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INNTI) son la tercera clase de medicamentos antirretrovirales que se desarrollaron. En todos los casos, las patentes permanecen en vigor hasta más allá de 2007. Esta clase de medicamentos se describió por primera vez en el Instituto Rega de Investigaciones Médicas ( Bélgica ).

  • Efavirenz tiene los nombres comerciales Sustiva y Stocrin.
  • La nevirapina tiene el nombre comercial Viramune.
  • Delavirdine , que actualmente se usa raramente, tiene el nombre comercial Rescriptor.
  • La etravirina tiene el nombre comercial Intelence y fue aprobada por la FDA en 2008.
  • La rilpivirina tiene el nombre comercial Edurant y fue aprobada por la FDA en mayo de 2011.
  • La doravirina (MK-1439), también llamada Pifeltro, es un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido desarrollado por Merck & Co. para su uso en el tratamiento del VIH / SIDA . En agosto de 2018, la FDA aprobó la doravirina . También se usa en una tableta combinada como doravirina / lamivudina / tenofovir disoproxil fumarato (Delstrigo).

Inhibidor de la translocación de la transcriptasa inversa de nucleósidos (NRTTI) [ editar ]

Esta es una nueva clase de antivirales, siendo MK-8591 o Islatravir el primer agente de este grupo. Islatravir fue desarrollado por Merck & Co .. Es un antivírico de acción prolongada disponible por vía oral, que se está probando como TAR contra el VIH-1.

Inhibidores de Portmanteau [ editar ]

Los investigadores han diseñado moléculas que inhiben doblemente tanto la transcriptasa inversa (RT) como la integrasa (IN). Estos medicamentos son un tipo de " inhibidores de consigna ".

Mecanismos de resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa [ editar ]

Si bien los NRTI y los NNRTI por igual son efectivos para terminar la síntesis de ADN y la replicación del VIH, el VIH puede desarrollar y eventualmente desarrolla mecanismos que confieren al virus resistencia a los fármacos. La RT del VIH-1 no tiene actividad de corrección de pruebas. Esto, combinado con la presión selectiva del fármaco, conduce a mutaciones en la transcriptasa inversa que hacen que el virus sea menos susceptible a los NRTI y a los NNRTI. Los residuos de aspartato 110, 185 y 186 en el dominio de la polimerasa de la transcriptasa inversa son importantes en la unión e incorporación de nucleótidos. Las cadenas laterales de los residuos K65, R72 y Q151 interactúan con el siguiente nucleótido entrante. También es importante L74, que interactúa con la hebra plantilla para posicionarla para el emparejamiento de bases con el nucleótido. La mutación de estos aminoácidos clave da como resultado una incorporación reducida de los análogos.

Resistencia a los NRTI [ editar ]

Hay dos mecanismos principales de resistencia a los NRTI. La primera es la incorporación reducida del análogo de nucleótido en el ADN sobre el nucleótido normal. Esto es el resultado de mutaciones en el dominio de la polimerasa N-terminal de la transcriptasa inversa que reducen la afinidad de la enzima o su capacidad para unirse al fármaco. Un buen ejemplo de este mecanismo es la mutación M184V que confiere resistencia a lamivudina (3TC) y emtricitabina (FTC). [3] [4] Otro conjunto bien caracterizado de mutaciones es el complejo Q151M que se encuentra en el VIH resistente a múltiples fármacos, que disminuye la eficiencia de la transcriptasa inversa para incorporar NRTI, pero no afecta la incorporación natural de nucleótidos. El complejo incluye la mutación Q151M junto con A62V, V75I, F77L y F116Y. [5] [6] Un virus con Q151M solo es intermediamente resistente a zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T) y ligeramente resistente a abacavir (ABC). [7] [8] Un virus con Q151M complejado con las otras cuatro mutaciones se vuelve altamente resistente a los fármacos anteriores y, además, es resistente a lamivudina (3TC) y emtricitabina (FTC). [8] [9]

El segundo mecanismo es la escisión o eliminación hidrolítica del fármaco incorporado o pirofosforólisis . Esta es una reacción inversa de la polimerasa en la que el pirofosfato / PPI liberado durante la incorporación de nucleótidos reacciona con el fármaco incorporado (monofosfato) dando como resultado la liberación del fármaco trifosfato. Esto "desbloquea" la cadena de ADN, lo que permite que se extienda y que continúe la replicación. [10] Las mutaciones de mejora de la escisión, típicamente M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F y K219E / Q, se seleccionan mediante análogos de timidina AZT y D4T; y, por lo tanto, se denominan mutaciones de análogos de timidina (TAM). [10] [11] [12]Otras mutaciones que incluyen inserciones y deleciones en el fondo de las mutaciones anteriores también confieren resistencia a través de una escisión mejorada. [8]

Resistencia a NNRTI [ editar ]

Los NNRTI no se unen al sitio activo de la polimerasa sino en un bolsillo menos conservado cerca del sitio activo en el subdominio p66. Su unión da como resultado un cambio conformacional en la transcriptasa inversa que distorsiona el posicionamiento de los residuos que se unen al ADN, inhibiendo la polimerización. [13] Las mutaciones en respuesta a los NNRTI disminuyen la unión del fármaco a este bolsillo. El tratamiento con un régimen que incluye efavirenz (EFV) y nevirapina (NVP) generalmente da como resultado las mutaciones L100I, Y181C / I, K103N, V106A / M, V108I, Y188C / H / L y G190A / S. [14] Hay tres mecanismos principales de resistencia a los INNTI. En el primer NRTI, las mutaciones interrumpen los contactos específicos entre el inhibidor y el bolsillo de unión del NNRTI. Un ejemplo de esto es K103N y K101E que se encuentran en la entrada del bolsillo,[15] [16] bloqueando la entrada / unión del fármaco. Un segundo mecanismo es la interrupción de interacciones importantes en el interior del bolsillo. Por ejemplo, Y181C e Y188L dan como resultado la pérdida de importantes anillos aromáticos implicados en la unión de NNRTI. [17] [18] El tercer tipo de mutaciones resulta en cambios en la conformación general o en el tamaño del bolsillo de unión de NNRTI. Un ejemplo es G190E, que crea un volumen estérico en el bolsillo, dejando poco o ningún espacio para que un NNRTI se adhiera firmemente. [19] [20]

Ver también [ editar ]

  • Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos
  • Inhibidores de la proteasa
  • Descubrimiento y desarrollo de nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa.

Referencias [ editar ]

  1. ^ Islatravir
  2. ^ Claessens, Yann-Erick; Chiche, Jean-Daniel; Mira, Jean-Paul; Cariou, Alain (2003). "Revisión de la mesa a la cama: acidosis láctica severa en pacientes con VIH tratados con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos". Cuidados intensivos . PMID  12793872 .
  3. ^ Hachiya, A; Kodama, EN; Schuckmann, MM; Kirby, KA; Michailidis, E; Sakagami, Y; Oka, S; Singh, K; Sarafianos, SG (2011). Ambrosio, Zandrea (ed.). "K70Q añade resistencia a tenofovir de alto nivel a la transcriptasa inversa del VIH del" complejo Q151M "a través del mecanismo de discriminación mejorado" . PLOS ONE . 6 (1): e16242. Código bibliográfico : 2011PLoSO ... 616242H . doi : 10.1371 / journal.pone.0016242 . PMC 3020970 . PMID 21249155 .  
  4. ^ Sarafianos, SG; Das, K; Clark Jr, AD; Ding, J; Boyer, PL; Hughes, SH; Arnold, E (1999). "La resistencia a lamivudina (3TC) en la transcriptasa inversa del VIH-1 implica un impedimento estérico con aminoácidos ramificados beta" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (18): 10027–32. Código bibliográfico : 1999PNAS ... 9610027S . doi : 10.1073 / pnas.96.18.10027 . PMC 17836 . PMID 10468556 .  
  5. ^ Shafer, RW; Kozal, MJ; Winters, MA; Iversen, AK; Katzenstein, DA; Ragni, MV; Meyer Wa, tercero; Gupta, P; et al. (1994). "La terapia de combinación con zidovudina y didanosina selecciona cepas de virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 resistentes a fármacos con patrones únicos de mutaciones del gen pol". La Revista de Enfermedades Infecciosas . 169 (4): 722–9. doi : 10.1093 / infdis / 169.4.722 . PMID 8133086 . 
  6. ^ Iversen, AK; Shafer, RW; Wehrly, K; Winters, MA; Mullins, JI; Chesebro, B; Merigan, TC (1996). "Cepas de virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 resistentes a múltiples fármacos resultantes de la terapia antirretroviral combinada" . Revista de Virología . 70 (2): 1086–90. doi : 10.1128 / JVI.70.2.1086-1090.1996 . PMC 189915 . PMID 8551567 .  
  7. ^ Maeda, Y; Venzon, DJ; Mitsuya, H (1998). "Alteración de la sensibilidad, la aptitud y la evolución del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 con mutaciones del gen pol que confieren resistencia a múltiples didesoxinucleósidos" . La Revista de Enfermedades Infecciosas . 177 (5): 1207-13. doi : 10.1086 / 515282 . PMID 9593005 . 
  8. ^ a b c Matsumi, S; Kosalaraksa, P; Tsang, H; Kavlick, MF; Harada, S; Mitsuya, H (2003). "Vías para la aparición de variantes de VIH-1 resistentes a múltiples didesoxinucleósidos". SIDA . 17 (8): 1127–37. doi : 10.1097 / 00002030-200305230-00003 . PMID 12819513 . 
  9. ^ Gao, HQ; Boyer, PL; Sarafianos, SG; Arnold, E; Hughes, SH (2000). "El papel del impedimento estérico en la resistencia 3TC de la transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1" . Revista de Biología Molecular . 300 (2): 403–18. doi : 10.1006 / jmbi.2000.3823 . PMID 10873473 . 
  10. ^ a b Meyer, PR; Matsuura, SE; Mian, AM; Entonces, AG; Scott, WA (1999). "Un mecanismo de resistencia al AZT: un aumento en el desbloqueo del cebador dependiente de nucleótidos por la transcriptasa inversa del VIH-1 mutante". Célula molecular . 4 (1): 35–43. doi : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80185-9 . PMID 10445025 . 
  11. ^ Boyer, PL; Sarafianos, SG; Arnold, E; Hughes, SH (2001). "Escisión selectiva de AZTMP por transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana resistente a fármacos" . Revista de Virología . 75 (10): 4832–42. doi : 10.1128 / JVI.75.10.4832-4842.2001 . PMC 114238 . PMID 11312355 .  
  12. ^ Arion, D; Kaushik, N; McCormick, S; Borkow, G; Parniak, MA (1998). "Mecanismo fenotípico de la resistencia del VIH-1 a la 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT): mayor capacidad de polimerización y mayor sensibilidad al pirofosfato de la transcriptasa inversa viral mutante". Bioquímica . 37 (45): 15908–17. doi : 10.1021 / bi981200e . PMID 9843396 . 
  13. ^ De Clercq, E (1998). "El papel de los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) en la terapia de la infección por VIH-1". Investigación antiviral . 38 (3): 153–79. doi : 10.1016 / S0166-3542 (98) 00025-4 . PMID 9754886 . 
  14. ^ Johnson, VA; Brun-Vezinet, F; Clotet, B; Gunthard, HF; Kuritzkes, DR; Pillay, D; Schapiro, JM; Richman, DD (2009). "Actualización de las mutaciones de resistencia a fármacos en VIH-1: diciembre de 2009". Temas de Medicina del VIH . 17 (5): 138–45. PMID 20068260 . 
  15. ^ Das, Kalyan; Sarafianos, SG; Clark Jr, AD; Boyer, PL; Hughes, SH; Arnold, E (2007). "Estructuras cristalinas de la transcriptasa inversa del VIH-1 mutante doble Lys103Asn / Tyr181Cys clínicamente relevante en complejos con ATP y el inhibidor no nucleósido HBY 097". J Mol Biol . 365 (1): 77–89. doi : 10.1016 / j.jmb.2006.08.097 . PMID 17056061 . 
  16. ^ Hsiou, Y; Ding, J; Das, K; Clark Jr, AD; Boyer, PL; Lewi, P; Janssen, PA; Kleim, JP; et al. (2001). "La mutación Lys103Asn de la RT del VIH-1: un mecanismo novedoso de resistencia a los medicamentos" . Revista de Biología Molecular . 309 (2): 437–45. doi : 10.1006 / jmbi.2001.4648 . PMID 11371163 . 
  17. ^ Ren, J; Nichols, C; Pájaro, L; Chamberlain, P; Weaver, K; Bermudas; Stuart, DI; Stammers, DK (2001). "Mecanismos estructurales de resistencia a fármacos para mutaciones en los codones 181 y 188 en la transcriptasa inversa del VIH-1 y la resistencia mejorada de los inhibidores no nucleósidos de segunda generación". Revista de Biología Molecular . 312 (4): 795–805. doi : 10.1006 / jmbi.2001.4988 . PMID 11575933 . 
  18. ^ Das, K; Ding, J; Hsiou, Y; Clark Jr, AD; Moereels, H; Koymans, L; Andries, K; Pauwels, R; et al. (1996). "Estructuras cristalinas de 8-Cl y 9-Cl TIBO complejado con RT de VIH-1 de tipo salvaje y TIBO de 8-Cl complejado con el mutante resistente a fármacos Tyr181Cys VIH-1 RT". Revista de Biología Molecular . 264 (5): 1085–100. doi : 10.1006 / jmbi.1996.0698 . PMID 9000632 . 
  19. ^ Hsiou, Y; Das, K; Ding, J; Clark Jr, AD; Kleim, JP; Rösner, M; Winkler, yo; Riess, G; et al. (1998). "Estructuras de la transcriptasa inversa del VIH-1 mutante y salvaje de Tyr188Leu complejadas con el inhibidor no nucleósido HBY 097: la flexibilidad del inhibidor es una característica de diseño útil para reducir la resistencia a los fármacos". Revista de Biología Molecular . 284 (2): 313-23. doi : 10.1006 / jmbi.1998.2171 . PMID 9813120 . 
  20. ^ Ren, J; Esnouf, R; Garman, E; Somers, D; Ross, C; Kirby, yo; Keeling, J; Darby, G; et al. (1995). "Estructuras de alta resolución de la RT del VIH-1 a partir de cuatro complejos RT-inhibidor". Biología estructural de la naturaleza . 2 (4): 293-302. doi : 10.1038 / nsb0495-293 . PMID 7540934 . 

Enlaces externos [ editar ]

  • Inhibidores de transcriptasa + inversa en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)